diabetes en nierziekten; een moeilijke combinatie?

Diabetes en nierziekten;

een moeilijke combinatie?

Prof. Robert Hilbrands – diabetoloog-nefroloog

Kliniekhoofd Diabeteskliniek UZBrussel

titel2 28-3-2017

“The onset of diabetic nephropathy is a turning point in the life of a diabetic

patient”

Eberhard Ritz

Comprehensive Clinical Nephrology 3d edition

titel3 28-3-2017

Diabetes nefropathie geeft een sterke verhoging

van de mortaliteit in patiënten met zowel type 1

als 2 diabetes

Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie

Type 1 diabetes

Groop et al. Diabetes 2009

Finnish Diabetic Nephropathy study (FinnDiane): n= 4210

eGFR

Groop et al. Diabetes 2009

Finnish Diabetic Nephropathy study (FinnDiane):

1997-2006

Effect op mortaliteit

• Normoalbuminurie geen verhoogde mortaliteit

• Microalbuminurie 2.8x

• Macroalbuminurie 9.8x

• Eindstadium nierfalen 18.3x


Type 1 diabetes


Type 2 diabetes

Adler et al. Kidney Int. 2003 p 225

Hoe vaak komt ESRD voor bij diabetes?

Historisch: 25-40% ontwikkelen diabetes nefropathie na 25

jaar ziekte

Trend tot afname incidentie over laatste jaren (zowel type

1 als 2)

Voornaamste oorzaak ESRD en dialyse (25-55% van alle

ESRD)

Onvoldoende betrouwbare epidemiologische data

titel8 28-3-2017

Pathofysiologie

Pathofysiologie

titel9 28-3-2017

Best beschreven bij Type 1 diabetes

Type 1 = Type 2?

Type 2 eveneens vasculaire ziekte

Pathofysiologie

titel10 28-3-2017

Slechte glycemie controle niet altijd geassocieerd aan

neforpathie

Goede glycemie controle voorkomt niet altijd DN

Familiale clustering van DN bij zowel Type 1 als 2*

Genetische component

*Seaquist et al. NEJM 1989

Pathofysiologie

Risico factoren buiten glycemie dragen bij aan de

ontwikkeling en progressie van DN

Duur diabetes

Genetisch (familiale geschiedenis)

Roken

Bloeddruk

Gewicht

Hoog urinezuur

Moleculaire mechanismen

Metabole ontregeling initieert DN

DCCT trial 50% reductie DN bij intensieve behandeling

UKPDS idem

Advanced Glycation End products (AGE)

Reidy et al. JCI 2014

Moleculaire mechanismen

Morrens a, Gillard P, Claes K; Tijdschrift voor Geneeskunde 2015

Reidy K et al. JCI 2014 p2333

Structurele afwijkingen

Podocyte ‘weakest link’

Reidy et al. JCI 2014

Aantal podocyten correleert

met proteinurie en progressie

DKD

Verdikking GBM

Kimmelstiel-Wilson nodule

(nodulaire glomerulosclerose)

Diffuse glomerulosclerose

Renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS)

Systemische activatie niet goed bewezen

Intra-renale RAAS activatie waarschijnlijk cruciaal

Angiotensine II (AT II) – extra-renale effecten

Verhoogde glomerulaire druk

Cel proliferatie

Hypertrofie

Matrix expansie

Cytokine (TFGbeta) synthese

*Esteghamati A, Nephol Dial Transplant 2013

Kliniek en diagnose

Microalbuminurie gecentreerde hypothese

Diagnose - consensus

Albuminurie >30 mg/g creatinine

en/of

eGFR <60 ml/min/1.73m2

Tuttle K et al. Diab Care 2014 (ADA DKD consensus conference)

Microalbuminurie 30-300mg/g creatinine

Macroalbuminurie >300mg/g creatinine

Trend tot rapportering als continue variabele (ADA/KDIGO)

eGFR daling versus albuminurie

Joslin Study on the Natural History of Early Renal Decline in T1D:

Normoalbuminurie 10% eGFR ‘dalers’ (>3.5 ml/min/jaar)

Microalbuminurie 32%

Macroalbuminurie 50%

Krolewski Diab Care 2015

Tijd tot ESRD

Snelste dalers: 5-15 jaar

Traagste dalers: 25-30 jaar

eGFR achteruitgang bij macroalbuminurie (n=240)Type 1 diabetes, n=240, normal eGFR at study entry

Krolewski A Diab Care 2015

50%

25%

25%

Gagnum et al. Diabetes Care 2017; p38

Eindstadium nierfalen (ESRD) bij type 1 diabetes

33 van 719 patienten (4.6%) ontwikkelen ESRD

Gemiddeld 23.6 jaar (14.2-33.5) na diagnose

Diagnose Diabetes Nefropathie (DN)

Dus…..

