farmacos antiviricos
TRANSCRIPT
FARMACOLOGÍA DE LAS
INFECCIONES VÍRICAS
Tello Cervantes Jessica Antonieta Farmacología 4° 4
Fármacos antivíricos
VIRUS
“Los virus son parásitos intracelulares obligados que consisten en DNA o RNA con cubierta proteica
llamada a capside”
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
Consideraciones generales
Los virus son parásitos intracelulares obligados
Necesitan las enzimas y macromoléculas de la célula hospedadora para su replicación
Dificultad desarrollo de terapia antiviral
Conseguir el bloqueo de la actividad viral sin lesionar el metabolismo celular no es fácil toxicidad para el huésped
Los fármacos mas eficaces inhiben algún tipo de acción enzimática
Habitualmente no eliminan los virus latente o en fase de replicación
Fármaco antiviral estudiado in vitro
Mecanismo de acción Espectro de acción y su potencia
Índice terapéutico
Predecir potencial toxicidad
Mecanismos de resistencia
DI50
Concentración necesaria para inhibir el crecimiento del 50% del inoculo estándar
Cepas del virusTipo de célula hospedadoraMétodo de medida de la inhibición / efecto citopatico , síntesis de ADN
Sirve de guía sobre la seguridad de su empleo en las aplicaciones clínicas
Mayor índice = mayor seguridad
Otro problema que presenta el tx de las infección virales es el dx temprano y seguro
Terapia viral + eficacia gracias a los avances biotecnológicos (ab mononucleares, ELISA, western blot,
PCR)
Tan solo una
veintena a obtenido la aprobación para su uso
clínico
La mayoría inhiben pasos específicos de la replicación viral
Espectro restringido de actividad antiviral
Tóxicos
Virostaticos, se requiere le cooperación del sistema inmune
Antivíricos no VIHAnálogos de los
nucleósidos
Nucleosido: molécula que contiene bases púricas o pirimidicas en combinación con un azúcar
Aciclovir (zovirax)
Análogo del nucleosido natural
Vs herpes virus
Actividad antivírica, mecanismo de acción resistencias
VHS 1 Y 2
Virus de varicela Zoster (VVZ)Virus de Epstein Barr (VEB)
Virus del herpes humano de tipo 6 (VHH-6)Citomegalovirus (CMV)
Acción antiviral solo en virus en fase de replicación Acción selectiva primera fosforilacion a Aciclovir – monofosfato interviene una enzima
propia del virus, la timidin-cinasa 1* Fosforilacion es muy lenta
Posteriores fosforilaciones forma activa del fármaco Aciclovir – trifosfato enzimas celulares
Aciclovir-trifosfato capaz de inhibir la replicación viral por 3 vías Inhibiendo selectivamente la ADN-polimerasa viral
Mediante la competencia del Aciclovir-trifosfato con la guanosín- fosfato por incorporarse al ADN viral
Actuando como finalizador de cadena al incorporarse al ADN viral
Resistencia al aciclovir
Crecimiento celular solo llega a inhibirse a concentraciones altas de Aciclovir > 300mM
Índice terapéutico < 3000
Mecanismo mas común es la aparición de una mutación
que genere una cepa deficiente en timidin-cinasa
Aparición de una mutación que genere una timidin-
cinasa que no reconozca al Aciclovir como sustrato
Aparición de una mutación que altere la sensibilidad de
ADN-polimerasa viral al Aciclovir-trifosfato
Foscarnet
Características farmacocinéticas
Absorción oral es lenta Biodisponibilidad 15-30% C max 1.5-2 horas IV 10 veces + concentración Pulmón y riñón alcanza las mayores concentraciones 130
veces superiores a las plasmáticas
Atraviesa la barrera placentaria de forma pasivaLCR alcanza concentraciones del 50%
Humor acuoso 30-50% se concentra en la leche materna
Metabolismo hepático es escaso y da lugar a metabolitos inactivos
60-80% del fármaco se excreta por orina (filtrado glomerular y secreción tubular)
2% heces
Reacciones adversas e interacciones
Administración tópica oftálmica Queratopatia punctata superficialQuemadura y escozor local
Cremas tópicas Quemadura
PruritoEritema
Raramente dermatitis alérgica por contacto
Via oral
Menos del 5% NauseasVomitos Diarrea
Dolor abdominalCefalea
Erupciones
IV Afeccion renal Puede prevenirse con una buena hidratación
Elevación reversible de la creatinina 5-25% probablemente por cristalización de los túbulos renales
Neurotoxicidad es reversible
No efectos cancerígenos o teratógenos
PROBENICIDA reduce el aclaramiento renal del Aciclovir (inhibe la secreción tubular renal)
Otros fármacos anionicos secretados por el túbulo renal (penicilinas, cefalosporinas, metrotexato,etc) pueden disminuir
también el aclaramiento renal del Aciclovir
El Aciclovir puede reducir el aclaramiento renal de fármacos por secreción tubular activa.
