erros inatos do metabolismo -...
TRANSCRIPT
Erros Inatos do Erros Inatos do MetabolismoMetabolismo
FEMM – FUNDAÇÃO EDUCACIONAL MIGUEL MOFARREJFIO – FACULDADES INTEGRADAS DE OURINHOS
MetabolismoMetabolismo
Prof. Esp. Roberto VenerandoProf. Esp. Roberto Venerando
DefiniçãoDefinição�� determinadasdeterminadas geneticamentegeneticamente�� defeitodefeito enzimáticoenzimático�� bloqueiobloqueio dede umauma determinadadeterminada rotarota
metabólicametabólica�� AA conseqüênciaconseqüência destedeste bloqueiobloqueio éé:: oo
acúmuloacúmulo dodo substratosubstrato ,, aa deficiênciadeficiência dodoprodutoproduto dada reação,reação, oo desviodesvio dodo substratosubstratoparapara umauma rotarota alternativaalternativa
�� OO quadroquadro clínicoclínico éé decorrênciadecorrência destasdestasconseqüênciasconseqüências
substrato produto
enzima
enzima
NORMAL
DEFEITO
produto
substrato
enzima
rota alternativa
produto
alternativo
DEFEITO
ENZIMÁTICO
�� Quadro clínico consequencia do acúmuloQuadro clínico consequencia do acúmulo�� Depende do tamanho da moléculaDepende do tamanho da molécula�� Pequena se difundePequena se difunde
Grande acúmulaGrande acúmula�� Grande acúmulaGrande acúmula
CaracterísticasCaracterísticas
�� Diminuiu o número de doenças infecciosasDiminuiu o número de doenças infecciosas�� doenças genéticas são 50% dos leitos doenças genéticas são 50% dos leitos
pediátricos ( Hem. Norte). pediátricos ( Hem. Norte). �� 10% das doenças genéticas são EIM10% das doenças genéticas são EIM�� 10% das doenças genéticas são EIM10% das doenças genéticas são EIM
HerançaHerança
�� Autossômica recessiva Autossômica recessiva �� Algumas ligadas ao XAlgumas ligadas ao X�� MitocondriasMitocondrias ( 100%)( 100%)
Sozinhas são raras, mas em conjunto têm Sozinhas são raras, mas em conjunto têm �� Sozinhas são raras, mas em conjunto têm Sozinhas são raras, mas em conjunto têm um incidência de 1:5000.um incidência de 1:5000.
HomologiaHomologia fenotípicafenotípica
�� AsAs característicascaracterísticas freqüentementefreqüentementecompartilhadascompartilhadas
�� enzimasenzimas diferentesdiferentes funcionamfuncionam nana�� enzimasenzimas diferentesdiferentes funcionamfuncionam nanamesmamesma áreaárea dede metabolismometabolismo
�� doençasdoenças diferentesdiferentes originamoriginam--sese porpordefeitosdefeitos dede umauma mesmamesma enzimaenzima
Enzimas diferentes funcionam na Enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismomesma área de metabolismo
Enzima 1
Enzima 2
•As enzimas 1, 2 , 3 e
4 atuam
conjuntamente para
gerar o Produto final. Enzima 2
Enzima 3
Enzima 4 Produto final
gerar o Produto final.
•Na ausência de
qualquer uma destas
enzimas o defeito será
o mesmo: falta do
Produto final
•Logo a clínica será a
mesma!
