Formes digestives des porphyries

Journée de DESS, 8 octobre 2004 . Marion SService du Pr Sahel, Marseille

Introduction

chroniquesAigues

Érythrocytairehépatique

porphyries

-

Physiopathologie (1)Succinyl CoAglycine

PROTOine

PROTOgène

COPROgène

UROgène III

UROgène I

PDG

ALA

HEME

Fer 2+

ALAsynthetase

ALAdeshydrase

PBGdesaminase

UROgene III synthetase

UROgene decarboxylase

COPROgene oxydase

PROTOgene oxydase

Ferrochélatase

Porphyrie de Doss

Porphyrie aigue Porphyrie aigue Intermittent (PAI)Intermittent (PAI)

Maladie de Günther

Porphyrie cutanée Porphyrie cutanée Tardive (PCT)Tardive (PCT)

Coproporphyrie

Porphyrie variégata

Protoporphyrie

Utilisé par Cytochrome P450

NV

C

NV+C

NV+C

• Porphyrie = déficit de 50% d’une des enzymes de la chaîne de synthèse de l’hème

– ALA– PBG URO+porphobiline– Autres…

• Atteinte neurologique

Rétrocontrôle

Physiopathologie (2)

Déficit en hèmeAccumulation des métabolites

Effet toxique élimination des urines

Accumulation des précurseurs

hème perturbation neurotransmission

?

Porphyrie aigue( PA )

PA : épidémiologie

• Maladie génétique AD à pénétrance variable

• Porphyrie aigue intermittente : la plus fréquente – Prévalence mutation : 1/1650– Formes symptomatiques : 1 à 8/100 000– 80% des porteurs resteront asymptomatiques

Nordmann et al, J interne med, 1997.

PA : clinique• Tableau peu spécifique :

– Femme en période prémenstruelle (80% sont des femmes entre 15 et 45 ans)

– Douleur abdominale aigue (95%)

– Tbles digestif : vomissement, constipation (85 à 90%)

– Dysautonomie végétative : • Tachycardie (70%)

• HTA (36%)

– Tbles psychiatriques (25%)

– Signes neurologiques = facteur de gravité (25%)Kappas et al, The metabolic basis of inherited diseases,1995

• Rechercher des antécédents ou présence de manifestations cutanées P. variegata/coproP

PA : éléments diagnostiques• Suspicion clinique :

– Crises itératives– Facteur déclenchant interrogatoire policier

• Anesthésie/prise de médicaments (35% déclenché la première crise)

Deybach et al, gastroenterol clin biol, 1994

• alcool, stress, jeûne, fatigue…

– Urines porto • = oxydation des porphyrinogènes en porphyrine

• Suspicion biologique : hypoNa+

PA : diagnostic biologiqueSuccinyl CoAglycine

PROTOine

PROTOgène (P)

COPROgène (C)

UROgène III (U)

UROgène I (U)

PDG (pré)

ALA (pré)

HEME

urines selles

pré U C U C P

PAI +++ ++

++ ++ + 0

Copro.P +++ ++ +++ ++ +++ +

P variegata +++ ++ +++ + ++ +++

PAI

Copro.P

P variegata

• Dosage des dérivés dans les urines et les selles

• Dosage enzymatique problème des formes non érythrocytaires

PA : diagnostic génétique

• Recherche chez le cas index

• Enquête familiale• Arbre généalogique• Dépistage des sujets porteurs• Diagnostic prénatal

Porphyrie de Doss (AR)

Porphyrie aigue intermittente

Copropophyrie héréditaire

Porphyrie variegata*

Chr9q Chr 11q Chr3q Chr1q

* Pop blanche d'Afrique du sud

PA : traitement de la crise (1)

• A débuter dès confirmation biologique1. Hospitalisation en urgence (en réa si atteinte

neurologique risque de paralysie respiratoire)

2. Éliminer les facteurs déclenchants

3. Traiter la douleur : analgésique morphinique

4. Calmer l'anxiété : chlorpromazine

5. Dysautonomie invalidante : Bloquant

6. Boissons sucrées/ perfusion sérum glucosé (G10%)

7. Traitement spécifique : NORMOSANG®

PA : traitement de la crise (2)

• Normosang®

– Hémine extrait de sang humain• Corrige le déficit en hème• des précurseurs par rétrocontrôle