TemblorMioclóniasConfusión Agitación Letargia
AlucinacionesSíntomas
extrapirimidalesConvulsiones
Disartria Sintomas focales
unilaterales Flebitis
Inflamación localizada en la zonda de
administración IVElevación de
transaminasasSequedad de boca
Indicaciones terapéuticas
Indicado infeciones por VHS-1,VHS-2 Y VVZ Preparación oftalmoscopica queratoconjungivitis herpética VHS tratamiento oral esta indicado en casos de herpes labial
(se inicia precozmente) Herpes genital 1* episodio , recurrencias y tratamiento
supresor para futuras recaídas IV infección diseminada del recién nacido, encefalitis herpética,
infecciones sistémicas de los inmunodeprimidos
Oral o IV como profilaxis de las infecciones herpéticas en pacientes trasplantados con infección latente
Herpes zoster cuando llevan menos de 48-72 hrs Varicela en inmunodeprimidos se tratara con Aciclovir
IVEficaz en la profilaxis de infecciones por CMV en
trasplantados
USOS
Aprobados En investigación
Tratamiento de HSVHerpes LabialHerpes Zoster Encefalitis HSVHSV Neonatal
HSV Mucocutánea en inmunocomprometidos
Varicella-Zoster
Prevención de reactivación de HSV:
En HIV PositivosDurante períodos de neutropenia en
pacientes con leucemia aguda. En Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas.
Se transforma rápida y completamente en aciclovir luego de la administración oral.
Metabolismo de primer paso-hidrólisis
Valaciclovir
Valaciclovir
Derivado del Aciclovir Se creo por la escasa biodisponibilidad del Aciclovir Se absorbe rápidamente por vía oral con una biodisponibilidad 3-5 veces superior al
Aciclovir Se hidroliza en minutos por la valaciclovir-hidroxilasa transformándose en Aciclovir y L-
valina por metabolismo de primer paso intestinal y hepático Mecanismo de acción y farmacocinética son los del Aciclovir Buena tolerancia Efectos adversos igual que los del Aciclovir Algunos escasos caso de purpura tromocitopenica o síndrome hemolítico-urémico en
pacientes transplantados o con infección por VIH La cimetidina y la probenecida reducen el % de conversión de valaciclovir a Aciclovir , disminuyen el aclaramiento renal
La cimetidina y la probenecida reducen el % de conversión de valaciclovir a Aciclovir , disminuyen el aclaramiento renal
Deben de ajustar dosis en función del aclaramiento de creatinina en caso de Irenal.
