ETIOPATOGENEZA AFECTARII PLURIORGANICE LA NOU-NASCUTUL DIN MAMA DIABETICA

Gabriela Zaharie, Monica Popa, Diana RusuCatedra de Neonatologie Universitatea de Medicina si Farmacie Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca

Diabetul zaharat este: un grup de entitati metabolice caracterizate prin hiperglicemie apare ca rezultat fie a unui insuficiente secretii de insulina, fie a unui deficit de activitate al acesteia sau ambele in ultimii ani monitorizarea nou-nascutului din mama diabetica a permis diminuarea mortalitatii perinatale in conditiile insa a mentinerii unei morbiditati semnificative.

Efectele asupra fatului sunt recunoscute de 100 de ani Diabetul gestational : 3-10%; 4-14%(USA) Diabetul preexistent sarcinii : 0,1- 0,3%

Introducere Descoperirea insulinei Aprofundarea patofiziologiei diabetului Imbunatatirea consilierii preconceptionale 1964 1984 mortalitatii materne 50% mortalitate fetala 21%

2008 9% 2%

Clasificarea actuala1.Diabet de tip 1 = diabet insulinodependent Patogenia caracterizata prin carenta absoluta de insulina avand ca si cauza distructia mai mult sau mai putin brutala a celulelor beta Langerhans Etiologie : factori genetici, de mediu si autoimuni Incidenta 5-10% din diabetul femeii gravide , respectiv 1 :1000 dintre sarcini(1) 2.Diabet de tip 2 = diabet noninsulinodependent Patogenia este caracterizata de rezistenta primara si sau raspuns compensator si inadecvat al secretiei de insulina Etiologie : factori genetici si de mediu Incidenta nu este cunoscuta exact, creste cu varsta atingand femeile obeze si mai in varsta

Clasificarea actuala3.Alte tipuri de diabet deficitele genetice in celule beta sau in actiunea insulinei, diabetul dupa boli ale pancreasului exocrin, endocrinopatii, celor legate de chirurgie sau medicamentoase sau orice cauza care determina hiperglicemie. 4.Hiperglicemia a jeun subiecti la care nivelul glicemiei nu este asa de inalt pentru a fi considerati diabetici dar este mai ridicat decat subiectii normali poate fi asociat cu obezitate, dislipidemie si hipertensiune. este o conditie de prediabet si un factor de risc de a dezvolta boala

Clasificarea actuala5.Diabet gestational problema de toleranta glucidica de gravitate variabila aparuta sau descoperita in sarcina indiferent de tratamentul necesar sau de evolutia dupa nastere. Factori de risc predispozanti :1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

varsta mamei peste 35 ani, nasterea precedenta cu un fat malformat, prezenta unei hipertensiuni cronice sau de mort in perioada perinatala, antecedente de diabet gestational sau o istorie pozitiva de diabet, Antecedente personale de hiperglicemie obezitate sau index de masa corporala crescut peste 27kg/m2, Tabagism Antecedente de macrosomie fetala1.The Expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-96.

Criteriile de diagnostic (ADA 1997-2004) simptome de diabet plus glicemie (indiferent de ora recoltarii) 200mg/% glicemie a jeun 126 mg% la 8 ore de repaus alimentar glicemie 200mg% la 2 ore dupa priza orala de 75g glucoza2. American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus.Diabetes Care2004;27:S5-10 3. Metzger BE, Coustan DR. Summary and recommendations of Fourth International Worksop conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 1998;43:372-8

Factori de risc pentru sarcina Mortalitatea si morbiditatea perinatala sunt direct dependente de vechimea si severitatea diabetului Estimarea riscului neonatal este stabilit de cele doua clasificari:

1.