Doenças diferentes originamDoenças diferentes originam--se se por defeitos de uma mesma enzimapor defeitos de uma mesma enzima
Produto 1
•A enzima Y atua em
4 rotas metabólicas, Produto 2
Produto 3
Produto 4
Enzima Y
4 rotas metabólicas,
que produzem
produtos diferentes
•Logo, na ausência
da enzima Y todos os
4 produtos estarão
ausentes, o que
resulta numa mesma
clínica
Manifestações clínicasManifestações clínicas
�� Variadas, desde assintomáticos(glicosúria Variadas, desde assintomáticos(glicosúria renal) até fatais ( defeitos no ciclo da renal) até fatais ( defeitos no ciclo da uréia)uréia)
�� Parecem com doenças comuns Parecem com doenças comuns �� Parecem com doenças comuns Parecem com doenças comuns (septicemia)(septicemia)
�� Podem aparecer ao nascimento ou na Podem aparecer ao nascimento ou na infânciainfância
�� Pode ter qualquer sintomaPode ter qualquer sintoma
Achados clínicos Achados clínicos precosesprecoses em 90 em 90 erros metabólicoserros metabólicos
AchadoAchado NN°° de doençasde doençasRetardo ou regressão Retardo ou regressão neurológicasneurológicas
3131
HepatomegaliaHepatomegalia 2727HepatomegaliaHepatomegalia 2727
Retardo do crescimentoRetardo do crescimento 2525
ConvulsõesConvulsões 2424
Vômitos, letargiaVômitos, letargia 2020
DiagnósticoDiagnóstico
�� Efetivo feito pela determinação da Efetivo feito pela determinação da atividade enzimática caro só atividade enzimática caro só quando há suspeita quando há suspeita
�� Diversidade de efeitosDiversidade de efeitos-- dificuldade dificuldade �� Diversidade de efeitosDiversidade de efeitos-- dificuldade dificuldade �� UsaUsa--se testes de triagem (urina, sangue)se testes de triagem (urina, sangue)--
falso positivofalso positivo
Teste do pezinho
Pelo SUS:
Fenilcetonúria, Hipertiroidismo congênito, Hemoglobinopatias
CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO
GruposGrupos CaracterísticasCaracterísticas DoençasDoenças
11-- defeito de síntese ou defeito de síntese ou catabolismo de catabolismo de moléculas complexasmoléculas complexas
Sinais e sintomas Sinais e sintomas permanente e permanente e progressivosprogressivos
Doença lisossomais e Doença lisossomais e peroxissomiasperoxissomias
22-- defeito no defeito no metabolismo metabolismo intermediáriointermediário
Intoxicação aguda e Intoxicação aguda e crônica;intervalo livre de crônica;intervalo livre de sintomas; relação com sintomas; relação com
Aminoacidopatias; Aminoacidopatias; acidurias orgâncias; acidurias orgâncias; defeitos do ciclo da uréia defeitos do ciclo da uréia intermediáriointermediário sintomas; relação com sintomas; relação com
ingestão alimentaringestão alimentardefeitos do ciclo da uréia defeitos do ciclo da uréia e intolerância aos e intolerância aos açúcaresaçúcares
33-- defeito na produção defeito na produção ou utilização de energiaou utilização de energia
Metabolismo Metabolismo intermediário de fígado, intermediário de fígado, músculo ou cérebromúsculo ou cérebro
Doenças de depósito de Doenças de depósito de glicogênio; defeitos de glicogênio; defeitos de ßß--oxidaçãooxidação de A.G.; de A.G.; doençasdoenças mitocondriasismitocondriasis e e hiperlacticemiashiperlacticemias
Grupo IGrupo I-- doenças doenças lisossomaislisossomais�� MUCOPOLISSACARIDOSESMUCOPOLISSACARIDOSES �� HurlerHurler
�� HulerHuler-- SacheieSacheie�� ScheieScheie�� TayTay-- SachsSachs
�� ESFINGOLIPIDOSESESFINGOLIPIDOSES�� TayTay-- SachsSachs�� Doença de Doença de
FabryFabry�� doença de doença de
GaucherGaucher�� NiemanNieman--PickPick
�� MUCOPOLISSACARIDOSESMUCOPOLISSACARIDOSES�� acúmulo de acúmulo de glicosaminoglicanosglicosaminoglicanos leva a leva a