Albuminurie is geen perfecte merker

Niet iedereen met DN heeft een albuminurie!!

Normoalbuminurie sluit DKD niet uit

UKPDS (T2D): 51% met eGFR <60 ml/min heeft nooit

albuminurie

Diagnose

Verschil in snelheid GFR daling in verschillende

studies

Waarschijnlijk is DN meer heterogeen dan tot

nu gekend

Meer kennis noodzakelijk van pathofysiologie

Biopsie bij diabetes patiënten

Totaal 620 diabetes patiënten

Retrospectieve studie

19 patiënten met Type 1 diabetes (meeste T2D)

37% geïsoleerde diabetes nefropathie

36% Niet-diabetes nefropathie

27% Niet-DN op DN achtergrond

Sharma et al. cJASN 2013, p1718

Diagnose in praktijk - guidelines

Albuminurie - nierschade Staal (mg/g creatinine)

Sensitiviteit en specificiteit >85% t.o.v. 24h collecte

2 op 3 stalen positief binnen 3-6 maanden

Ochtend urine

Steriel

Glomerulaire filtratie ratio (GFR) – nierfunctie Serum creatinine (schatting, eGFR)

MDRD

CKD-EPI (voorkeur)

Creatinine klaring (24h urine collecte)

Definitieve diagnose = biopt (nefroloog)

Tuttle K et al. Diab Care 2014 (ADA DKD consensus conference)

Diagnose - praktisch

Meest eenvoudig bij Type 1 diabetes

Start screening vanaf 5 jaar na diagnose

Microalbuminurie 7-10 jaar na diagnose op 2 van 3 stalen

Aanwezigheid van (background) retinopathie (>90%)

Aanwezigheid van hypertensie

Diagnose - praktisch

Moeilijker bij Type 2 diabetes

Screening reeds bij diagnose!

Vaak late diagnose diabetes, 20-30% reeds microalbuminurie bij

diagnose

Slechts retinopathie bij 50-60% dus afwezigheid sluit DN niet

uit!

Hypertensie vaak reeds voordien aanwezig (tot 80%)

Vaak al gestoorde GFR

Onderliggende vaatziekte, co-morbiditeiten, poly-pathologie

Afwezigheid proteïnurie sluit DN niet uit!

NKF KDOQI Work Group for Diabetes and CKD 2007

Diagnose DN bij type 2 diabetes

• Directe oorzaak: Diabetes nefropathie

• Indirecte oorzaak: autonome dysfunctie blaas, urineweg

infecties, macrovasculaire angiopathie

• Geen oorzakelijke link: Non-Diabetic CKD

Retinopathie + >300mg/g suggestief voor DKD

Geen retinopathie + <30 mg/g suggestief voor non-DKD

Chawla L NEJM 2014, p58-66

Stadium chronische nierinsufficientie

Zeer nuttig als de patient zijn stadium kent!

0.3%

2.5%

32%

46%

9%

Wanneer een andere oorzaak uit te sluiten?Nefroloog

Microscopische hematurie

Lage eGFR (<45 ml/min) of snelle achteruitgang eGFR

Snel toenemende proteïnurie en nefrotisch syndroom

Macroalbuminurie zonder voorafgaande microalbuminurie

Proteinurie >1 g/g creatinine

Therapie resistente AHT

Symptomen van systemische aandoening

>30% afname GFR binnen 2-3 maand na opstarten ACEi/ARB

<10 jaar type 1 diabetes

Afwezigheid (background) retinopathie bij Type 1 (niet Type 2)