– A administrer le plus précocement possible– Résultats :

• Clinique : effet bénéfique - accélère la guérison - évite l'aggravation

• Biologique : précurseurs dès la 12ème heure récupération de l'activité cytP450

Mustajoki et al, arch. intern. med.,1993

• A noter : analogue de la LH-RH

PA : traitement préventif

• Éviction des facteurs déclenchants– Médicaments– Situations à risque

• Dépistage familial– Dosage des précurseurs ( 66% des porteurs ont des

précurseurs normaux)

– Dosage enzymatique (à partir de 6 mois)

– Mutation génétique

PA : évolution

• Mortalité– ~ 20% de mortalité

Jeans et al, Am J Med Genet, 1996Kauppinen, Ann Med,1996

• Augmente le risque de CHC (1%)– Échographie et dosage de FP ts les 6 mois

Statistique du centre français des porphyrie

• De la crise– Amélioration rapide si abs de signes neurologiques– Si signes neurologiques :

• Séquelles possibles• Régression en 12 à 18 mois

PA : CATDouleur abdominale

Traitement de la crise

Étude génétiqueEnquête familiale

SUSPECTER LE DIAGNOSTICFemme prémenstruelleAutres signes associés

urines porto

Facteur déclenchant?

Autre diagnostic

Confirmation biologiqueDosage des précurseurs urinaires

Diagnostic étiologique Traitement préventif

non

Signes cutanés Oui

nég

Porphyrie cutanée tardive( PCT )

PCT : épidémiologie

• Relativement fréquent– 1/1000 en Mongolie– 1/25 000 aux États-Unis

• Déficit en UPG-D

Forme sporadique ( 65 à 90%) = déficit en UPG-D hépatique

Forme familiale (15 à 18%) AD = déficit en UPG-D dans toutes les cellules

Bonnetblanc 1989

Nordmann , hépatol clin, 1993

PCT : clinique

• Atteintes dermatologiques – Fragilité cutanée– Photosensibilité – Bulles séreuses ou hémorragiques

• Atteintes hépatiques : cirrhose

• URINES PORTO• Recherche de facteurs associés

– Alcool– Prise de médicaments

PCT : biologie

• Confirmer le diagnostic– Bilan hépatique– Précurseurs urinaires normaux– Uroporphyrine et coproporphyrine urinaires

• UroP/coproP > 3

• Diagnostic de la forme– Dosage de UPG-D érythrocytaire

• Normal sporadique• de 50% familiale

• Bilan biologique associé– NFS, bilan ferrique, sérologie hépatite C, B, A, VIH– FP (si cirrhose ou atteinte > 10 ans)

PCT : histologie

• Ponction biopsie hépatique– Si doute diagnostic devant une atteinte

hépatique• Stéatose, sidérose, inflammation portale• Cristaux uroporphyrine en aiguille (50%) • Cirrhose, fibrose

– CHC

• Biopsie cutanée– Décollement sous épidermique

PCT : traitement

• Suppression alcool, des médicaments en cause• Spécifique :

– Saignées rémission en 6 à 12 moisRocchi, Dermatologica, 1991

– Desferroxamine : desferal® efficacité similaire aux saignées– Anti paludéen de synthèse : chloroquine®

• Ttt associés– Photo protection– Vaccination VHB/VHA

– ttt de l'hépatite C

• Enquête familiale – dosage de l'UPG-D érythrocytaire

UPG-D normal

Homme >40 ansSvt alcoolique chronique

Atteinte dermatologique

Précurseurs normauxuroP/coproP urinaire>3

Urines porto

Dosage des précurseursPorphyrines urinaire et fécale

UPG-D (50%)Dosage de UPG-D

érythrocytaire

Précurseurs P.Variegata?

coproP?

Femme ou homme15 – 35 ans

PCT sporadique PCT familiale

PCT : CAT

Enquête familialeRecherche facteurs associés

Conclusion

• PA– Pathologie grave par atteinte respiratoire– Urgence médicale– Conséquence de l'absence de diagnostic +++

précipite l'atteinte neurologique par :• Traitement inadapté de la douleur • Chirurgie abdominale et AG (risque de majoration)• Diagnostic psychiatrique abusif

• PCT– Pathologie associée à d'autres atteintes hépatiques– Potentialise le risque de cirrhose/CHC– Traitement spécifique