desorganização do tecido desorganização do tecido conjuuntivoconjuuntivo(fígado, (fígado, ossos, córnea)ossos, córnea)
�� ESFINGOLIPIDOSESESFINGOLIPIDOSES�� Acúmulo de algum lipídioAcúmulo de algum lipídio�� Membranas celulares ( tecido nervoso)Membranas celulares ( tecido nervoso)�� clínicaclínica
MPS tipo I ou doença de MPS tipo I ou doença de HurlerHurler
Grupo IGrupo I-- mucolipidosesmucolipidoses�� GLICOPROTEINOSEGLICOPROTEINOSE �� FucosidoseFucosidose
�� ManosidoseManosidose�� SialidoseSialidose�� AspartilglicosaminúriasAspartilglicosaminúrias
�� DISTÚRBIOS DO DISTÚRBIOS DO TRANSPORTE DA TRANSPORTE DA MEMBRANAMEMBRANA
�� AspartilglicosaminúriasAspartilglicosaminúrias
�� doença do depósito do doença do depósito do ácác. . SiálicoSiálico
�� CistinoseCistinose�� Doença de Doença de sallasalla
Grupo IGrupo I-- mucolipidosesmucolipidoses
�� DOENÇAS DOS DOENÇAS DOS PEROXISSOMOSPEROXISSOMOS
�� Síndrome de Síndrome de ZellwegerZellweger
�� Adrenoleucodistrofia Adrenoleucodistrofia (óleo de Lorenzo)(óleo de Lorenzo)(óleo de Lorenzo)(óleo de Lorenzo)
�� Doença de FersumDoença de Fersum�� Hiperoxaluria tipo IHiperoxaluria tipo I
Grupo IIGrupo II-- metabolismo metabolismo intermediáriointermediário
�� Intervalos livres de sintomasIntervalos livres de sintomas�� IngestaIngesta da alimento nocivo causa criseda alimento nocivo causa crise�� IngestaIngesta da alimento nocivo causa criseda alimento nocivo causa crise
Grupo IIGrupo II-- doençasdoenças
�� AMINOACIDOPATIASAMINOACIDOPATIAS �� CistinúriaCistinúria�� FenilcetonúriaFenilcetonúria�� TirosinemiaTirosinemia�� HomocistinúriaHomocistinúria�� HomocistinúriaHomocistinúria�� Hiperglicemia nãoHiperglicemia não--
cetóticacetótica�� Doença da urina do Doença da urina do
xarope de bordo ou xarope de bordo ou leucinoseleucinose
Grupo IIGrupo II-- doençasdoenças
�� ACIDÚRIAS ACIDÚRIAS ORGÂNICASORGÂNICAS
�� Acidemia isovaléricaAcidemia isovalérica�� Deficiência da 3Deficiência da 3--
metilcrotonil CoA metilcrotonil CoA carboxilasecarboxilase
�� Acidemia 3Acidemia 3-- metilglutáricametilglutárica�� Acidemia 3Acidemia 3-- metilglutáricametilglutárica�� Acidemia proprionicaAcidemia proprionica�� Acidemia metilmalônicaAcidemia metilmalônica�� Defiencia múltipla da Defiencia múltipla da
carboxilasecarboxilase�� Acidemia glutâmica tipo IAcidemia glutâmica tipo I
AciduriasAcidurias orgânicasorgânicas
�� Acúmulo de ácidos orgânicos em tecidos e Acúmulo de ácidos orgânicos em tecidos e fluídos corpóreosfluídos corpóreos
�� 1:15.0001:15.000�� Acidose metabólica grave, vômitos, letargia, Acidose metabólica grave, vômitos, letargia, �� Acidose metabólica grave, vômitos, letargia, Acidose metabólica grave, vômitos, letargia,
dificuldade de crescimentodificuldade de crescimento�� Correção da acidose, diminuir Correção da acidose, diminuir ingestaingesta de de
proteínasproteínas
Grupo IIGrupo II-- doençasdoenças
�� DEFEITOS DO CICLO DA DEFEITOS DO CICLO DA URÉIAURÉIA
�� Deficiencia da carbomoil Deficiencia da carbomoil fosfato sintetasefosfato sintetase
�� Deficiencia da ornitina Deficiencia da ornitina transcarbamilasetranscarbamilase
�� CitrulinemiaCitrulinemia�� CitrulinemiaCitrulinemia�� Acidúria arginosuccínicaAcidúria arginosuccínica�� ArgininemiaArgininemia�� Intolerância lisinúrica á Intolerância lisinúrica á
proteínaproteína
Grupo IIGrupo II-- doençasdoenças
�� INTOLERÂNCIA AOS INTOLERÂNCIA AOS AÇÚCARESAÇÚCARES
�� Galactosemia clássicaGalactosemia clássica�� Deficiência de Deficiência de
galactoquinasegalactoquinase�� Deficiência da Deficiência da �� Deficiência da Deficiência da
