Quality Risk Management

Dr. Tami Greenberg

1.6.2010כנס איכות הלכה למעשה

בראודהאורט

The Desired State: A Mutual Goal of Industry, Society, and the Regulators

Janet Woodcock, M.D.

October 5, 2005

A maximally efficient, agile, flexible

pharmaceutical manufacturing

sector that reliably produces high-

quality drug products without

extensive regulatory oversight.

How do we get to Desired State?

QualitySystems

(Q10/PQS)

Qualityby Design (Q8/QbD)

DesiredState

ICH Quality Road Map

QualityRisk

Management(Q9)

How Q9 interacts with Q8 and Q10

Ris

k f

rom

Manufa

ctu

rin

g s

ite

Product / Process Risk

High

Low

HighLow

Using Q9

Quality Risk

Management principles

c

ontin

ual im

prov

emen

t

Q10 P

harm

. Q

uali

ty S

yste

ms

Q8 Pharmaceutical Development

The Regulatory

Quality System

Our vision: The future Pharmaceutical Quality System

Quality

Systems

(Q10)

For companies with :

1. Good design and

control strategies

2. Good Risk

Management strategies

3. Good Quality Systems

Quality Risk

Management

(Q9)

Quality

by Design

(Q8)

Reduced regulatory

burden:

• Reduction of

submissions on

changes/variations

• Inspection of quality

systems

Existing GMP

The “risk-based approach”

severity

pro

ba

bil

ity

high

medium

low

risk

detec

tabili

ty

Parameters for evaluating risks

Definitions

Quality

Risk

Degree to which a set of inherent properties of a product, system or process fulfills requirements

combination of the probability of occurrence of harm and the severity of that harm

Systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle

Management

QRM

Risk Review

Risk Assessment

Risk Evaluation

unacceptable

Risk Control

Risk Analysis

Risk Reduction

Risk Identification

Review Events

Risk Acceptance

InitiateQRM Process

Output / Result of theQRM Process

Ris

k C

om

mu

nic

ati

on R

isk M

an

ag

em

en

t To

ols

Q9’s Sample Process

Risk MapRisk Map

Step-by-Step Procedure of RM in Chemagis

Step-by-Step Procedure of RM in Chemagis

1. Risk mapping - total risk profiling across a whole enterprise and identification of Risky Projects.

2. Projects definition and team building. 3. Risk characterization - risk criteria/components and their

scales definition, risk components ranking.4. Prioritization of Risk ‘Drivers’ - decide what risks to

retain and what risks should be treated (risk mitigation/reduction).

5. Risk Control - corrective actions development and implementation.

6. Post-Control Activity - summary, documentation, reporting and communication to all relevant parties, as well as establishing system for risk continuous monitoring & control.

TRP implies risk mapping across a whole enterprise from the top down, with a primary focus on strategic risks-threats to business objectives:

• System Management

• Marketing, Sales & Customer Support

• Financial Department

• Human Resources

• Purchase and Suppliers Chain

• Engineering Department (Projects)

• Logistics

• R&D

• Production

• Facilities & Equipment

• Maintenance

• Infrastructure

• Materials Management

• Regulatory Requirements

• Safety

• Environment Quality

• Quality & Reliability

• Processes Validation

• Production Control

• Laboratory Controls

• Information System

• Labeling and Packaging

• Storage and Shipping, etc.

Total Risk Profiling (TRP)

Safety & Ecology

Problems, %

Availability & Serviceability Problems, %

Functionality & Efficiency

Problems, %

Quality & Reliability

Problems, %

Cost & Schedule

Problems, %

FMEA Coverage (Five Dimensional Analysis)

2040

6080

100

RM in Chemagis is Based on FMEA (Failure Mode Effect Analysis) Implementation

RM in Chemagis is Based on FMEA (Failure Mode Effect Analysis) Implementation

13

FMEA PerformanceFMEA PerformanceTeam work (Chemagis stuff with ALD support)! Team

usually includes usually 6-8 members chosen from:

• Project Management,

• R&D Department,

• Engineering Department,

• Manufacturing Department,

• QA Department,

• Safety/Ecology Department,

• Equipment Engineering (Maintenance),

• Purchase and Shipment.