ADA Guidelines 2015; NKF KDOQI Work Group for Diabetes and CKD 2007

Preventie en behandeling

Multifactoriële aanpak

Behandeling - multifactorieel

Glycemie controle

Bloeddruk controle

Lipiden controle

Gewichtsverlies, beweging

Rookstop

Gezonde voeding, zoutbeperking

Preventieve maatregelen

Behandeling - multifactorieel

STENO-2 study: Gaede et al. NEJM 2003, p383

50% reductie in CV en microvasculaire complicaties

DCCT – Incidentie GFR<60 ml/min/1.73m2

ESRD 16 in conventional versus 8 in intensive insuline behandeling

DCCT NEJM 2011

N=24

N=46

Type 2 diabetes – glycemie controle en preventie van DN

UKPDSN=3867

ACCORDN=10.251

ADVANCEN=11.140

HbA1c intensive group 7.0 6.4 6.4

HbA1c standard group 7.9 7.5 7.0

Treatment period (years) 12 3.5 5.0

RR microalbuminuria -33% -21% -9%

RR macroalbuminuria -34% -31% -30%

RR doubling serum-

creatinine

-74% n.s. n.s.

UKPDS Lancet 1998; ADVANCE NEJM 2008; ACCORD Lancet 2010

Glycemie behandeling bij DN

Welke doelen?

VG

2005 T2D met retinopathie, AHT, obesitas

2010 CKD stadium 3b

2014 AMI waarvoor CABG

Slecht ter been, verblijft in rusthuis

TM

ACEi, calciumantagonist, diureticum, statine, aspirine, bèta blokker

Diabetes behandeling:

Metformine 1x500mg/d

Uni-diamicron 60mg 1x/d

Consulteert U

HbA1c 8.0% nu

Recente ernstige hypoglycemie…..

Cognitief de laatste tijd langzaam achteruit gegaan

BD 150/60 mmHg, pols 70/min, Regelmatig, LDL-C 88 mg/dL

Wat doet u?

titel44 28-3-2017

Casus 1. Mevrouw Grootjans, 79 jaar

Samengevat:

- Vrouw, 79 jaar

- Belangrijke comorbiditeiten

- Nierinsufficientie stadium 3b

- Microvascularie complicaties van diabetes

- Beperkte levensverwachting

- Minder goede cognitieve toestand, frailty

Casus 1.

Prioriteit?

A. HbA1c 8%

B. Ernstige hypoglycemie

C. Hypertensie

D. LDL-cholesterol

Behandelingsopties?

A. Start insuline

B. Start insuline en stop SU

C. Stop metformine

D. Stop SU

E. Stop SU en start DPP4i

F. Stop SU en start SGLT-2

G. Stop SU en start Gliniden

H. Behouden behandeling en nadruk op dieet/educatie personeel rusthuis/patient

titel46 28-3-2017


VG

2005 T2D, AHT, obesitas

leraar

TM

ACEi, calciumantagonist




Consulteert U

HbA1c 8.0% nu


Wat doet u?

titel47 28-3-2017

Casus 1b. meneer Grootjans, 40 jaar

Samengevat:

- man, 40 jaar

- Geen comorbiditeiten

- Normale nierfunctie

- Geen complicaties van diabetes

- Normale levensverwachting

- Weinig fysieke activiteit

Casus 1.

HbA1c controle – praktisch

Individualiseren van behandeling

Vermijden hypoglycemie

Leeftijd en levensverwachting

Diabetes duur

CV complicaties

Rekening houden met vals laag HbA1c bij

gedaalde GFR

DIABETES: behandeling geïndividualiseerd

HbA1c< 6.5%

N levensprognose

en

<75 jaar

Diabetes <5 jaar

en

geen CV anteced.

HbA1c< 7.0%

N levensprognose

en

< 75 jaar

Diabetes ≥ 5 jaar

en/of

CV anteced

HbA1c< 7.5%

N levensprognose

en

≥ 75 jaar

HbA1c< 8.0%

↓levensprognose

Indien voorgeschiedenis van ernstige hypoglycemie:

gedurende 6 maand: + 0,5%

Glycemie behandeling bij DN

Welke behandeling?