IndicacionesHerpes zoster en pacientes inmunocompetentes iniciado el tx antes de pasar
72 horas desde el inicio de la erupción, habiéndose comprobado mejoría incluso de la neuralgia post-hepertica
Herpes genital primarioHerpes genital recidivante
Profilaxis de infecciones por CMV en trasplantados.Herpes labial
Penciclovir (famciclovir)
Analogo aciclico de la guanosina
Inconveniente de absorberse muy poco por vía oral
Farmciclovir es la vía oral del penciclovir
Inhibe síntesis del ADN de los herpes virus
Penetra facilmente en células infectadas y no infectadas
Fosforilado por la timidin-cinasa viral y posteriormente por enzimas celulares se transforma en su forma activa
El penciclovir-trifosfato inhibe la ADN-polimerasa viral
Similar en espectro de acción sobre VHS-1 VHS-2 VVZ, acción limitada cotra VEB, CMV
Biodisponibilidad 77% tras la administración oral de Famciclovir
Desacetila oxida a penciclovir a su paso por la mucosa intestinal e hígado
Alimentos retardan absorción t1/2 de eliminación plasmática
aprox. 2 h 60% de la droga es secretada sin
cambios en orina ( FG y ST) Hemodiálisis remueve
eficientemente el penciclovir
Mayor afinidad por células infectadas que el ACV Mayor semivida intracelular 7-20 hrs
Necesita mas concentración Las cepas resistentes a ACV presenta resistencias cruzada,
clínica y biológica al penciclovir Bien tolerado
Nauseas y cefalea EA: dolor de cabeza, diarrea y nauseas. Urticaria, rash,
alucinaciones (adultos mayores)
Indicaciones teraupeticas
Aprobados Aprobados para famciclovir
Tratamiento tópico para el Herpes Simple Labial (ampollas febriles)
Herpes zoster no complicado en pacientes inmunocompetentes (antes de las 72 hrs de
la 1* erupción)
Herpes genital
Manejo de Herpes Zoster AgudoTx y supresión de episodios recurrentes de Herpes Genital de inmunocomprometidos.THerpes Simple Genital y mucocutáneo en
pacientes con HIV Hepatitis B
Infecciones recurrentes por VHS en pacientes inmunocompetentes
La dosis deben de ajustarse en función del aclaramiento de creatinina en caso de IRenal
Ganciclovir
Análogo acíclico sintético del nucleosido 2-desoxiguanina
Vs CMV es + 10 -100 veces que la del ACV
Amplio espectro herpesviridae
Activo VHS-1, VHS-2, CMV, VVZ, VEB, VHH-6
Acitividad antivírica, mecanismo de acción y resistencias
Penetra por difusión pasiva en el interior de la célula diana debe de ser fosforilado hasta su forma activa
Ganciclovir-trifosfato
VHS y VVZ la 1* fosforilacion se cataliza enzima viral timidín-cinasa Las 2 siguientes fosforilaciones se emplean enzimas de origen celular
El GCV-trifosfato inhibe la síntesis del ADN viral compitiendo con la ADN polimerasa viral y actuando como finalizador de cadena
Resistencia
Mutación del gen UL97 reducción en la
fosforilacion intracelular del GCV
Mutación en el gen pol alteraciones
funcionales de la ADN- polimerasa
No generan resistencia al
foscarnet
Características farmacocinéticas
Biodisponibilidad por vía oral es baja y necesita grandes dosis Se distribuye ampliamente en el organismo Unión a proteínas plasmáticas es baja (1-2%) LCR 31-67% Vítreo 40% Concentraciones aumentan con el tiempo eliminación lenta Pulmón ,hígado, testículos concentración plasmática Cruza la barrera placentaria se elimina por leche materna Excreción renal (FG y ST) Semivida plasmática aumenta con el deterioro de la función renal
Reacciones adversas e interacciones
Depresión medula Neutropenia 25-40% Trombopenia 20%
Anemia 4% Fiebres y las erupciones 2%
Alteraciones neurológicas, gastrointestinales, alteraciones de pruebas hepáticas -1%
El uso de estimulantes de colonias GM-CSF o G-CSF, podría prevenir su aparición Estos efectos se revertíen al suspender el tx (3-7 días)
Los fármacos que inhiben la STR pueden reducir el aclaramiento renal del GCV
GCV + imipenem-cristalina convulsiones
Oral IV
(+) efector gastrointestinales
(-) mielotoxicidad
Hemorragias
Desprendimiento de retina
Induracion de la esclera e infecciones
Indicaciones terapéuticas
Uso en px con morbimortalidad importante
Herpesvirus en inmunocompetentes CMV en inmunosuprimidos (tx y profilaxis)