Clasificarea White - bazata pe factori existenti inainte de sarcina 2. Clasificarea Petersen - ce include anomalii din timpul sarcinii ce pot influenta prognosticul

Criteriile prognostice 1.Preconceptionale- clasificarea modificata dupa White Clasa A Regim dietetic numai, indiferent de varsta sau debut Clasa B Diabet cu debut dupa 20 ani, evolutie sub 10 ani Clasa C Diabet cu debut intre 10-19 ani, evolutie intre 10-19 ani Clasa D Diabet cu debut inainte de 10 ani, evolutie peste 20 ani, retinopatie si/sau hipertensiune arteriala (fara proteinurie) Clasa R Retinopatie proliferativa cu hemoragie in vitros Clasa F Nefropatie cu proteinurie 500mg/zi Clasa RF Asociere clasa R si F Clasa H Patologie cardiaca arterioscleroza clinic semnificativ Clasa T Transplant renal 2. Clasificarea lui Pedersen : Criterii prognostice nefavorabile in timpul sarcinii pielonefrita chimica precoma cu acidoza toxemie diabet neglijat

Prognosticul copilului depinde de prezenta leziunilor vasculare si esential de echilibrul glicemic din perioada periconceptionala Raport intre glicemia materna si complicatiile sarcinii HTA si preeclampsia sunt factori semnificativi pentru morbiditatea neonatala in special pentru inducerea prematuritatii

Sarcina normala 1.

In sarcina apare o crestere a secretiei de insulina Efectele insulinei: = efecte anaboliceDetermina transportul prin membrana a glucozei si a aminoacizilor Stimuleaza formarea de glicogen in ficat si muschi Stimuleaza sinteza de acizi nucleici Sinteza de proteine

2. 3. 4.

Toate efectele

scad nivelul glucozei din sange

Secretia de insulina Trim 1 si 2- secretia de insulina este neschimbata Trim 3 crestere cu 50% Paralel apare o insulinorezistenta efectul maxim este la inceputul trim 3 insa nivelele de glucoza se mentin scazute

Sarcina cu diabet gestational exagerare a insulinorezistentei anomalii de secretie diminuare a captarii tisulare a glucozei

Patogeneza La inceputul sarcinii: - pancreasul raspune la cresterea nivelului circulant al glucozei prin cresterea secretiei de insulina nivel de captare a glucozei in tesuturi relativ normal supresie a excretiei de glucoza prin ficat In a doua jumatate a sarcinii: - rezistenta la insulina creste + diminuarea captarii periferice a glucozei creste productia de glicogen hepatic nivel ridicat al glucozei circulante

Complicatii ale nn din mama cu diabetFatincetinire precoce a cresterii anomalii congenitale II trim : macrosomie organomegalie selectiva incetinirea dezvoltarii SNC III trim : hipoxemie cronica deces in utero I trim :

Consecinte fetaleDiabet gestational Insulinosecretie/insulinorezitenta

Hiperglicemie materna

Hiperaminoacidemie materna ARG si LEU

Hiperinsulinism fetal

IGF matern IGF fetal Leptina

Macrosomie fetala

Complicatii ale nn din mama cu diabet Nou-nascut- Cresterea mortalitatiiperinatale - Volum sangvin crescut - Tromboza de vena renala - Prematuritate - Insuficienta cardiaca, cardiomiopatie - Macrosomie, hipotrofie - Intoleranta glucidica - Tulburari metabolice: hipoglicemie, hipomagneziemie, hipocalcemie - Traumatism obstetrical - Malformatii congenitale - Trombocitopenie, policitemie, hipervascozitate sanguina - Hematurie tranzitorie - Asfixie, detresa respiratorie - Instabilitate neurologica

- Organomegalie - Hiperbilirubinemie

Complicatii ale nn din mama cu diabetTardive perioada de adult Deficite comportamentale Deficite intelectuale Obezitate Intoleranta la glucoza Diabet zaharat

Mortalitatea perinatala a scazut in ultimii 30 de ani, dar ramane ridicata fata de populatia generala. Boulot raporteaza 4,4% versus 0,7%; Cundy 4,6% versus 1,25%(4,5). risc moarte fetala ramane de 4-5 ori mai mare in diabetul pregestational,cu risc crescut in acidocetoza, HTA sau preeclamsie. cauzele invocate sunt incerte: hipoxia tisulara, exces de lactat datorat glicolizei anaerobe, decompensarii unei cardiomiopatii hipertrofice favorizate de tulburari de ritm4. Boulot P, Chabbert-Buffet N, dErcole C et al. French multicentric survey of outcome of pregnancy in women with pregestational diabetes. Diabetes Care 2003;26:2990-3. 5. Cundy T, Slee F, Gamble G. Hypertensive disorders of pregnancy in women with type 1 diabetes. Diabet Med 2002;19:482-9.

