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Démences et biomarqueursdu liquide céphalo-rachidienDémences et biomarqueursdu liquide céphalo-rachidien
V. Van PeschNeurologue, Cliniques Universitaires Saint-LucCORATA Septembre 2016
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent
La maladie d’Alzheimer
• ≈ 60% des démences
• Formes familiales : sur mutations génétiques : < 1 % (APP,PSEN)
• Formes sporadiques
• 40 millions de personnes atteintes
• Prévalence devrait doubler tous les 20 ans jusque 2050
Winblad et al., Lancet Neurol, 2016
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La maladie d’Alzheimer• Tendance à la diminution de l’incidence dans plusieurs
études entre 1990 et 2000
• Facteurs de risque: vasculaires, inactivité physique et cognitive, dépression, tabagisme, niveau socio-éducatif, régime alimentaire
Winblad et al., Lancet Neurol, 2016
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Caractéristiques anatomopathologiquesde la maladie d’Alzheimer
Ø Dépôts extracellulaires de peptide amyloïde β 1-42
Ø Perte neuronale: libération et aggrégats de protéine Tau
Ø Dépôts intracellulairesneurofibrillaires de protéinephospho-Tau
Ø Perte synaptique: neurogranine, progranuline…..
Winblad et al., Lancet Neurol, 2016
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Kim et al., Exp Neurobiol, 2014
Propagation transsynaptique‘prion-like’
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La maladie d’Alzheimer: critères diagnostiques
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• IWG 2007 – 2010 – 2014• NIA-AA 2011
• Incorpore les notions de stades• Préclinique• Pré-démence• Démence
• Incorpore l’apport des biomarqueurs• LCR• Traceurs radio-actifs: PET-FDG ou PIB• Volumétrie des lobes temporaux internes
Dubois et al., Lancet Neurol, 2014Jack et al. Alz Dem, 2011
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La maladie d’Alzheimer: un continuum
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Stade Préclinique
Alzheimer prodromal
Alzheimer clinique
Atteinte de la mémoire épisodique
Atteinte dela mémoire épisodique
+Atteinte
d’autres fonctions cognitives+
Répercussions sur l’autonomie
Biomarqueurs
Absence de symptômes
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Maladie d’Alzheimer : outils diagnostiques
Ø neuropsychologie
Ø marqueurs biologiques : LCR (Tau, bêta-amyloïde)
Ø imagerie cérébrale morphologique (IRM: volumétrie hippocampique)
Ø imagerie cérébrale fonctionnelle (PET-FDG, PET-amyloïde)Ø neurophysiologie (EEG, PE)
Ø (Génétique)
L’évaluation de la cognition reste la base du diagnostic de la MA
Bilan biologique d'exclusion: CRP, cofo, ionogramme, vit B12 et ac. folique, glycémie à jeun, TSH, bilan hépatique, syphilis
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IRM
FDG-PET
PIB-PET
Ishii, AJNR, 2013
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Liquide céphalo-rachidien
LCR
• Peptide amyloïde β 1-42• Protéine Tau totale• Protéine phospo-tau
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Biomarqueurs du LCR
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1. Importance des facteurs pré-analytiques
2. Techniques disponibles
3. Valeur diagnostique
4. Corrélation avec les autres techniques de dépistage
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent12Le Bastard et al., Clin Chem, 2015
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Situation actuelle:
• Grande variabilité:• dans les procédures rapportées• dans les cut-off utilisés (2-3x)• dans les résultats d’un programme de contrôle de
qualité externe multi-centrique
• Absence de matériel de référence
13
Fourier et al., Clin Chim Acta, 2015; Hort et al., Eur J Neurol, 2010; Mattsson et al., Alz Dem, 2011
Contrôle de qualité externe de l’Alzheimer disease association
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Contrôle de qualité externe de l’Alzheimer disease association
Grande variabilité des résultats (CV 20-35%):
• Surtout liée à la variabilité inter-labo• Variabilité dans le temps au sein d’une même unité• dans les cut-off utilisés (2-3x)• Dans une moindre mesure variabilité inter-test, liée au mode
opératoire/technique (application, pipetage, type de calibrateurs, validation stricte de la courbe de calibration)
14
Verwev et al., Ann Clin Biochem, 2009; Lewczuk et al., Neurosci lett, 2006; Mattsson et al., Alz Dem, 2013; Fourier et al., Clin Chim Acta, 2015; Hort et al., Eur J Neurol, 2010; Mattsson et al., Alz Dem, 2011
⇒ Nécessité de calibrateurs de référence « universels »
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Facteurs pré-analytiques à respecter
1. Tubes de collection: polypropylène et non en verre ou polystyrènetube Sarstedt® catalog no. 62.610.201
2. Centrifugationendéans 2h, à 2000g, 10min, T° ambiante
1. Stockagestable 24h à T° ambiante puis congélation: -80°>-20° ?effet du transfert de tube ?pas d’effet après un cycle de congélation/décongélation.aliquot de faible volume (↓ adsportion sur les parois)
15Le Bastard et al., Clin Chem, 2015; Paterson et al., Alz Dem, 2015
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Biomarqueurs du LCR
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1. Importance des facteurs pré-analytiques
2. Techniques disponibles
3. Valeur diagnostique
4. Corrélation avec les autres techniques de dépistage
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Techniques disponibles
1. Manuelles
• ELISA Innnotest (Fujirebio)
• ELISA (Eurimmun)
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2. Automates• Lumipulse:Chemiluminescent enzyme immunoassay
(CLEIA) (Fujirebio)
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LUMIPULSE G600 II assays specifications
Aβ(1-42) hTau
Detection limit 15 pg/ml 48 pg/ml
Calibrator range 0 to 4000 pg/ml
0 to 2500 pg/ml
Test duration First results in 35 minutes, each consecutive result every 60 seconds. 60 tests per hour.
