Curso Medicina Ambulatoria Sociedad

Médica de Santiago, Sociedad Chilena de Medicina Interna, 2011

Gloria López Stewart

Programa de Formación en Diabetes, Facultad de Medicina

Universidad de Chile

Diabetes: Diagnóstico y manejo actual

Diabetes  Mellitus:  Definición  

•  Trastorno  caracterizado  por  hiperglicemia  crónica,  debida  a  la  falta  de  secreción  de  Insulina,  fallas  en  su  acción  o  ambas,  

•  Se  asocia  a  complicaciones  variadas,  agudas  (metabólicas  e  infecciosas)  y  crónicas,  especialmente  micro  y  macro  vasculares  

•  Estas  son  causa  importante  de  morbilidad,  incapacidad  y  muerte  

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“La prevalencia de la diabetes en el mundo: 5.1% y aumentando...”

World Health Organization: Prevalence of diabetes http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/. Accesado el 19 Agosto 2005. McCarthy y Zimmet. 1997. H King et al. 1998.

La  Epidemia  de  la  Diabetes  Mellitus  

Incremento proyectado 2030: P desarrollados:41-72%; LA:148%. Prevalencia Chile:6,2-9,4%

Clasificación  “EFológica”  de  la  Diabetes  Mellitus  

•  Diabetes  Tipo  1  •  Diabetes  Tipo  2  •  Diabetes  Gestacional  •  Otros  Tipos  Específicos  de  Diabetes  •  Casos  de  diMcil  clasificación  

Criterios de Normalidad

•  Glicemia  de  ayuno:70-­‐100mg/dl    

•  Glicemias  postprandiales:<140mg/dl  

 ayunas  70-­‐100  mg/dl  

•  Glicemias  postprandiales  <  140  mg/dl  

•  GLICEMIAS AL AZAR 200 mg/dl y SINTOMAS

•  GLICEMIAS DE AYUNAS 126 mg/dl*

•  GLICEMIAS 2 h post 75 g glucosa 2 00 mg/dl*

•  HEMOGLOBINA GLICOSILADA A1C =>6,5%* **

*Repetidas ** MÉTODO ESTANDARIZADO

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE DIABETES MELLITUS

PRUEBA  DE  TOLERANCIA  A  LA  GLUCOSA  ORAL  (PTGO)  

•  Alimentación  no  restringida  3  días  previos  •  Primera  hora  de  la  mañana,  ayuno    8-­‐12  horas  

•  Dar  75  g  de  glucosa  en  300  ml  agua  fría  

•  Sangre  venosa    ayunas  y  a  las  2  h  postcarga  

•  En  <18  años  1,75  g  glucosa/  kg  de  peso      (<75  g)  

•  En  reposo  

Diabetes  Tipo  1  Definición  

•  Se  caracteriza  por  la  destrucción  de  la  célula  β  que  lleva  a  la  deficiencia  absoluta  de  insulina  

•  En  el  contexto  de  la  diabetes  es  mucho  menos  frecuente  que  la  DM2  (1-­‐10%  del  total)  

•  El  proceso  que  lleva  a  la  destrucción  es  mayormente  autoinmune  :  DM1A  

•  En  menor  %  no  se  detecta  autoinmunidad:  DM1B  •  La  velocidad  de  la  destrucción  determina  la  intensidad  del  cuadro  clínico  

Diabetes tipo 1 ¿Qué sabemos hoy?  

•  El individuo presenta la enfermedad cuando el 90% de sus células beta ha sido destruida o dañada. Hay etapas.

•  AÚN NO SE CONOCE EXACTAMENTE COMO SE PRODUCE EL PROCESO DE AUTODESTRUCCION

¿Qué inicia la autodestrucción de células beta? ¿Porqué no se detiene la autodestrucción? ¿Porqué no se generan nuevas células beta?