epimeraseepimerase�� Intolerância Intolerância
hereditária a frutosehereditária a frutose
AminoacidopatiasAminoacidopatias-- fenilcetonuriafenilcetonuria
�� MutaçõesMutações fenilalaninafenilalanina--hidroxilasehidroxilase (converte(converte aafenilalaninafenilalanina emem tirosina)tirosina)
�� AA fenilalaninafenilalanina (acúmulo(acúmulo dodo substrato)substrato) éé desviadadesviada paraparafenilpiruvato,fenilpiruvato, fenilacetatofenilacetato ee fenilactatofenilactato (produtos(produtosalternativos)alternativos) –– tóxicostóxicosalternativos)alternativos) –– tóxicostóxicos
�� CausaCausa desmielinizaçãodesmielinização
�� AA faltafalta dede tirosinatirosina (ausência(ausência dede produto)produto) pertubapertuba aaproduçãoprodução dede melaninamelanina
�� IncidênciaIncidência dede 11::55..000000 aa 11::1616..000000 RNRN
FenilcetonuriaFenilcetonuria
Proteina da dieta
fenilalanina tirosinaProteinas
Proteínas
teciduais
melanina
fenilalanina tirosinaProteinas
teciduais
Acido fenolpirúvico
Fenilalanina
hidroxilase
tiroxina
catecolami
nas
HiperfenilalaninemiasHiperfenilalaninemias
FenilcetonúriaFenilcetonúria
�� Tratamento: retirada, não total, da Tratamento: retirada, não total, da fenilalaninafenilalanina
�� Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado �� Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado rigoroso com a dietarigoroso com a dieta
AminoácidopatiasAminoácidopatias-- homocistinúriahomocistinúria
�� cistationina cistationina ßß-- sitase ( enzima da via metabólica sitase ( enzima da via metabólica da metionina)da metionina)
�� Incidência: 1:58.000Incidência: 1:58.000-- 1:1.000.00001:1.000.0000�� Diagnóstico: níveis elevados de metionina e Diagnóstico: níveis elevados de metionina e �� Diagnóstico: níveis elevados de metionina e Diagnóstico: níveis elevados de metionina e
homocisteínahomocisteína�� Quadro clínico: luxação de cristalino em 97% Quadro clínico: luxação de cristalino em 97%
dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, reatrdo mental, distúrbios do comportamento e reatrdo mental, distúrbios do comportamento e fenomenos tromboembólicos.fenomenos tromboembólicos.
Relações entre FHRelações entre FH44, B12 e SAM, B12 e SAM
homocistinúriahomocistinúria
�� Tratamento: um grupo responde a Tratamento: um grupo responde a piridoxina (B6), outro a betaína e o piridoxina (B6), outro a betaína e o restante só a dieta pobre em metionina. restante só a dieta pobre em metionina. Todos se beneficiam com o uso do ácido Todos se beneficiam com o uso do ácido Todos se beneficiam com o uso do ácido Todos se beneficiam com o uso do ácido fólicofólico
�� Resposta variável ao tratamento. Até 6 Resposta variável ao tratamento. Até 6 meses de vida diminui risco de meses de vida diminui risco de complicaçõescomplicações
Doença da urina do xarope de bordo Doença da urina do xarope de bordo ou ou leucinoseleucinose
�� Enzima deficiente:Enzima deficiente:αα--cetoácido desidrogenase de cetoácido desidrogenase de cadeia ramificadacadeia ramificada
�� Incidencia: 1:200.000Incidencia: 1:200.000�� Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de �� Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de
leucina, isoleucina e valinaleucina, isoleucina e valina�� Existem quatro variantesExistem quatro variantes�� Odor na urina característico de carameloOdor na urina característico de caramelo�� Evolução rápida, grave cetoacidoseEvolução rápida, grave cetoacidose�� Tratamento: medidas de urgência (diálise)Tratamento: medidas de urgência (diálise)
Metabolismo de aminoacidos ramificados
Metabolismo de AA de C.R.
