farmacoterapia da dor - daniel césar - unime
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Farmacoterapia da dor
l Dor experiência subjetiva - Resposta a lesão tecidual (trauma, inflamação,
câncer - Pode ser persistente a resolução da injúria - Lesão cerebral ou de algum nervo
l Componentes principais - Eferentes – estímulos nociceptivos - Aferentes – mecanismos centrais
Fibras de transmissão nervosa
Canais de sódio voltagem-dependente Canais de Na+, envolvidos na gênese da
hiperexcitabilidade Sensíveis e resistêntes a tetrodotoxina
Tradução do estímulo agressivo (térmica, químico ou mecânico) em elétrico
Córtex cerebral, interpretação como dor Estímulo lesivo ao tecido, desencadeamento de
processo inflamatório. Degradação de Ác. Graxos, atuação sobre
cininogênios, formação de cininas Cininas, formam calicreina Calicreina, alfa-2-globulina, liberação de calidina,
conversão a bradicinina
Reação inflamatória segue com: Cascata do ác. Araquidônico (redução do limiar de
excitabilidade) Substância P e neurocinina, (vasodilatação,
permeabilidade vascular) Prostaglandina, bradicinina, agem em receptores
reduzindo o tempo de pós-hiperpolarização, redução do limiar para disparo da fibra nervosa
Neurotrofinas, síntese e transporte anterógrado de peptideos, inibição da atividade GABA, e modificação em receptores vanilóides A-delta, transcrição para aumento da eficácia sináptica.
Mecanismos Periféricos Sensibilização periférica
A dor espontânea nos aferentes primários pode produzir sensibilização periférica nos axônios lesados e nos adjacentes íntegros
innocuous stimulus
innocuous innocuous stimulus stimulus
pain sensation
pain pain sensation sensation
nociceptor nociceptor nociceptor
nociceptor nociceptor nociceptor NGF
NGF
NGF
NGF
Estímulo Não Nocivo
Hiperalgesia Mecânica e Térmica
Sensação Dolorosa
Mecanismos Periféricos Fenômeno do Neuroma
l Lesão do Nervo
- Disparo espontâneo ao longo do axônio
Ausência do Estímulo
Sensação Dolorosa
Na+
A excitabilidade dos neurônios do corno posterior é determinada pela somatória de estímulos excitatórios e inibitórios (locais e descendentes)
Neurônio do Corno Posterior
Vias Inibitórias Descendentes
Neurônio Inibitório Local
Sinapse Excitatória Sinapse Inibitória
RESPOSTA NORMAL
Estímulo Nocivo ou
Inócuo
Mecanismos Centrais Desibinição
Encéfalo
A lesão nervosa diminui a entrada inibitória:
– Estímulos aferentes induzem resposta mais intensa
– Neurônios do Corno Posterior podem disparar espontaneamente
Sinapse Excitatória Sinapse Inibitória
RESPOSTA DOLOROSA
EXACERBADA
Estímulo Nocivo ou
Inócuo
Neurônio do Corno Posterior
Vias Inibitórias Descendentes
Neurônio Inibitório Local
Mecanismos Centrais Desibinição
Encéfalo
Tratamento da dor
l Análogos da Morfina l AINES l Para dor neuropática ADT's e bloqueadores de
canais de sódio (gabapentina e carbamazepina) l Óxido nitroso, doses sub-anestésicas podem ser
auto-administradas, para o controle de dores agudas em procedimentos (parto e troca de curativos)
Farmacodinâmica Anestésicos locais
Histórico
Oficialmente a cocaína foi o primeiro anestésico local. Isolada em 1860, utilizada como energizante psiquíco, por Freud, foi testada como anestésico oftálmico em 1884. Substuida pela procaína em 1905 Lidocaína, 1943
COCAÍNA
PROCAÍNA
LIDOCAÍNA
Química Região com anel aromático Cadeia lateral básica Ligação éster hidrolizada em PABA(alergênico) Amida, resistência metabólica pKa 8 – 9, determina a velocidade de ação e ação dependente de pH (inflamação) Lidocaína e mepivacaína (pKa 7,6-7,8): ação rápida Procaína, tetracaína e bupivacaína (pKa 8,1-8,9): ação lenta
ÉSTERES E AMIDAS Ésteres Elevada toxicidade: não disponíveis em tubetes para uso em seringas de carpule (odontologia) Amidas: Mais estáveis, podem ser autoclavadas Menos hiperssenssibilidade Maior duração de ação, metabolismo hepático
COCAÍNA LIDOCAÍNA
Estereoisomeria determina potencia e toxicidade, aminoácidos dos canais (levógeros) Bupivacaína racemica cardiotóxica (levobupivacaína) Solução ácida para bases ionizadas, consumo de tampões extracelulares, redução do bloqueio (taquifilaxia)
Mecanismo
Ligação ao canal de sódio Inativação por impedimento do influxo de sódio Ação mais rápida sobre fibras menores Bloqueio de canais de Na+, voltagem dependentes Canais dependentes de ligante não conseguem produzir propagação de sinal
Mecanismo Bloqueio fásico, depende de estimulação para abertura dos canais e entrada de anestésicos Ligação de moléculas a receptores inativados, estabilidade do bloqueio.