Cuadro  Clínico  •  Más  intenso  mientras  más  precoz  en  edad  •  S índrome   d iabéFco   agudo   de   durac ión  variable(2-­‐12  semanas)  

•  Puede  ser  seguido  de  un  período  de  remisión  (30%)  y  finalmente  intensificación  gradual  del  trastorno  

•  Instabilidad  metabólica  presente,  pero  variable  •  Sensibilidad  a   la   insulina  normal,  pero  cada  vez  se  observa  excepciones  

•  Examen   Msico   normal,   excepto   en   CAD   o   las   de  patologías  autoinmunes  

•  Ocasionalmente  balaniFs  o  vulvovaginiFs    

Auto  anFcuerpos  en  DM1:    ¿qué  sabemos?  

•  Parecen  ser  marcadores,  no  causantes  •  Variables  en  ]tulos,  frecuencia    y  evolución  con  los  años  de  

DM1  •  También  aparecen  en  no  diabéFcos  y  en  otros  Fpos  DM  •  Los  más  descritos  son:  ICA,  anF  GAD  65  y  los  anF  IA  •  El  85-­‐90%  de  DM1  Fenen  alguno  o  varios  posiFvos  •  La  asociación  de  los  autoanFcuerpos  es  mejor  predictor  de  

DM1  •  Los  anF  GAD    persisten  por  más  Fempo  •  Los  ]tulos  pueden  ser  de  uFlidad  en  casos  específicos  de  

duda  diagnósFca    

Como  ejemplo:  Prevalencia  (%)    anF  GAD  en  disFntos  grupos  

•  Controles  sanos:                                                        0,3-­‐0,6  •  Familiares  1er  grado  DM1                        3      -­‐4  

•  Enf    endocrinas  autoinmunes            1  -­‐  2  

•  DM1  al  diagnósFco                                              55  -­‐  85  

•  DM2                                                                                                10  -­‐  15  

•  D  Gestacional                                                                  10  

Incidencia  anual  x100.000<15a  Diabetes  Tipo  1  en  Chile  

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

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2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Carrasco E et al. Diab.Res.Clin.Pract 1996; 34: 153 – 157.

Diab Metab Research and Reviews 2005

Incidencia  DM1  en  algunas  poblaciones  en  el  mundo:datos    anuales  por  100.000  <  15años  

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Chi

na

Diabetes Mellitus García de los Ríos

Diabetes Intolerancia a la

glucosa Normal

Diabetes Intolerancia a la

glucosa de ayunas Normal

Glicemia (mg/dl)

Ayunas

2 h post 75 g de glucosa

100 126

140 200

Pre-Diabetes

Riesgo cardiovascular

aumentado

Diabetes: síntomas típicos, asociado a glicemia ≥ 200 mg/dl

Diagnóstico

A1C<6,5%?

A1C 5,7-6,4%?

Historia  Natural  de  la  Diabetes  Mellitus  Tipo  2  (años)  

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

                     Complicaciones  macrovasculares  Complicaciones  microvasculares  

DiagnósFco  

Prediabetes                Diabetes  

Disglicemia  

↑PA   ↑TG  ↓HDL  

↑Fibrinógeno  ↑PAI1   ↑PCR  

Adaptado de Lebovitz H.: Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16; Diabetes 1995; 44:1249.

S. Metabólico

DIABETES TIPO 2

DESARROLLO DE DIABETES TIPO 2

HERENCIA GENES

RESISTENCIA A LA INSULINA

FACTORES AMBIENTALES

INTOLERANCIA A LA GLUCOSA

HERENCIA GENES

ALTERACION SECRECION DE INSULINA

Programación fetal

Fisiopatología  de  la  Diabetes  Fpo  2:  un  conjunto  de  defectos        

Hiperglucemia Producción Hepática

de Glucosa Captación

Glucosa Resistencia

Insulina =

Deterioro de la Secreción de insulina

Deficiencia Insulina =

¿Conjunto de defectos • Resistencia periférica a la insulina • Disfunción de la célula • Sobreproducción de glucosa hepática •  incretinas glucagón?