Embrio-fetopatie Frecventa malformatiilor congenitale este de 2-4 ori mai frecvent in diabet pregestational decat in sarcina normala 4,1% daca se tine cont doar de malformatiile severe la 7,9% raportate de alti autori(6,7) Nici o malformatie nu este considerata patognomonica Controlul glicemiei in timpul embriogenezei este principalul factor in originea malformatilor Perioada critica este in primele 7 saptamani postconceptionale Studii franceze multicentrice incidenta malformatiilor a fost de 8,3% daca hemoglobina glicozilata este peste 8% in primul trimestru si 2,5% daca este inferioara la 8%(8,9,10) Evers raporteaza un nivel al malformatiilor de 4,2% daca sarcina este programata si 12,2% daca este spontana(11,12,13,14,15,16) In diabetul gestational incidenta malformatiilor nu este modificata fata de populatia general

6. Sibai BM, Caritis S, Hauth Jet al. Risks of preeclampsia and adverse neonatal outcomes among women with pregestational diabetes mellitus. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Foetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol 2000;182:364-9. 7. Cowett RM. The infant of the diabetic mother. Neoreviews 2002;3:el173-e189. 8. P8. Persson B, Hanson U. Neonatal morbidities in gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 1998;21:B79-B84 9. Eidelman AI,Samueloff A.The pathophysiology of the foetus of the diabetic mother.Semin Perinatol 2002; 26: 255-31. 10. Uvena-Celebrezze J, Catalano P. The infant of the woman with gestational diabetes mellitus. Clin Obstet Gynecol 2000;43:127-39. 11. Cundy T,Gamble G,Townend K et al.Perinatal mortality in type 2 diabetes mellitus.Diabet Med 2000;17:33-9. 12. Dunne F, Brydon P, Smith K, Gee H. Pregnancy in women with type 2 diabetes: 12 years outcome data 1990-2002. Diabet Met 2003;20:734-8. 13. Suhonen L, Hiilesmaa V, Teramo K. Glycaemic control during early pregnancy and fetal malformations in women with type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 2000;43:140-5. 14. Stroustrup Smith A, Grable I, Levine D. Case 66: caudal regression syndrome in the fetus of a diabetic mother. Radiology 2004;230:229-33. 15. Barr Jr,Hanson JW, Currey K et al.Holoprosencephaly in infant of diabetic mothers.J Pediatr1983;102:565-8. 16. Wren C, Birrell G, Haethorne G. Cardiovascular malformations in infants of diabetic mothers. Heart 2003;89:1217-20.

Malformatii congenitale- expunerea embrionului la un mediu metabolic anormal in stadiile initiale ale embriogenezei determina dezvoltarea anormala a embrionului Hiperglicemie Hipercetonemie Specii libere de radicali de oxigen Malformatii congenitale

Hiperglicemia Modificari ultrastructurale specifice Scaderea marimii embrionului Malformatii ale sacului YolkPosibila compromitere a transferului de substante nutritive cu consecinte asupra dezvoltarii embrionului si a reducerii capacitatii sistemului antioxidant Diminuarea utilizarii de catre embrion si fat a acidului arahidonic compromitand sinteza de PG Efecte dependente de doza si moment Postimplantare de embrion la sobolan- doza teratogenica este de 950mg/dl D-glucoza Ziua 10 ---------defect de tub neural Ziua 11 ---------defecte cardiace Ziua 12 ---------fara defecte