מיפוי תהלי ך

חדר

מנדף

הזנה ידנית

של חומרי

A גלםA שקילה

אחסון ביניים

AA ריאקטור A כלי אחסון A סינון

B שקילהאחסון ביניים

B

הזנה ידנית

של חומרי

B גלםB ריאקטור B כלי אחסון B סינון

חדר אחסון

טיפול

במוצקים

יבוש

טחינה

Severityהגדרות חומרה

III Marginalפגיעה בא יכו ת ה מ וצר

II Criticalזיה ום בחומר ב יני י ם

IV Negligible אין השפע ה

I Catastrophic זיה ום במ וצר סופ י

קריטריון קריטריון דירוגדירוג

Likelihoodהגדרות תדירות

Practically impossible to occurImpossibleF

So unlikely it can be assumed occurrence but may not be experienced

ImprobableE

Not likely to occur repeatedly in system life cycle, but possible

RemoteD

Likely to occur sometime in system life cycleOccasionalC

Likely to occur several times in system life cycleProbableB

Likely to occur repeatedly in system life cycleFrequentA

DefinitionDescriptive WordLevel

סיכונים

#ProcessNameFa ilure ModeSeverityLike lihood

ורה1 לא סג ית 1Fשק

והמים2 ים מז ל 1Eשימוש בכ

והמת3 ית מז 2Eשק

ור אבקה בעת פתיחת השקית4 יז 1Dפ

ן העבודה5 לח ושו ל ל המשק לה ע י יכת חומר בעת שק 1Dשפ

והם6 וש מז לב ו 2Bכפפות

7

ים ן מוצר י י ב לא נק ור עם ריאקטור יצ י ו ודה ית עב י בתוכנ ו שינ

1F

ונט משותף8 ו יהום דרך 3Dז

3Dכשל במערכת ספיגה9

ימה/בקרה10 ורך הזנה/דג לצ ודה יאקטור בעב 1Dפתיחת ר

11

יסים של י עם כ ן הנדס ו י - תכנ ו יק לאחר נ ות במערכת י שאר

וקז לא מנ ל וז 1Dנ

12

ן שלבים י י ב לא נק ור עם ריאקטור יצ י ו ודה ית עב י בתוכנ ונ שי

3D

1Dחוסר תיאום בהעברת משמרת13

לא מספק14 י ו יק ים - נ וז גמישים משותפ יק י נ ו 1Cשימוש בק

ופלת15 2Eמדבקה נ

ן של חומר16 ו לא נכ ן ו ימ 2Dס

וש17 ן - טעות אנ ו לא נכ 2Dהזנת חומר

1Cהזנה איטית/בשלבים18

יה/מריחה של הכתב19 דהי ו ן בעט ימו 2Bס

ים י ינ ן ב ו אחס

לה י שק

יאקטור ר

Risk Analysis at Failure Level

10S1 ≤≤ 10O1 ≤≤ 10D1 ≤≤

1000D*O*SRPN1 ≤=≤ Worst CaseBest Case

Severity Occurrence Detectability

Risk Priority Number (RPN)

Total Risk

Estimate (TRE)

Where:

- sum of all RPN values,

- number of causes (actually number of

rows) in the FMEA table

∑ iRPN

% 100* 1000* of CausesNumber

RPNTRE

iInitial

∑=

%100%1.0 ≤≤ TRE WCBC

of CausesNumber

Overall Project (System) Criticality Index:

Risk Analysis at Project Level

%17%1001000

)5.5(3

≈∗∗

∗≤

n

nTREacceptable

סיכון/יחידה

5

10

15

20

25

30

Ris

k

תי יבסב

)ר קומ

–מר

חו - (

זוןאוק נז

ל פע

במון חס

א –

וריר קתעובי

תיקדו מרה

גד הלא

לודצי

רהבק

ר עד

ה

תי חוטיב

)ר קומ

–יםמר

חו - (

תיאורי בזק

נ

תי חוטיב

)ר קומ

–ודצי

)

תי חוטיב

)ר קומ

–שי

אנום ורג

)

תי חוטיב

)ר קומ

–וליהנ

)