Resistencia Insulina Glucolipotoxicidad

Otros  Tipos  Específicos  de  Diabetes  

•  Son  múlFples,  pero  es  conjunto  son  un  %  bajo  

•  Ejemplos:  la  diabetes  de  la  pancreaFFs,  de  endocrinopa]as,  asociada  a  corFcoides,  a  anF  psicóFcos,  inhibidores  proteasas;  el  manejo  depende  estrictamente  de  la  clínica  

•  Si  hablaré  un  poco  de  los  MODY,  debido  a  que  el  conocimiento  mejor  de  la  genéFca  ha  demostrado  que  muchas  veces  se  encuentran  MODYs  entre  la  población  de  DM2  y  pueden  comportarse  en  forma  algo  a]pica  y  familias  de  DM  pueden  ser  MODY  

Diabetes  MODY:  caracterísFcas  •  Diabetes  de  inicio  temprano<25años,  con  dos  o  más  familiares  directos  

afectados  •  No  requieren  insulina  para  su  tratamiento  •  Herencia  dominante  de  uno  de  los  padres  •  El  75%  corresponde  a  una  mutación  del  receptor  nuclear  del  

hepatocito;11%  de  desconoce  la  mutación  •  La  forma  más  frecuente  es  el  llamado  MODY  3,  con  mutación  del  

HNFalfa,  se  diagnosFcan  en  la  pubertad  o  como  DG  y  evolucionan  hacia  la  hiperglicemia  progresiva  y  con  los  años  al  uso  de  insulina  

•  El  2do  en  frecuencia  es  el  MODY2,  la  mutación  ocurre  en  el  gen  de  la  glucokinasa.  Se  diagnosFca  por  hiperglicemia  leve  de  ayuno  y  suele  ser  de  evolución  benigna.  Es  importante  la  búsqueda  del  diagnósFco  en  los  padres  

•  En  resumen:  no  conocemos  su  real  prevalencia,  pero  puede  llevar  a  confusiones  diagnósFcas  y  ser  la  explicación  de  evoluciones  a]picas  

Casos  diMciles  de  clasificar  

•  Personas  mayores  de  30  años,  no  obesas,  de  comienzo  poco  sintomáFco,  similar  a  DM2  y  que  responden  mal  al  tratamiento  habitual  de  DM2,  pero  no  hacen  acidosis  en  los  primeros  años:  

                                                         

LADA

Diabetes  LADA  •   La sospecha debe ser clínica y la mayor parte de las

veces, la respuesta al tratamiento bien indicado, lleva al diagnóstico.

•  Casos especiales, la medición de Péptido C, ya sea de ayunas o post estímulo, es de utilidad

•  La determinación de autoanticuerpos es útil, pero costosa y poco accesible en nuestro país

•  Datos recientes* demuestran que la presencia de 3 autoanticuerpos y/o títulos elevados anti GAD, se asocian a Péptido C bajo, edad temprana de diagnóstico de DM, además, los requerimientos tempranos de insulina, otras enf autoinmunes, ausencia de alteraciones del Síndrome Metabólico y presencia de HLA de riesgo, son predictores de DM1

•  Diabetes Tipo 1 y Tipo 2 representan los extremos patológicos de un proceso continuo y que cada paciente puede ubicarse a cualquier altura de las variadas posibilidades

Van Detekom AW et al Diabetic Medicine 2007

Diabetes  Tipo2  que  debuta  en  Cetoacidosis:  “Ketosis  Prone”  