-

Hiperglicemia fetala Efectele nefavorabile ale hiperglicemiei apar la 1-2 ore Apare cresterea secretiei de insulina Determina stocarea de nutrimente in exces Hipoglicemie postnatala Virare spre catabolism prin suprasaturare de nutrienti Depletioneaza depozitele de O2 hipoxie fetala episodica macrosomia

Cresterea catecolaminelor (hipertensiune, remodelare cardiaca, si hipertrofie) Cresterea eritropoiezei policitemie

Tulburari de circulatie si hiperbilirubinemie

Hipercetonemia Beta-hidroxibutrat - In relatie cu doza si momentul expunerii - Modifica metabolismul energetic celular si diminua biosinteza de AND - Sinergism cu hiperglicemia in teratogeneza - Anomalii ale dezvoltarii neurologice pe termen lung

Radicalii liberi de oxigenEfecte directe pe AND Dezechilibru intre prostaglandine si prostacicline Superoxid-dismutaza este protectiva impotriva malformatiilor la embrion de sobolan Accentuarea stresului oxidativ poate creste rezistenta la insulina crescand astfel severitatea diabetului Este mai marcat la formele cu microangiopatie Stresul oxidativ indus de diabet poate modifica expresia genelor contribuind la afectarea embrionului

-

-

Malformatii congenitaleSNC/ Scheletale Sindromul de regresie caudala (disgenezie sacrata, hipoplazie de membru si anomalii de tract urinar sau genital) este una din malformatiile cele mai frecvente dar nepatognomonice din sarcina cu diabet regasita in 1% din sarcinile cu diabet (8,9,10,11) Apare de 600x mai frecvent la diabet pregestational Defectele de tub neural Holoprozencefalia este caracterizata printr-un defect de clivaj al prozencefalului. Frecventa este de 200 de ori mai ridicata in caz de diabet pregestational Microcefalia

Sindrom de regresie caudala-Sistarea cresteii portiunii rostrale ale maduvei --componente implicate: neurale, musculare, scheletale si vasculare

Sirenomelie -Absenta membrelor inferoare,organe genitale externe,anus si rect -Secventa secundara Potter agenezie renala

Malformatii congenitaleCardiace Malformatiile cardiace sunt cele mai grave si cele mai frecvente. Transpozitia de vase mari Defecte de sept ventricular Coarctatie Ao +/- defect de sept ventricular sau canal arterial Defect de sept atrial Cardiomiopatie hipertrofica Trunchi arterial comun Atrezie tricuspidiana

Renale Hidronefroza Agenezie renala Duplicatie ureterala

Malformatii congenitaleMalformatiile gastro-intestinale Sindromul colonului stang mic (17,18)- glucagonul crescut are efecte de inhibare a motilitatii intestinale;hipoglicemia cu actiune simpatica determina diminuarea motilitatii colonuli sting; la polul opus hipoglicemia determinaprin stimularea vagala cresterea motilitatii colonului pina la unghiul splenic ; diferenta de contractilitate putnd explica aceasta consecinta Malrotatii intestinale Atrezie duodenala si Atrezii anorectale. Dupa Davis si Capell prevalenta sindromului colonului mic stang la copii asimptomatici este de 50%(18) Este discutabila o crestere a incidentei unei anomalii cromosomiale raportandu-se mai mult anomalii de numar si o cresterea incidentei trisomiei 21 la 3,75%16. Wren C, Birrell G, Haethorne G. Cardiovascular malformations in infants of diabetic mothers. Heart 2003;89:1217-20. 17. Cohen Jr, MM. Infants of diabetic mothers and neonatal small left colon. Am J Med Genet 2003;122A:301-2. 18. Davis WS, Campbell JB. Neonatal small left colon syndrome. Am J Dis Child 1975;129:1024-7.