Reinitis por CMV en pacientes con infección avanzada de VIH Infección congénita por CMV
Profilaxis primaria de a infección por CMV
Vidarabina
Análogo nucleosido de la adenosida
Actividad invitro VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, virus vaccinia y viruela, rabdovirus y virus de la hepatitis B
Actividad frente CMV es muy variable
Desuso por ACV
Mecanismo de acción
Fosforilado intracelularmente enzimas celulares hasta su forma activa trifosfato vidarabina
Inhibe de forma competitiva la ADN-polimerasa viral Puede inhibir otros sitemas enzimáticos como la ribonucleosido-reductasa y la S-
adenosilhomocisteina-hidrolasa efectos toxicos
Absorción es mínima IV rápidamente desaminada por la adenosin-desaminasa arabinosil-hipoxantina (ara-Hx) Vida media 3-5 horas Hígado, bazo y riñón duplican C plasmática
LCR 35% Lactantes 90%
Proteinas 20-30% Excreta por orina 40-50% como ara-Hx y el 1-3% compuesto original
En caso de insuficiencia renal se elevan los niveles de ara-Hx favoreciendo la toxicidad
INCOVENIENTES:Escara solubilidad infusión de importantes
volúmenes de liquido
Efectos secundarios
Gastrointestinales
Mielotoxicidad 20mg/kg/dia
Efectos neurológicos Otros Tópica
oftálmica Animales
AnorexiaNauseasVómitosDiarrea
Alteraciones megaloblastic
as Anemia
LeucopeniaTrombopenia
Sx dolorosos persistentes
en extremidades
TembloresMioclonias
AtaxiaDepresiónAgitaciónMutismo acinetico
AlucinacionesConvulsiones
Coma
Hipopotasemia
ErupcionesSecreción
inadecuada de ADH
Alteración de pruebas
hepáticasFlebitis en la
zona de infusión
IrritaciónDolor
FotofobiaQueratitisObstrucció
n del conducto lacrimal
MutágenaTeratógenoCarcinógen
a
Alopurinol , por la inhibición de la xantinooxidasa eleva los niveles de ara-Hx
Metotrexato puede causar un déficit de homocisteína
Interferón α incrementa toxicidad
Puede aumentar la concentración sérica de teofilina
Indicaciones terapéuticas
Tx alternativo en encefalitis herpética Infección neonatal por VHS con diseminación visceral
Tópicamente en la queratoconjuntivitis herpética
Trifluridina
TFT / trifluorotimidinaDerivado halogenado de la
desoxiuridinaClínicamente eficaz contra VHS
Falta de especificidad toxicidad
Mecanismo de acción Célula hospedadora es fosforila
da a TFT-
trifosfato ADN viral y ADN
celular
Fosforilada
TFT-trifosfato
ADN viral
y ADN celular
TFT-monofos
fato
Conversión de d-UMP a d-TMP
Necesario para
síntesis de ADN
propiedades
antineoplásicas del fármaco
Semivida de eliminación muy corta 18-20min Toxicidad medular importante
Efectos adversos
Localmente: dolor ocular , edema palpebral, picor, queratopatia epitelial,
fotofobia, oclusión del conducto lacrimal y rx de hipersensibilidad
Animales: mutágena, teratógena
Usos
Queratoconjuntivitis herpetica , mas eficaz que la vidarabina
Tratamiento de queratoconjuntivitis y queratitis recurrente epitelial causada por HSV de tipo I y II
Idoxuridina
IDU /yododesoxiuridina Análogo halogenado de la timidina
Vs herpesvirus y poxvirus
1* ag antiviral aprobado para uso clínico
Índice terapéutico < 2Inaceptable toxicidad
Desventaja respecto a TFT
Administración parenteral es excesivamente toxica para la medula y el hígado
Mecanismo: inhibe la síntesis de DNA, se incorpora al DNA tras ser fosforilado
Uso aprobado en queratitis por HSV, manifestaciones cutáneas del herpes simple y del herpes zoster
RA: conjunctivitis, edema palpebral, fotofobia, occlusión del conducto lacrimal ,lesión corneal ,dolor.
Animales es teratogeno y mutágeno
Eficacia inferior
Brivudina
Más noble que IDU y TFT Inhibe la replicación de
HSV-1Su actividad se
restringe a HSV-1 y VZV ; pero inactivo contra HSV-2
Mecanismo de acción
Se activa por fosforilación catalizada por enzimas virales codificadas en las células infectadas e interactúa con la
ADN polimerasa viral
Inhibe la replicación de VVZ.
Parámetros farmacocinéticos:
Concentración máx plasmática: 1.7 mg/ml
Tiempo para concentración plasmática máx: 1 h
Volumen de distribución: 75 L
t1/2 de eliminación plasmática aprox. 16 horas.