HbA1c controle – behandeling

VUISTREGEL 1 : voorkom HYPOGLYCEMIE

VUISTREGEL 2: gebruik GLUCOSEWAARDEN

Hospitalisatie voor hypoglycemie (UK data)

Zaccardi et al. Lancet Diab Endocrinol 2016; 677-85

72% opnames in patienten >60 jaar

Risico factoren voor ernstige hypoglycemie bij patienten

onder sulfonylurea (n=139)

Anti-diabetica en risico op hypoglycemie

ADA, NDT ERBP-EDTA Guidelines 2016

Moltich M et al. Kidney Int 2014; Tuttle K et al. Diab Care 2014

ADA/KDIGO guidelines UZ Brussel

<70 jaar ≥70 jaar

3 x 850 mg 3 x 500 mg

2 x 850 mg 2 x 500 mg

1 x 850 mg 1 x 500 mg

STOP STOP

Metformine gebruik bij DN

Meeste vrees lactaat acidose op theoretisch basis en niet ondersteund door klinische evidentie!

Onderbreking therapie:

- Contrast onderzoek

- Heelkundige ingreep

- Ernstige ziekte (AMI, sepsis, shock)

- Nefrotoxische medicatie

Terughoudendheid

- Snel progressieve nierziekte

- Leverproblemen, alcoholisme (CI)

- Opstarten diuretica, ACEi, NSAIDs

Sulfonylurea

Voorzichtig bij opstarten, dosis aanpassing noodzakelijk

Gliquidon (glurenorm) fecaal uitgescheiden, laag risico op hypo

Glipizide (minidiab, glibenese) metabolisatie lever met inactieve metabolieten

Gliquidon/glipidize gebruiken in DN, kan ook bij dialyse patienten

Gliclazide (Uni-Diamicron), Glimepride (Amarylle), voorzichtig opstarten. Stop bij

eGFR <30 ml/min

Gliniden

Voorzichtig opstarten, dosis aanpassing noodzakelijk

Geen gegevens voor dialyse

BCFI; Moltich M et al. Kidney Int 2014; Tuttle K et al. Diab Care 2014

Glycemie behandeling bij DN en gedaalde eGFR

Glycemie behandeling bij DN en gedaalde eGFR

GLP-1 analoog

Weinig gegevens

Stop bij eGFR<30 ml/min

SGLT-2

Niet opstarten zo eGFR<60 ml/min

Stop bij eGFR<45 ml/min

DDP-4 inhibitor

Lage risico op hypoglycemie, gewicht neutraal

Dosis aanpassing bij gedaalde eGFR behalve voor Linagliptine (Trajenta)

Mogen allemaal bij dialyse patiënten

CAVE: risico op pancreatitis? Terugbetaling?

BCFI; Tuttle K et al. Diab Care 2014

Insuline

Alle insulines mogen worden gebruikt bij DKD en dialyse

Werking verandert bij DN doch niet voorspelbaar!

Insuline klaring daalt in parallel met eGFR

Groot belang van educatie, zelf-controle, CGM

Hoger risico op hypoglycemie, vooral bij oudere patienten

Dialyse lagere insuline nood wegens:

verhoogde insuline sensitiviteit door verwijderen inhiberende factoren in

dialysaat

malnutritie

BCFI; Tuttle K et al. Diab Care 2014

Glycemie behandeling bij DKD en gedaalde eGFR

Medicatie gebruik bij nierinsufficientie

Clemens et al. Diab Obes Metab 2016; 607

AHT en CV risico management bij DN

Belang van bloeddruk controle

Bloeddruk controle is het meest belangrijk om DKD te voorkomen en

progressie te vertragen

RAAS-blokkers blijven de eerste lijn van de behandeling bij

patienten met albuminurie

*Krolewski A, NEJM 1995; **DCCT NEJM 1993 en 2005; ***Fioretto P, NEJM 1998; ****UKPDS Lancet 1998

titel63 28-3-2017

Bloeddruk controle: optimale bloeddruk

Streef bloeddruk gemeten op consultatie

<140/90 mmHg

Alle patiënten

met diabetes

(type 1 en 2)