•  Edad  media  •  Obesos  •  Signos  clínicos  de  Insulino  resistencia  •  Desarrollo  de  SDA  intenso  con  baja  importante  de  peso  en  

pocos  meses  •  Consulta  en  cetoacidosis  sin  cuadro  infeccioso  o  de  estrés  

desencadenante  •  Se  recupera  rápidamente  de  la  CAD  •  Compensación  posterior  con  régimen  y  merormina  •  Se  describe  con  frecuencia  creciente  en  laFnos  en  USA  y  entre  

nosotros  está  apareciendo  

•  Hemoglobina  glicosilada  A1c  <7%,  c/2  -­‐  6ms  

•  Glucosa  capilar:  ayunas  <130    y  <180  pp  

•  Colesterol  T:  <200;HDL  >50;LDL<100*;  TG<150    •     Presión  Arterial:  <130/80    

•  Disminución  de  peso  si  es  necesaria  

•  Cese  del  hábito  de  fumar  

•  Calidad  de  vida  (detección  precoz  de  complicaciones  y  •   su  tratamiento  oportuno)  

•  Individualizado:  lo  más  cercano  a  normal,  sin  riesgos  

•  *<70  en  casos  de  ECV      

Obje%vos  del  tratamiento  de  la  Diabetes  

•  Medidas  no  farmacológicas  o  “Cambios  Terapéu8cos  del  Es8lo  de  Vida”  

Fármacos:  •  Insulina  sus%tu%va  en  DM1,  coadyuvante    DM2  •  Hipoglicemiantes  orales  y  otros  fármacos  inyectables  

•  Hipotensores  e  hipolipemiantes  •  Aspirina  •  Otros,  como  drogas  para  manejo  de  la  obesidad  

•  Educación  y  automonitoreo!!!!  

Armas  Terapéu%cas  en  Diabetes  

Cambios  terapéuFcos  del  esFlo  de  vida  •  Alimentación  regulada:  aporte  calórico  adecuado  a  estado  nutricional,  baja  de  5%  1er  año  si  es  necesario,  proporción  de  CH=50%,  30%  lípidos,  20%  proteínas.  Alto  en  fibra,  bajo  índice  glicémico,  <10%  HC  refinados,  distribución  proporcional,  conteo  en  DM1:                    “Alimentación  saludable  para  toda  la  población”  

•  AcFvidad  Msica:  al  menos  30x5v  semana.  Aeróbicos  y  de  resistencia  son  beneficiosos  

•  DiMciles  de  sostener  en  el  Fempo,  pero  siempre  fundamentales  

Tratamiento  Diabetes  1  

Monitoreo y Ajuste

Insulina

Alimentación Regulada Actividad

Física

Educación

Insulinoterapia  en  DM1  

•  Requerimientos  y  cálculo  dosis  de  inicio:        0,2-­‐0,4  u/k  y  ajustes  (puede  llegar  a  >1  en  pubertad  y  embarazo)  

•  Adaptación  desde  el  ideal  a  la  prácFca:  3  controles,  3  dosis;  Basal:2-­‐3  dosis  NPH,  IC  preprandial,  mezclada  

•  En  general  análogos  más  prácFcos  •  Por  el  momento,  selección  de  casos  más  inestables  

•  Lo  importante:  alcanzar  los  objeFvos  individualizados  

INSULINOTERAPIA    BASAL+  BOLOS  

BASAL 50-65 %

PREPRANDIAL 35-50%

Desayuno

Almuerzo Once

Cena

4 controles día

1 UNIDAD / 10-15 g H de C - 1 U/50mg/dl de glucemia

AJUSTAR DOSIS Y ESQUEMAS DE MODO INDIVIDUALIZADO

DÓSIS TOTAL

 FARMACOTERAPIA DE LA DM2

 SECRETAGOGOS DE INSULINA - Sulfonilureas - Meglitinidas INSULINO-SENSIBILIZADORES - Biguanidas (Metformina) - Tiazolidinedionas INHIBIDORES GLUCOSIDASAS - Acarbosa INCRETINAS - GLP-1 Exenatide y Liraglutide - Inhibidores DPP4 (Sitagliptina, Vildagliptina Saxagliptina, Linagliptina)

Imposible  revisar  cada  fármaco…  Por  lo  tanto  he  decidido  discuFr  algunos  aspectos  

relevantes  

•  La  Me^ormina:hoy  droga  primera  línea  en  todos  los  esquemas;  neutro  en  el  peso,  insulino  sensibilizador  de  predominio  hepáFco.  Cada  vez  menos  temor  a  la  acidosis  lácFca,  respetando  contraindicaciones,  no  hay  problemas,  salvo  los  efectos  GI.  