Indicaciones terapéuticas Rx adversas
Tto. precoz de herpes zóster agudo en ads. inmunocompetentes
NáuseasGranulocitopenia Eosinofilia Anemia linfo y monocitosis Reacciones alérgicas /hipersensibilidadFlatulenciaEstreñimientoHígado graso,
AnorexiaInsomnio AnsiedadCefaleaMareoVértigoSomnolenciaParestesiaHTAVómitosDolor abdominalDiarrea
Brivudina vs Aciclovir
Antiviral de Amplio espectro: se refiere, dentro de la terminología farmacológica al poder
que posee un antiviral de eliminar una gran variedad virus
Antivíricos no VIHAntivirales de amplio
espectro
Ribavirina
Nucleósido sintético de la guanosina
Inhibe la replicación del virus, como el respiratorio sincital (VRS), influenza A y B , prainfluenza, adenovirus y de algunos togavirus (rubeola), bunyavirus (hantavirus) y arenavirus (fiebre de Lassa)
Mecanismo de acción no esta bien establecido ya que se cree que varia dependiendo del virus
Utiliza enzimas celulares para fosforilarse en el interior de la celula
Buena abs oral biodisponibilidad 35 -50%
Se elimina por metabolismo intracelular y por excreción renal 30-50%
Antagonismo con AZT
Via inhalada Dosis orales / IV Periodos prolongados
Buena tolerancia
RA:- Irritacion conjuntival
- Erupcion cutánea- Deterioro de las pruebas de
función respiratoria
Anemia normocitica normocroma
Alteraciones gastrointestinales Alteraciones neurológicas:
- cefalea- Insomnio
- somnolencia
Indicaciones terapéuticas
Usa en forma de aerosol en el tx de las infecciones por VRS en niños (bronquilitis y neumonías)
Especialmente en los que tienen factores de riesgo como en inmunosuprimidos, enfermedad pulmonar o cardiaca subyacente
En situaciones graves (Po2 <65mmHg, ventilación mecánica, etc)
•Infección por virus influenza A y B•Dentro de las primeras 24 hrs
Via inhalatoria
•Infección por hantavirus •Fiebre de Lassa Via IV
•Hepatitis crónica por VHC Via oral
Activas con virus de influenza A.
Mecanismo de acción: Bloqueo de los canales iónicos
Unión a M2 Impide la descapsidación tras la entrada a la célula (no permite la
disminución del pH en el interior de la partícula viral contenida en el endosoma, unión es controlada por M2 el cual es esencial para
inducir cambios conformacionales en la cel. huesped para permitir la fusión de membranas (envoltura viral-membrana del endosoma)
y liberación de ribonucleoproteína al citoplasma.
Antivíricos no VIHAminas
tricíclicas(adanmantanos)
Mecanismo de acción de y desarrollo de resistencia a los inhibidores M2
La amantidina bloquea el flujo de los iones hidrogeno
por el canal M2-proton , inhibiendo
las descapsidacion y libera las
ribonucleoproteinas al citoplasma
La neuroaminidasa rompe el acido sialico de los
receptores y asi permite la liberacion
viral
Amantadina
Amina tricíclica simétrica hidrosoluble
Actividad selectiva frente al virus de influenza de tipo A
Mecanismo de ax: pb bloquea la descapsidacion tras la entrada en la célula; también parece que inhibe la transcripción primaria del ARN
EA 48hrs.
Buena absorción
Biodisponibilidad: 86-90% Unión a proteínas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodiálisis ~ 59% Metabolismo: No apreciable. Excreción: Orina (80-90% sin cambios) por filtración glomerular y secreción
tubular.
INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los anticolinérgicos. HTC, Trimetroprim.
La administración simultanea de diuréticos pueden inhibir la secreción tubular y elevar los niveles plasmáticos
5-10%Toxicidad neurológica :
Dificultad de concentración, confusión, ansiedad, insomnio, temblores, depresión,
alucinaciones, Efectos gastrointestinales banales
Efectos anticolinérgicos
OtrosLivedo reticularis
Hipotensión ortostáticaEdema periféricos
Disminución de agudeza visual
Indicaciones terapéuticas
Profilaxis y tratamientos de la infección por virus influenza de tipo A
NO debe de considerarse como un sustituto de la vacuna
Tx de Parkinson Altera dopamina, propiedades como anticolinérgico, pero más
importante es el bloqueo de receptores NMDA. Tx para síntomas extrapiramidales inducidos por drogas.