Defeitos do ciclo da uréiaDefeitos do ciclo da uréia
�� Via metabólica que metaboliza a amônia pela Via metabólica que metaboliza a amônia pela síntese de arginina e uréiasíntese de arginina e uréia
�� Incidência: 1:30.000Incidência: 1:30.000�� Diagnóstico: hiperamonemia, níveis elavados Diagnóstico: hiperamonemia, níveis elavados
plasmáticos de glutamina e alanina e a presença plasmáticos de glutamina e alanina e a presença plasmáticos de glutamina e alanina e a presença plasmáticos de glutamina e alanina e a presença de ácido orótico e oritidina na urinade ácido orótico e oritidina na urina
�� Quadro clínico: encefalopatia, alcalose Quadro clínico: encefalopatia, alcalose respiratória e hiperamonemiarespiratória e hiperamonemia
�� Mais frequente deficiência da transcarbamilase, Mais frequente deficiência da transcarbamilase, menos arginasemenos arginase
Deficiência das enzimas do Ciclo da UréiaDeficiência das enzimas do Ciclo da Uréia
Defeitos do ciclo da uréiaDefeitos do ciclo da uréia
�� Sintomas têm inicio após 24h de vida: Sintomas têm inicio após 24h de vida: diminuição da aceitação alimentar, letargia diminuição da aceitação alimentar, letargia que progride para comaque progride para coma
�� Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos �� Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos da amônia( hemodiálise, benzoato e da amônia( hemodiálise, benzoato e fenilacetato)fenilacetato)
�� Tratamento:restrição protéica, fórmulasTratamento:restrição protéica, fórmulas
Intolerância aos açúcaresIntolerância aos açúcares--galactosemiagalactosemia clássicaclássica
Grupo IIIGrupo III-- defeito na produção ou defeito na produção ou utilização de energiautilização de energia
�� Manifestações clínicas: Manifestações clínicas: �� HipoglicemiaHipoglicemia�� HipotoniaHipotonia
HepatomegaliaHepatomegalia�� HepatomegaliaHepatomegalia�� MiopatiaMiopatia�� HiperlacticemiaHiperlacticemia�� entre outrosentre outros
Grupo IIIGrupo III-- doençasdoenças
�� DEFEITO DE DEFEITO DE ßß--OXIDAÇÃO DE OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOSÁCIDOS GRAXOS
�� Deficiência da Deficiência da AcilAcil--CoACoAdesidrogenasedesidrogenase de cadeia de cadeia média ( MACD)média ( MACD)
�� LCAD, SCADLCAD, SCAD�� Defeito do transporte Defeito do transporte
plasmático de plasmático de carnitinacarnitinaDefeito do transporte Defeito do transporte plasmático de plasmático de carnitinacarnitina
�� Deficiência de Deficiência de carnitinacarnitinapalmitoilpalmitoil transferasetransferase
Grupo IIIGrupo III-- doençasdoenças�� DOENÇAS DOENÇAS
MITOCONDRIAS E MITOCONDRIAS E HIPERLACTICEMIAS HIPERLACTICEMIAS CONGÊNITASCONGÊNITAS
�� Defeitos da Defeitos da fosforilaçãofosforilaçãooxidativaoxidativa
�� Deficiência da Deficiência da carboxiquinasecarboxiquinasefosfoenolpiruvatofosfoenolpiruvatoDeficiência do Deficiência do comlexocomlexo da da �� Deficiência do Deficiência do comlexocomlexo da da piruvatopiruvato desidrogenasedesidrogenase
�� Deficiência da Deficiência da piruvatopiruvatocarboxilasecarboxilase
Grupo IIIGrupo III-- doençasdoenças
�� DOENÇAS DE DEPÓSITO DOENÇAS DE DEPÓSITO DE GLICOGÊNIODE GLICOGÊNIO
�� Formas hepáticasFormas hepáticas�� Formas muscularesFormas musculares
Quando suspeitar de EIM?Quando suspeitar de EIM?
SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNCSINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC
�� DesaceleraçãoDesaceleração ee paradaparada dodo desenvolvimentodesenvolvimento psicomotorpsicomotor�� OcorrênciaOcorrência dede sinaissinais neurológicosneurológicos anormaisanormais ((ataxiaataxia,,
espasticidadesespasticidades,, convulsões)convulsões)�� OcorrênciaOcorrência dede sinaissinais neurológicosneurológicos anormaisanormais ((ataxiaataxia,,
espasticidadesespasticidades,, convulsões)convulsões)�� ProgressãoProgressão dede piorapiora inexorávelinexorável..
Estratégias de tratamento dos EIMEstratégias de tratamento dos EIM
�� Restrição alimentarRestrição alimentar
�� ReposiçãoReposição�� ReposiçãoReposição
�� DesvioDesvio
Restrição alimentarRestrição alimentar
�� nãonão ingeriringerir oo substratosubstrato�� altamentealtamente eficazeficaz�� RequerRequer oo cumprimentocumprimento vitalíciovitalício dede umauma dietadieta�� RequerRequer oo cumprimentocumprimento vitalíciovitalício dede umauma dietadieta
restrita,restrita, artificialartificial ee caracara�� ExemploExemplo :: hiperfenilalaninemiahiperfenilalaninemia (PKU),(PKU),
ReposiçãoReposição
�� administraradministrar aa enzimaenzima ausenteausente�� ÉÉ aa formaforma queque temtem maismais êxitoêxito nono tratamentotratamento�� MasMas existemexistem poucaspoucas doençasdoenças tratáveistratáveis porpor�� MasMas existemexistem poucaspoucas doençasdoenças tratáveistratáveis porpor
esteeste mecanismomecanismo�� ExemploExemplo :: DoençaDoença dede GaucherGaucher tipotipo II ee
mucopolissacaridosesmucopolissacaridoses
DesvioDesvio
�� ConsisteConsiste emem desviardesviar aa rotarota metabólicametabólica alteradaalteradaparapara umauma rotarota alternativaalternativa desdedesde queque oo produtoproduto dadarotarota alternativaalternativa nãonão sejaseja tóxicotóxico
�� ExemploExemplo :: distúrbiosdistúrbios dodo ciclociclo dada uréiauréia�� ExemploExemplo :: distúrbiosdistúrbios dodo ciclociclo dada uréiauréia�� benzoatobenzoato dede sódio+amônia=sódio+amônia=hipuratohipurato..
bibliografiabibliografia
�� Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Biochemistry and Biochemistry and disease. disease. Ed. Williams e Wilkins, 1996.Ed. Williams e Wilkins, 1996.
�� Martins, Ana Maria. Martins, Ana Maria. ErrosErros Inatos do Inatos do metabolismometabolismo--abrodagem clínica.abrodagem clínica.
�� Giugliani, Roberto. Erros inatos do Giugliani, Roberto. Erros inatos do �� Giugliani, Roberto. Erros inatos do Giugliani, Roberto. Erros inatos do metabolismo:uma visão panorâmicametabolismo:uma visão panorâmica
�� Marshall, William J.. Marshall, William J.. Clinical ChemistryClinical Chemistry. 1995, . 1995, Ed. MosbyEd. Mosby
�� www.fleury.com.brwww.fleury.com.br�� www.nlm.nih.gov/medlinepluswww.nlm.nih.gov/medlineplus