יםיני בבישל

בתכואית

עובי

חות

פקאס

"צוי

הרד ועבמ

א של

זי רכ

מג

יםולוקוטפר

ת למ

שבה

ר גופי

IQ

+O

Q

כהמות נ

לוצוני

תי חוטיב

)ר קומ

–יםמר

חו - (

תקוליד

תי חוטיב

)ר קומ

–יםמר

חו- (

תצוציפ

חות

כואי

"זי רכ

מג

-רט

מפ למה

תאבה

ל שנכק ספ

ה רק

הז לים מתרכ

מע)

פחנ

)

יםיני בריומ חתבוציי יא

קהספ

בהה ידעמ

אי

קוןתי

ת רושאפ

א לל

פי סור ומ חתילפס

פיסור תחו לרט

מפוי שינ

תי חוטיב

)ר קומ

–יםמר

חו - (

יחורבי

וזיורק יםימתא

מלא

ם איתנ

בוחלק

לוחילש

וריחבא

ד ציו

ת פק

אס

ר צוביי

ת עובי

-לון

ימג

חור חימ

"כזי

מרג

Overlay Plot

Ris

k=

Lik

eli

ho

od

*Severi

ty

Department/Activity/Project

Results of Total Risk ProfilingResults of Total Risk Profiling

Region of ‘Critical’ Risks

R&D, Purchase, Engineering, Production,

QA, Storage, Shipment, Safety & Environment

מ יפ ו י ה ס יכ וני ם

Frequent

A

Probable

B

Occasional

C

Remote

D

Improbable

E

Impossible

F

IV

Negligible

III

Marginal

II

Critical

I

Catastrophic

3

Operation permissible

2

Desirable to reduce risk to lower

limits (otherwise operation requires

written, time-limited waiver,

endorsed by management)

1

Imperative to reduce risk to lower limits

Unacceptable Risk

Conditionally Acceptable Risk

Acceptable Risk

Sample FMEA Table

168

signing the instructions2

human mistake -improper setting1

NeglectableeffectTemperature too low

968

signing the instructions2

human mistake -improper setting6

Product scraped

Temperature too high

1448

Visual inspection3

insufficient cleaning6

Product scraped

Cross contamination -from previous stage

* add marks on filling tank for backup* change batteries periodically18010NONE3

batteries empty during weighing6

Product scraped

Too Little Allylbromide added

* Change filling method to pressure / Vacuum* Periodic check of air changing system8008

PPE + Training10

Vapors while filling

* Change filling method to pressure / Vacuum* Write detailed Instructions for filling7208

PPE + Training9

Drops at the end of pipes after filling10Safety

Employee Exposed to ALLYBROMIDE

Recommended ActionsRPNDETControlsOCCCauseSEVEnd EffectFailure Mode

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

RP

N =

Ris

k P

rio

rity

Nu

mb

er

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Causes

Initial TRE = 25.7%Initial TRE = 25.7%

Initial Scree Plot

Critical Issues

Sample Action Table

9

0

09

PPE

(inefficient

)

1

0

Material

leftovers in

faucet10

Safet

y

employee exposure to

dangerous

materials7c31-10 Perry

New faucet

type

(engineering)

3

0

0

1

0NONE

1

0

mixed

storage3

Regul

atory

mix final

product with

process

materials2815/02Perry

Purchase

dedicated

refrigerator

60

0

1

0NONE

1

0

10 L measuring

resolution6Scrap

inaccurate

water quantities

added2407-12Rafi

New method

for adding

liquids -

including software

improvements

30

0

1

0NONE5

End of pipe

contaminate

d from surrounding

environment6Scrap

contaminatio

n2430-11Perry

Build docking stations for all

flexible pipes

R

P

NDControlsOCauseSEEFMStepProgress

Target

Date

Respo

nsibleAction Name

100%

75%

25%

100%

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000R

PN

= R

isk P

rio

rity

Nu

mb

er

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Causes%3.39% =

−=

∑∑ ∑

Before

AfterBefore

RPN

RPNRPNIMPROVE

After TRE = 15.6%After TRE = 15.6%

Before

After

FMEA Effectiveness

THANK YOU