Rimantidina
Análogo estructural de la amantidina Vs influenza tipo A
Menor toxicidad Mecanismo de ax similar a la amantidina
Se metaboliza en el hígado Se elimina por orina entre el 10-25% como farmaco
inalterado EA similares , menos frecuentes, mas suaves que la
amantidina
INTERACCIONES:
Aumentan el efecto: Cimetidina Disminuyen el efecto: Acetaminofén.
USOS:Profilaxis (adultos y niños mayores de un año) y
tratamiento por infección viral → Influenza tipo A.
Foscarnet
Antivíricos no VIHAnálogos de los pirofosfatos
Actividad antiviral, mecanismo de acción y resistencias
Acido fosfonofórmico (PFA)
Inhibe ADN y ARN polimerasa codificadas por una amplia variedad de virus
Antiviral de amplio espectro virus herpeticos, VIH-1, VIH-2 , otros retrvirus, virus de la hepatitis B, virus de la influenza
Es mas activo contra CMV que ACV
En clínica se emplea para infecciones graves por VHS y CMV en las que fracasa el tx con ACV o ganciclovir
Mecanismo de acción
No requiere activación por enzimas celulares o víricas
Inhibe la ADN polimerasa vírica directamente limitando al producto pirofosfato resultante de la polimerización de ADN
Impide la elongación del ADN
Bloquea ADN-polimerasa viralInhibe la perdida de pirofosfato a partir de desoxinucleósidos-
trifosfatoInhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa del VIH (C+)
Menos selectivo que ACV
Mecanismo de resistencia
Asociado a mutaciones en los genes de la ADN-polimerasa
Características farmacocinéticas
Falta de biodisponibilidad oral via paraenteral Escasa solubilidad
LCR 50-90% Matriz del hueso 10-30%
No se metaboliza y se elimina de forma activa, casi exclusiva por la orina FG 44% del aclaramiento del fármaco
ST 56%
Reacciones adversas e interacciones
Nefrotoxicidad con necrosis tubular aguda
27% IRenal Hipo e hipercalcemia Hipo e hiperfosfatemia Hipomagnesemia Hipocaliema
Convulsiones Cefaleas Fiebre Nauseas Vomitos Diarrea Aparición de ulceras en
mucosas dolorosas y reversibles
7* día : erupción cutánea Diabetes insípida
nefrogénica Tromboflebitis superficial Menos mielotóxico que el
GCV Anemias 25% Granulocitopenias 17%
Indicaciones terapéuticas
1* infecciones por CMV en inmudeprimidos especialmente en la corrioretinitis por CMV Neumonía por CMV Infecciones causadas por VHS e incluso en las producidas por VVZ resistentes al ACV
Monitorizar la creatinina y la calcemia
También conocido como HPMPC
Análogo acíclico de la citosina que contiene fosfonato
Antiherpesvirus
Antivíricos no VIHFármacos en exploración
CIDOFOVIR
Mecanismo de acción
Análogo de la desoxicitidina trifosfato que inhibe ADN polimerasa
Se convierte en su forma activa cidofovir-bifosfato, independientemente de la infección viral
Inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa Finalizador de cadena o desestabilizador del ADN viral No precisa de cinasas viricas para su fosforilación.
Activo contra mutantes resistente al GCV
Elimina inalterado por orina 80%
INTERACCIONES: Probenicida
Cortrimoxazol Didanosina Fluconazol
Aminoglucósidos
Efectos secundarios
Nefrotoxicidad
Neutrocitopenia
Acidosis metabólica
Disminución de la presión intraocular
Molestias GI
Cefalea
Exantema
Consideraciones terapéuticas
Tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con VIH/sida
Empleo tópico para las infecciones por VHS
SorivudinaForma actica trifosfato inhibe la ADN-polimerasa• Analogo sintetico de la
arabinosiluracio• VVZ , VHS-1, VEB• Biodisponibilidad 60%• EA: nauseas, vómitos,
diarrea y cefalea, supresión de la medula ósea
• Tx del herpes zoster• Fase de ensayos
terapéuticos
Lobucavir • Nucleosído
sintético de la desoxiguanosina
• VHS-1, VHS-2 , CMV
• Similar al GCV • Tx: infecciones
por CMV en px con VIH
Otros fármacos• Oxetanocina-G: potente
que el ACV contra VVZ y VHS-1
• H2G• S2242• 2 desoxi5-etiltiouridina• Pry-ara U• CV-ara• PMEA• HPMEA
INTERFERONES (IFN)
IFN (IFN 2b; IFN 2a) Hepatitis B crónica Hepatitis C (con ribavirina) Papilloma virus (condiloma acuminado refractario) Tumores: Kaposi, melanoma, linfoma folicular, hairy cell leukemia.