First results in 35 minutes, each consecutive result every 60 seconds. 60 tests per hour.
CSF volume 50 µl + 100 µl dead volume
75 µl +100 µl dead volume
INNOTEST Aβ(1-42) hTau
Detection limit
65 pg/ml 34 pg/ml
Calibrator range
62,5 to 4000 pg/ml
50 to 2500 pg/ml
Test duration
Overnight incubation then 3 hours
Overnight incubation then 3hours
CSF volume 2 x 25 µl 2 x 25 µl
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Comparaison entre ELISA et ECLIA
20Faull et al., AJND, 2014
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Techniques disponibles
2. Automates• Eurimmun
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Techniques disponibles
2. Automates• Cobas (Roche)
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Techniques disponibles
2. Automates• ECL (Meso Scale Discovery): multiplex
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Biomarqueurs du LCR
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1. Importance des facteurs pré-analytiques
2. Techniques disponibles
3. Apport au diagnostic de la maladie d’Alzheimer
4. Corrélation avec les autres techniques de dépistage
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent
P
Biomarqueurs dans la maladie d’Alzheimer
ont une valeur diagnostique pour la maladie d’Alzheimer
aux stades :• clinique• prodromal (MCI) • mais aussi préclinique
Moghekar et al. Neurology, 2013
Plaintes subjectives concernant la mémoire
Alzheimer Prodromal
(MCI)Biomarqueurs
positifs
Aβ1–42, tau totale, p-tau181
MCI
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent
Mattson et al., Neurology, 2012
« Profil Alzheimer »:↓ Aβ 1-42, ↑ Tau et p-Tau
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent27
Cohorte de 1385 patients, • N=631 avec MA probable• N=236 patients avec MCI; 92/236 ont évolué vers MA
Utilisation des cut-offs prédéfinis< 550 pg/mL for Ab42> 375 pg/mL for tau> 52 pg/mL for p-tau
• Analyse de la performance de chaque combinaison par courbes ROC• Prédiction de l’évolution du MCI vers une MA• Cohorte de validation
Duits et al., Alz Dem, 2014
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent28
Duits et al., Alz Dem, 2014; Molinuevo et al., Alz Dem, 2014
La valeur diagnostique des biomarqueurs combinés (Aβ1–42, t-tau, and p-tau) est plus élevée que celle de chaque biomarqueur individuellement
Recommendation du Alzheimer’s Biomarkers Standardization Initiative (ABSI)
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Biomarqueurs du LCR
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1. Importance des facteurs pré-analytiques
2. Techniques disponibles
3. Apport au diagnostic de la maladie d’Alzheimer
4. Corrélation avec les autres techniques de dépistage
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent
Biomarqueurs du LCR
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1. Importance des facteurs pré-analytiques
2. Techniques disponibles
3. Apport au diagnostic de la maladie d’Alzheimer
4. Corrélation avec les autres techniques de dépistage
5. Difficultés d’interprétation et diagnostic différentiel
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent33
Dumurgier et al., Alz Res Dis Ther, 2015
Comment interpréter le test si tous les biomarqueurs ne sont pas altérés ?
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent34
Diagnostic différentiel des démences
Skillback et al., Brain 2015
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Tauopathies
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent36
0.52
Utilité du ratio Tau/Aβ 1-42 ?
Duits et al., Alz Dem, 2014
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent
Conclusions
Robustesse du ratio tau/Αβ 1-42 avec un cut-off de 0.52
Avantage d’un ratio: s’affranchir des valeurs proches des seuils
Mais ne tient pas compte de la p-tauNécessite l’obtention de mêmes valeurs entre laboratoires
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent38
Dumurgier et al., Alz Res Dis Ther, 2015
p-Tau et Aβ1-42 puis ratio Aβ 42/40
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent39
Utilité du dosage de la phospho-tau
Struyfs et al., Front Neurol, 2015
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent40
Selkoe, EMBO Mol Med, 2016
Conclusion
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Cliniques universitaires Saint-Luc – van Pesch Vincent
Pourquoi des biomarqueurs pour la maladie d’Alzheimer ?
1. Etablissement d’un diagnostic précoce
2. Etablissement du risque de progression vers une MA (MCI)
3. Diagnostic différentiel
Ø Démences fronto-temporales (10%)
Ø Démences vasculaires (10-20%)
Ø Autres: maladie de Creutzfeldt Jacob ….
4. Suivre la réponse thérapeutique dans des études cliniques
Aducanumab, phase II.
5. Dans le futur: sélection du traitement approprié en fonction du processus physiopathologique
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• Standardisation:• dans les procédures de collection, de transfert et
stockage• des protocoles techniques
• Participation à un programme de contrôle de qualité externe multi-centrique
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Fourier et al., Clin Chim Acta, 2015; Hort et al., Eur J Neurol, 2010; Mattsson et al., Alz Dem, 2011
Conditions techniques à implémenter
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• Usage de calibrateurs de référence « universels »http://www.neurochem.info
• Automatisation:• Reproductibilité technique• Rapidité d’obtention du résultat
• Introduction d’autres biomarqueurs ? neurogranine
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Fourier et al., Clin Chim Acta, 2015; Hort et al., Eur J Neurol, 2010; Mattsson et al., Alz Dem, 2011
Dans le futur
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Musiek et al., Nat Neurosci, 2015