•  Glitazonas:    eran  muy  prometedoras  por  efecto  sobre  IR  muscular,  adiposo  y  hepáFco.  Son  efecFvas,  pero  existe    incerFdumbre  sobre  su  real  impacto  sobre  ICC,  riesgo  de  fracturas,  Ca  vesical,  mortalidad  e  IAM  

Sulfonilureas  hoy  •  Potentes,  bajo  costo,  se  asocian  a  riesgo  de  hipoglicemia  y  alza  de  3-­‐4  kg  a  largo  plazo  

•  Perderían  su  efecFvidad  en  plazos  comparaFvamente  más  cortos  

•  Las  de  tercera  generación,  como  glipizide,  gliclazida  y  glimepiride,  Fenen  potencia  similar  en  estudios  y  Fenen  menor  riesgo  de  hipoglicemia,  y  posibles  efectos  cardiovasculares  beneficiosos  

•  Estos  no  están  contemplados  en  el  AUGE  

•  Recordar  que,  al  igual  que  en  la  HTA,  el  primer  obje8vo  es  el  control  metabólico  

 INCRETINAS  

GLP-­‐1:  regulación  y    acciones:vida  media  minutos  DPP-­‐4  

Retardo del Vaciamiento

gastrico

- Glucagon Disminuye PHG

Musculo esquelético

+Captación de Glucosa

CNS ingesta de alimento

Pancreatic islet

Tracto GI

GLP-1 Neuroendocrine Celulas en el Ileum

Alimento

Neural innervation

GLP-1

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Alimento

GLP-1 + Insulina

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0

Insulina

INCRETINAS  Propiedades  de  GLP-­‐1  

•  Es  rápidamente  degradado  in  vivo  a  través  de  la  acción  del  dipep_dil  pep_dasa  IV  (DPP  4)  

•  Entonces,  el  GLP-­‐1  debe  administrarse  en  infusión  con_núa  para  alcanzar  niveles  plasmá_cos  de  GLP-­‐1  

•  Los  análogos  del  GLP-­‐1  son  resistentes  a  el  DPP  4,  igual  que  el  GLP-­‐1  son  también  pép_dos  y  deben  administrarse  en  forma  parenteral.    

Clinical Diabetes.Vol 23, Number 2,2005

GLP-­‐1  Análogos:  Generalidades,ExenaFde  

Descrito  en  la  fisiología.  

Inyectable    

 

-­‐Preservación  o  restauración    de  la  función  de  la  célula  beta    -­‐Control  de  glucosa    

-­‐Efecto  anorexígeno:  baja  de  peso  

 moderada  

 

 Liraglu_de  de  liberación  prolongada  

 

 

Adapted from Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100.

-Mecanismo de acción:

-Vía de administración

-Beneficios Potenciales

-Nuevas moléculas --

Inhiben  la  degradación  de  incre_nas  (GLP-­‐1)    •     Incremento  de  la  secreción  de  insulina  •     Decremento  de  la  secreción  de  glucagon  •     Retraso  del  vaciamiento  gástrico    •     Reducción  de  la  ingesta  de  comida  •     Potencial  mejora  de  la  función  de  célula  beta  •     Algunas    seguridad  CV  demostrada    

 

Oral  una  vez  al  día  (la>)  algunas  sin  ajuste  por  función  renal  

Preservación  o  restauración  de  la  célula  beta  Control  durable  de  la  glucosa.  Seguridad  CV?  