IFN (IFN 1b) Esclerosis múltiple
IFN Disminución de infecciones en enfermedades crónicas granulomatosas
Antivíricos no VIHInterferones IFN
INTERFERONES
Citoquinas Actividad antiviral, inmunomodulatoria y antiproliferativa Sintetizadas en respuesta a varios inductores IFN y producidos en prácticamente todas las células en respuesta a ARN de doble
cadena y citoquinas (IL-1, IL-2, TNF) IFN producido por linfocitos T y NK en respuesta a mitógenos
INTERFERONES
IFN - IFN Actividad antiviral Actividad antiproliferativa + actividad citotóxica de linfocitos, NK, MØ Upregulation de Ag del MHC clase I
IFN Menor efecto antiviral Mayor efecto inmunoregulatorio Activación de MØ Expresión de moléculas del MHC clase II
¿Por qué IFN 2a e IFN 2b?
Hace 30 años se infectaban leucocitos con virus Sendai y se producía IFN
Leucocitos tienen el gen IFN ARNm proteína Recombinante se obtiene del ARNm mediante TR
El ARNm sufrió maduración y no es lo mismo que hay en el genoma
Se recombina (polimerasas, enzimas de restricción y ligasas)
Se expresa en bacterias Existen diferencias entre lo que produce la células y lo
que se produce en el cultivo
¿Por qué IFN 2a e IFN 2b? (II)
Existen distintos genes que codifican el IFN Entre genes y pseudogenes son 23 El gen que se expresa con mayor eficiencia es el 2 En el organismo se produce sólo IFN2 (166 aac) En cultivos se produce:
IFN2 recombinante (165 aac) IFN2 recombinante (165 aac) El aac que perdió c/u es distinto
TR poco eficiente: 1/1000-1/10000 lee una cosa y pone otra. IFN 2 no es glicosilado (a diferencia del resto de las
citoquinas)
IFN Mecanismo de acción
Unión a receptores celulares Transducción a través de JAK-STAT Translocación al núcleo de un complejo de proteínas que se
unen a un elemento respondedor a IFN
IFN Actividad antiviral
Inhibición de la penetración/decapsidación Inhibición de la transcripción
Activa una proteína celular específica (Mx) que bloquea la síntesis del ARN Inhibición de la traducción
Activa metilasa bloquea la metilación del CAP del ARNm Activa 2’5’ oligoadenilato sintetasa 2’5’A inhibe el splicing del ARNm y activa la Rnasa L
cliva el ARN viral Activa protein kinasa P1 bloquea la función del elF-2 inhibe la iniciación de la
traducción del ARNm Activa fosfodiesterasa bloquea la función del ARNt
Inhibición del procesamiento de proteínas Glicosil transferasa bloquea la glicosilación de proteínas
Inhibición de la maduración viral Glicosil transferasa bloquea la maduración de proteínas Produce cambios en la membrana bloquea el budding
IFN Características farmacocinéticas
Absorción VO: nula Vías de administración: SC, IM, intralesional (papilomavirus) Actividad biológica: medida por boqueo de actividad de la 2-5
(A) sintasa en células mononucleares Comienza a las 6 hs; pico: 24 h, duración 4-6 díaS Eliminación multiexponencial
Distribución tisular Captación celular Catabolismo hepático y renal
t½: 40’ PEG-IFN: disminuye el aclaramiento
PEG-IFN 2b: t½: 54 h (principalmente metabolismo hepático) PEG-IFN 2a: t½: 77 h (principalmente metabolismo hepático)
IFN Efectos adversos
Parecido a la influenza: fiebre, escalofríos, cefalea, mialgia, artralgia, nauseas, vómitos, diarrea
Toxicidad dosis-limitante: mielosupresión (granulocitopenia y trombocitopenia)
Neurotoxicidad: somnolencia, confusión, trastornos de la conducta, convulsiones (raro)