Prematuritatea Risc crescut 22-45% fie spontan, fie indus In caz de iminenta de nastere prematura corticoizii sunt discutabili putand dezechilibra diabetul iar beneficiile la fat sunt subasteptari In diabetul gestational riscul de nastere prematura este mai mic Cele doua grupe nu prezinta diferente intre incidentele bolii de membrane hialine, EUN, persistenta de canal arterial, bronhodisplazie pulmonara Angiogeneza afectata este componenta cheie a dezvoltarii disfunctiei vasculare, in timp ce endoteliu joaca un rol major in dezvoltarea vaselor Endoteliul este implicat in declansarea sintezei de elatina, componenta matricei extracelulare a peretelui arterial , a compliantei arteriale Continutul insuficient al acesteia poate determina scurtarea duratei de gestatie

Care dintre nn provin de la mama diabetica?

Tulburari de crestereMacrosomia peste doua deviatii standard sau cu 90 sau 95% adica peste 40004200g. macrosomia este asociata indiferent de tipul de diabet glicemia materna masurata intre trimestrul II si III este un factor predictiv semnificativ pentru indexul de masa corporeala Mecanisme: Insulina si factorii de crestere: IGF1 Consecinta: Depozite anormale de tesut adipos Organomegalie si hiperplazie Accelerarea cresterii scheletale Cresterea nivelului de lipide, cetone si aa stimuleaza de asemenea secretia de insulina

Hipotrofia ponderala incidenta : 2-20%. riscul de RCIU creste cu severitatea diabetului. se poate interpreta in contextul perturbarilor metabolice ale mamei in timpul organogenezei Factori ce contribuie: * boala vasculara materna * hipertensiunea * infectia intrauterina * anomalii cromosomiale

Traumatisme fetale Disproportia feto-pelvina si distocia umerilor este de 0,2-2,8 % in populatia generala si atinge 3-9% la cei din mama diabetica Elongarea plexului brahial cu sau fara paralizie Fractura de clavicula, paralizia faciala, leziunile de nerv frenic cu paralize diafragmatica, cefalhematoam, hemoragii subdurale sau intracraniene Secundar organomegaliei exista riscul hemoragiei intraabdominale mai ales hepatice si de suprarenale

Detresa respiratorie Incidenta intre 25-38%, de 3-5x mai crescuta fata de populatia nondiabetica Factorii care contribuie:* prematuritatea * controlul glicemic al mamei

Incidenta si severitatea pot fi ameliorate prin control metabolic precis in timpul sarcinii Hiperinsulinismul scade sau inhiba: Numarul de pneumocite de tip II Uptake de colina in pneumocitul de tip II Sinteza de fosfolipide Numarul corpilor lamelari Productia proteinei A din surfactant

19. Ylinene K. High Maternal levels of hemoglobin A 1c associated with delayed fetal lung maturation in insulin-dependent diabetic pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 1987;66:263-6. 20. Lange clinical manual. Neonatology- management, procedures, on-call problems, diseases and drugs. New york: MacGrawHill;2004 (p. 262-6, 556, 418-23).

Cardiomiopatia Hipertrofia septala izolata 35-40% dintre nounascutii din mame cu diabet, incidenta totala fiind estimata la 10%. Cauza: hiperinsulinismul matern Apare in ultima perioada a sarcinii, saptamana 34-40.

Hipertrofia miocardica poate surveni in ciuda unui control adecvat a glicemiei materne Asimptomatica sau forme severe cu obstacol in calea de ejectie a VS insuficienta cardiaca Regresia completa pana la varsta de 6 luni Incidenta HTP mai mare la nou nascutii din mama cu diabet.

Anomalii metabolice1.Hipoglicemia Nivelul plasmatic se stabilizeaza la 2-3 ore postnatal aceasta necesitand un substrat de 46mg/kg/min de glucoza. Incidenta hipoglicemiei la nou nascut din mama cu diabet este de 25-40%. Definitie: ( triada Whipple ): semne clinice evocatoare de hipoglicemie nivelul seric al glicemiei remiterea semnelor clinice in scurt timp de la normalizarea glicemiei

! hipoglicemia asimptomatica

leziuni cerebrale

Anomalii metabolice 2.Hipocalcemie, hipomagnezemie Incidenta: 50% Definitie Ca-emiei