<130/80 mmHg

• Albuminurie

• Chronisch nierinsufficiëntie

• Hoog CVA risico

• Jonge patiënten

Indien mogelijk met minimale

medicatie en zonder nevenwerkingen

Bloeddruk controle - praktisch

Normoalbuminurie – normotensief

Geen behandeling met ACEi/ARB

Onvoldoende evidentie voor effect

Microalbuminurie – normotensief

ACEi/ARB lage dosis

60% minder macroalbuminurie na 2 jaar (type 1)

22% reductie bij na 5 jaar (type 2)

Micro/macroalbuminurie – hypertensief

ACEi/ARB

33-50% reductie doubling serum creatinine

Minder ESRD

Ann Intern Med 2001, 370-379; Ahmad et al. Diab Res Clinic Practice 2003

Belang van lipiden controle

Dyslipidemie komt veel voor bij type 2 diabetes

Statines (±Ezetimibe) verminderen majeure atherosclerotische events bij DN

In zelfde mate als patiënten zonder diabetes

Geen bewezen benefit wanneer gevorderde DN (dialyse)

Fibraten als alternatief doch verhogen creatinine door verminderde tubulaire secretie, moeite GFR te schatten (eGFR<30 ml/min = contra-indicatie)

Combinatie statine-fibraat: meer nevenwerkingen Enkel zo HDL<35 mg/dL en TG>200 mg/dL (ACCORD studie)

Guidelines: gebruik aangeraden voor alle niet-dialyse afhankelijke DN

Streefwaarden/dosis voor DN: geen specifieke guidelines

VG

2005 T2D met retinopathie, AHT, obesitas

2010 CKD stadium 3b

2014 AMI waarvoor CABG

Slecht ter been, verblijft in rusthuis

TM

ACEi, calciumantagonist, diureticum, statine, aspirine, bèta blokker




Consulteert U

HbA1c 8.0% nu

Recente ernstige hypoglycemie…..

Cognitief de laatste tijd langzaam achteruit gegaan


Wat doet u?

titel66 28-3-2017


Samengevat:

- Vrouw, 79 jaar

- Belangrijke comorbiditeiten

- Nierinsufficientie stadium 3b

- Microvascularie complicaties van diabetes

- Beperkte levensverwachting

- Minder goede cognitieve toestand, frailty

Casus 1.

Prioriteit?

A. HbA1c 8%

B. Ernstige hypoglycemie

C. Hypertensie

D. LDL-cholesterol

Behandelingsopties?

A. Start insuline

B. Start insuline en stop SU

C. Stop metformine

D. Stop SU

E. Stop SU en start DPP4i

F. Stop SU en start SGLT-2

G. Stop SU en start Gliniden

H. Behouden behandeling en nadruk op dieet/educatie personeel rusthuis/patient

titel68 28-3-2017


VG

T1D sinds 46 jaar

Retinopathie, ESRD waarvoor hemodialyse 3x/w

Osteoporose

AHT

Niertransplantatie

TM

nexiam, asaflow, prograft, cellcept, medrol


Insuline basaal-bolus (Lantus-Actrapid)

Consulteert U

Frequente hypoglycemie, soms ernstig

HbA1c 5.4%

Wat doet u?

Doet u nog screening voor complicaties van diabetes?

titel69 28-3-2017

Casus 3. Mevrouw Silk, 76 jaar

Hoop voor de toekomst?

Nieuwe anti-diabetica?

SGLT-2 inhibitoren en GLP-1 analogen

Nieuwe anti-diabetica en diabetes nefropathie

Getest in type 2 diabetes patienten met een zeer

hoog CV risico!

Nefropathie

ELIXA: tendens tot minder percent stijging albumine/creatinine

ratio (24% vs 34%, p=0.004)

LEADER/SUSTAIN: minder renal events (de novo

macroalbuminurie, verdubbeling creatinine, eGFR<45)

titel72 28-3-2017

GLP-1 analogen – SUSTAIN trial

titel73 28-3-2017

SGLT-2 inhibitoren

titel74 28-3-2017

SGLT-2 inhibitoren

Take Home Messages

DN sterkste predictor van mortaliteit

Albuminurie geen prefecte merker,

normoalbuminurie sluit DN niet uit

Bloeddruk controle essentieel om

progressie te remmen

RAAS blokkade als eerste behandeling

Hypoglycemie vermijden

Dosering medicatie aanpassen

diabetes en nierziekten; een moeilijke combinatie?

Documents