Astenia, fatiga, pérdida de peso Enfermedades autoinmunes: tiroiditis CVS: hipotensión taquicardia Alteración del hepatograma Alopecia (especialmente en niños) Proteinuria, elevación de la urea, nefritis intersticial Formación de autoanticuerpos neutralizantes ( actividad)
IFN Interacciones
Disminuye el metabolismo de drogas por el P450 Aumenta la mielosupresión de drogas (ej. AZT)
Inhibidores de la transcriptasa reversa inversa
Antivíricos anti-VIHAntirretrovirales
ZIDOVUDINA
Azidotimidina (AZT)
Análogo nucleosídico con una porción glucídica alterada
Es un finalizador de la cadena obligatorio
Mecanismo de acción
Sustrato para la timidina cinasa cel que fosforila la AZT en AZT monofosfato
El VIH no codifica su propia cinasa
AZT difosfato ← timidilato cinasa cel AZT trifosfato ← nucleosido difosfato cinasa cel
A dif de ACV y GCV no hay selectividad en fase de activación: Se acumula en las cel en división en el organismo (no solo en cel infectadas)
Actúa sobre TI y se incorpora en la cadena creciente de ADN
Toxicidad problema clínico
Mielodepresión: Neurocitopenia y anemia.
Inhibidores de la transcriptasa reversa inversa
Antivíricos anti-VIHAntirretrovirales
Inhibidores de la integrasa del VIH
Integrasa: Integración del genoma del VIH→ Replicación del virus.
Se ensambla en los extemos del ADN del VIH , escinde los dinucleótidos en los extremos 3’
Transfiere estas cadenas al ADN (celular) diana y une el ADN del VIH con el ADN diana
RALTEGRAVIR
Autorizado para su uso en combinación con otros fármacos antirretrovíricos
Aplicación en pacientes que han desarrollado resistencia a otros antirretrovíricos
Resistencia por mutaciones en la integrasa del VIH
INHIBIDORES DE LA MADURACIÓN VÍRICA
Inhibidores de la proteasa del VIH
La proteasa del VIH escinde las poliproteínas gag y gag-pol para obtener proteínas funcionales de la capiside y enzimas víricas
INDINAVIR NELFINAVIR LOPINAVIR
ATAZANAVIR TIPRANAVIR DARUNAVIR
SAQUINAVIR RITONAVIR
AMPRENAVIR/FOSAMPRENAVIR
Mecanismo de acción
Inhiben la proteasa del VIH necesaria para la maduración vírica
Los viriones del VIH se replican y brotan de la célula pero estas no son infecciosas.
Consideraciones terapéuticas
Lopinavir se adminstra en combinación con ritonavir
Ritonavir inhibe enzima p450 3A4 aumentando los valores plasmáticos de lopinavir
Muchos inhibidores de las proteasas son inductores y/o inhibidores de las enzimas del sistema del citocromo P450 3A4 con interacciones farmacológicas
Fosamprenavir profármaco del amprenavir con mayor biodisponibilidad oral.
Antivíricos anti-VIHAntirretrovirales
Inhibidores de la liberación vírica
El virus de la gripe codifica una enzima unida a la envoltura: NEURAMINIDASA
Escinde el ácido siálico de las glucoproteínas de membrana → Permite la liberación del virus
Sin la neuraminidasa el virus permanece encadenado y no puede diseminarse por otras celulas.
ZANAMIVIR El acido sialico ocupa dos de los tres
«bolsillos» de la enzima
Análogo del acido siálico para maximizar interacciones energéticamente favorables entre los tres potenciales bolsillos de la neuraminidasa:
Zanamivir→ Inhibe la neuraminidasa
Activo contra el virus A y B de la gripe.
ANALOGOS NUCLEOSÍDICOS Y NUCLEOTÍDICOS CON ACTIVIDAD CONTRA EL VIH Y EL VHB
VIH Retrovirus Cápside: Transcriptasa inversa (TI), integrasa y proteasa
Escasa biodispnibilidad oral
Administración mediante inhalación.
OSELTAMIVIR
Biodisponibilidad oral del 75%
Se une bien a los tres bolsillos de unión de la neuraminidasa
Reduce el numero de casos de gripe en poblaciones predispuestas cuando se administra como profilaxis