 

 Inhibidores  DPP-­‐4  :neutros  en  peso  

Mecanismo de acción

Vía de administración

Beneficios Potenciales

Adapted from Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J et al J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ et al Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1): 87–100; Gutzwiller JP et al Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Holst JJ, Deacon CF Diabetes 1998;47(11):1663–1670.

Consenso  ADA  /  EASD  2009  

Primera  línea:  terapias  bien  validadas.  

   

 

 

 

         Etapa  1    Etapa  2                    Etapa  3  Segunda  línea:  terapias  menos  validadas.  

Estilo de vida + metformina

Estilo de vida + metformina + insulina basal

Estilo de vida + metformina + SU

Estilo de vida + metformina + insulina intensiva

Estilo de vida + metformina + pioglitazona

Estilo de vida + metformina + agonistas GLP-1

Estilo de vida + metformina + insulina basal

Estilo de vida + metformina + pioglitazona + SU

Nathan D. et al, Diabetes Care 31:1-11, 2008

Inicio de terapia

•  Cambios de estilo de vida y metformina si se sospecha que lo anterior lo logrará meta. Inicio gradual de dosis

•  Con HbA1c > 9% es posible partir 2 agentes o con insulina •  Paciente sintomático, muy hiperglicémico, A1c 11-12

insulina se considera fuertemente desde el inicio •  Catabolismo, cetosis vuelven la insulina mandatoria •  Una vez que pasa la glucotoxicidad y hay más estabilidad

se puede dar paso a no-insulina •  Si hay contraindicación a MTF, iniciar otro. GLP1 si peso es

preocupación relevante. Elegir por perfil con paciente.

Pasando a terapia dual

•  Si monoterapia no logra meta en 3 meses •  Agregar. •  Mientras más alta A1c más probable que requiera insulina •  Un 2° agente bajaría 1%. Si no ver adherencia •  Si no responde bien, cambio a otro mecanismo de acción •  Considerar relevancia de peso •  Considerar efectos adversos y preferencias •  Costo relevante en muchos entornos. •  Terapia triple sin insulina:

–  Poca ganancia. Posiblemente falla. Monitorizar. Caso a caso.

Otras consideraciones

•  Edad –  Carga ATE, riesgo de polifarmacia –  Cuidado con hipoglicemia, consecuencias catastróficas –  Criterioso con los objetivos –  Al indicar, pensar primero en afectos adversos y

contraindicaciones. •  Peso

–  Considerar efecto de fármacos. –  Recordar alternativa de cirugía bariátrica –  En delgados existe LADA. Pedir anticuerpos

•  Etnia, sexo , genética –  Afroamericanos y mujeres más pérdida ósea

Otras consideraciones

•  Enfermedad Renal Crónica: (frecuente) –  Metformina: 1.5/1.4 o 45ml/min?. –  Conocer farmacocinética

•  Daño Hepático Crónico: (esteatohepatitis) –  Evitar secretagogos en avanzados. –  Insuficiencia Cardíaca Congestiva: –  Metformina si no es grave; NO TZD

•  Hipoglicemias –  No es trivial en DM tipo 2. Genera letalidad, problemas

laborales, pérdida de licencia para conducir. Etc. Elegir bien.

Principios básicos

•  Personalización de terapia, aplicar fisiopatología predominante. •  Siempre dieta y ejercicio

•  Conocer efectos metabólicos y adversos de cada fármaco y realidad local. Fármacos como herramientas. Escalar-cambiar-titular.

•  Conocer grupos especiales que pueden requerir metas y medidas especiales

•  … se necesitan más estudios (y más monitoreo de HGT) para evaluar mejor los tratamientos

Resultados dependen de la máxima concordancia entre:

Objetivos del médico

Objetivos del paciente

OBJETIVOS CLINICOS

METABOLICOS

Sentirse bien

No tener hipoglicemias

Poder trabajar

Horario flexible de alimentación

No pincharse