Mecanismo Modificação da estrutura da membrana. A interrupção do impulso nervoso não é específica, provocando alteração em outros sentidos
Classificação Injetáveis: De baixa potência e curta duração
• Procaína De potência e duração intermediárias
• Lidocaína, Prilocaína De alta potência e longa duração
• Tetracaína, Bupivacaína, Ropivacaína, Dibucaína
Superficiais: Solúveis
• Lidocaína, Tetracaína Insolúveis
• Benzocaína
Usos Suturas Pequenos tumores de pele Dissecções vasculares Analgesia pós operatória Regionalizada Menor impacto na fisiologia Pequena absorção sistemica
Farmacocinética Áreas vascularizadas tem maior absorção sistemica. Doses maiores são linearmente mais absorvidas, independente de concentração e velocidade injeção Eliminação pulmonar limita concentração sistêmica, prejudicada por propanolol
Aplicações
Aplicações:
Prilocaína/felipressina (mais consumida) Anestesia pulpar de 60 min Utilizada tanto para procedimentos de 10min (preparo cavitário simples). Como para procedimentos mais demorados Mepivacaína 3% sem vasoconstritor Anestesia de 20min. Infiltrativa e 40 bloqueio Baixa vasodilatação Lidocaína sem vasoconstritor duração de ação 5 min.
Aplicações Bupivacaína 0,5% e eprinefrina 1:200.000 3 horas de anestesia pulpar e 12 horas em tecidos moles. Certo grau pós-operatório Latência de 6 a 10 min. Alta potência e toxicidade Indicada para grande dor pós-operatória
Precauções Crianças ou pacientes psiquiátricos Efeito duradouro pode possibilitar ferimentos automutilação (mepivacaína 3%) Pacientes cardíacos podem receber no máximo dois tubetes (adrenalina 1:100.000) mepivacaína causa pouca vasodilatação, prilocaína não altera pressão Pacientes com pressão acima de 180mmHg, devem ser tratados em hospitais
Precauções � Gestante: lidocaína 2% mais adrenalina 1:100.000
(2 tubetes), evitar mepicavacaína lento metabolismo fetal e prilocaína (metemoglobinemia)
Diabéticos: adrenalina (catecolaminas hiperglicêmica), preferencia por prilocaina e felipressina. Idosos: amidas necessitam de extenso metabolismo hepático, articaína biotransformada por colinesterases plasmáticas, metabolitos inertes, menor toxicidade para rino-comprometidos
Toxicidade SNC Rápida passagem BHE Efeitos dose-dependentes
• Baixas doses, depressão • Altas doses excitação e convulsão
Bloqueio de neurônios inibitórios, Baixa ligação a pp’s, pH e clearence aumentam toxicidade Epinefrina reduz risco
Vasoconstritores Aminas simpatomiméticas Adrenalina, noradrenalina, levonordefrina e fenilifrina (lidocaína) Adrenalina, efeito rebote, atraso na cicatrização, e exacerbação de dor pós-operatória Felipressina Prilocaína (solução mais usada no Brasil) Não produz alterações cardíacas, Não garante hemostasia, atuação no leito venoso, não age sobre receptores alfa e beta adrenérgicos
Toxicidade Cardiovasculares Doses maiores que as toxicas no SNC Lidocaína, hipotensão, bradicardia e hipóxia. Bupivacaína colapso cardiocirculatório por disritmias ventriculares, difíceis de serem revertidas com ressuscitação Tratamento: suporte ventilatório e cardiovascular, com intubação orotraqueal, se necessário, tiopental (50-100 mg), midazolam (2-5 mg) ou propofol (1 mg/ kg) em caso de convulsões lidocaína, com hipotensão e bradicardia. Na reversão pode ser usada efedrina (10-30 mg) ou atropina (0,01 mg/kg)
Morfínicos l Principais drogas utilizadas no tratamento da dor l Quatro classes de ligandos endógenos l Opióides: substância endógena ou sintética com
efeitos semelhantes a morfina e antagonizados por naloxona
l Opiáceos: sintéticos não-peptídicos l Três receptores principais (µ, κ, δ)
- Ação central e periférica l Droga protótipo: morfina
l Ação da subunidade alfa inibidora da formação de AMPc
l Dímero beta gama, reduz influxo de cálcio e aumenta efluxo de potássio
Receptores opióides l Receptores delta: primeiros a serem clonados l Relacionados a analgesia pré-sináptica e
depressão respiratória redução de neurotransmissores
l Seus efeitos são relacionados ao receptor mi (sinergismo)
l Principalmente encontrados no bulbo olfatório, tálamo, hipotálamo e tronco cerebral
l Sem aplicação clínica
Receptores kappa l Envolvidos na diurese, nocicepção, e alimentação l Provocam sedação sem alterações no ritmo
cardíaco l Espiradolina e Enadolina agonistas kappa,
retirados dos ensaios clínicos por efeitos adversos - diurese, sedação e disforia em doses mais baixas
do que as necessárias para os seus efeitos analgésicos.
l Perspectivas: tratamento do alcolismo e eplepsia
Receptores mi l Receptores atualmente explorados na prática
clínica l Depressão respiratória associada a receptores mi
localizados no centro respiratório por perda da sensibilidade ao CO2.
l Náuseas e vômitos associados a ativação dos quimiorrecetores da zona de gatilho da medula
l Constipação, redução da motilidade gastrintestinal, por inibição do plexo mioentérico
l Uso periférico recente metilnaltrexona (náuseas e vômitos), alvimopan (constipação)
Efeito periférico
Ação dos opióides (central)
l Analgesia: morfina com efeito na maioria das dores agudas e crônicas
l Neuropatias oferecem limitações ao tratamento l Reduz o componente afetivo da dor
- Ação supra espinal (sistema límbico)
l Nalorfina e pentazocina, antinociceptivos não tem ação psicológica sobre a dor
l Euforia: morfina causa sensação de contentamento e bem estar
l Efeito analgésico por redução da ansiedade l Morfina e heroína, via intravenosa “ímpeto súbito”
e “orgasmo abdominal” l Efeito eufórico mais pronunciado em pacientes
angustiados l Euforia receptores mi e disforia receptores kappa l Opióides diferentes níveis diferentes de euforia
l Depressão respiratória: dependente de receptores mi
l Insensibilidade ao aumento da pCO2 l Efeito sobre a superfície anterior do bulbo do
centro respiratório (quimiossensibilidade máxima ao CO2)
l A depressão respiratória não é acompanhada por depressão cardiovascular
l Causa mais comum de óbito por intoxicação
l Depressão do reflexo da tosse - Mecanismo não esclarecido - Ação antitussígeno em detrimento da analgesia - Codeína antitussígena em doses sub-analgésica
l Náusea e vômito - Zona quimiorreceptora do gatilho, região do bulbo
em que estímulos químicos provocam vômito - Náusea devido a administração de morfina
normalmente desaparecem com repetição da dose
l Constrição pupilar - Estimulação do núcleo oculomotor por receptores
mi e kappa, diagnóstico de intoxicação
Outros analgésicos l AINES: inibição das ciclooxigenases l Antidepressivos tricíclicos: Amitriptilina e imipramina (inibem
a recaptação de noradrenalina) eficazes na dor neuropática
l Anti-epilépticos: - Carbamazepina e fenitoína, inibem canais de sódio
controlados por voltagem - Gabapentina, age sobe canais de cálcio do tipo L
l Cetamina: - Bloqueador de canais NMDA, aplicados intratecalmente,
evitam problemas neurológicos
l Lidocaína: - Intravenosa pode oferecer alívio prolongado a dor
neuropática