dapt trial
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Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents
Mário Barbosa Guedes NunesR3 Cardiologia intervencionista
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – São Paulo – Brasil
04 DE DEZEMBRO DE 2014
Mauri, L, Kereiakes, DJ, Yeh, RW, et al. For the DAPT Study InvestigatorsN Eng J Med. 2014; 371(23):2155-66.
Estudo apresentado em 16 de novembro de 2014, AHA Scientific Sessions, Chicago, EUA
CONSIDERAÇÕES INICIAIS
• Milhões de stents coronários são implantados ao ano
como tratamento da cardiopatia isquêmica
• Trombose de stent é um evento raro, mas
frequentemente associado a IAM, podendo ser fatal
• Enquanto os riscos diminuem ao longo do tempo,
existe um risco continuo de trombose de stent e
outros eventos isquêmicos, além de um ano da ICP
• Nenhum estudo randomizado de duração de DAP
apresentou poder para avaliar trombose de stent
JUSTIFICATIVA E INTERESSE CIENTÍFICO
Estudo desenhado em resposta à
solicitação do FDA aos fabricantes de
stents e medicamentos, para que se
avaliasse os efeitos da DAP além de um
ano em indivíduos tratados com stents
coronários
OBJETIVOS
Determinar se DAP além de 12
meses está associada a redução
de trombose de stent e/ou
MACCE
OBJETIVOS
Determinar o impacto da DAP
além de 12 meses na incidência
de sangramento moderado ou
grave
MÉTODOS
DESENHO DO ESTUDO
Períodoobservacional de 12
meses pós ICP índice:Tienopiridínico + AAS
Tienopiridínico + AASPeríodo
observacionalde 3 meses:
AASPlacebo + AAS
0 meses 12 meses 30 meses 33 meses
RANDOMIZAÇÃO
FIM DO TRATAMENTO COM A DROGA DO
ESTUDO
INCLUÍDO 72h APÓS IMPLANTE DO STENT
Critérios de Inclusão:
• Indivíduos > 18 anos, candidatos para DAP, tratados com DES ou BMS
• Sem contraindicação conhecida para DAP por pelo menos 30 meses, a partir
do implante de stent e inclusão no protocolo
Critérios de Exclusão:
• ICP índice com implante de stent de diâmetro < 2,25 mm ou > 4,0 mm
• Gestantes
• Cirurgia programada, necessitando suspensão de DAP por mais de 14 dias
durante os 30 meses de seguimento
• Comorbidade com expectativa de vida < 3 anos
• Necessidade de anticoagulação oral durante o período do estudo
• Hipersensibilidade ou intolerância aos antiplaquetários
• Implante de BMS e DES no procedimento índice
DESENHO DO ESTUDO
INCLUSÃO NO PROTOCOLO, EM ATÉ 72H DA ICP ÍNDICE
Inclusão para randomização
• Indivíduos tratados com 12 meses de DAP pós ICP índice, que se mantiveram
livre de eventos (IAM, AVC, nova revascularização e sangramento moderado
ou grave) nesse período
• Aderentes ao tienopiridínico: uso de 80 a 120% da dose prescrita, sem
interrupção > 14 dias
Excluídos da randomização
• Mulher que engravidou durante os 12 meses de DAP do procedimento índice
• Trocou o tipo ou dose do tienopiridinico nos 6 meses antes da randomização
• Nova ICP ou CABG entre 6 semanas e a randomização
• Cirurgia eletiva, necessitando suspensão de DAP por mais de 14 dias, nos 21
meses seguintes à randomização
• Diagnóstico de comorbidade com expectativa de vida < 3 anos
• Necessidade de anticoagulação oral
DESENHO DO ESTUDO
RANDOMIZAÇÃO, APÓS 12 MESES DE DAP
• Operadores selecionaram o stent e o tienopiridínico
• Stents:
• Cypher (SES; Cordis), Endeavor (ZES; Medtronic), TAXUS (PES; Boston
Scientific), Xience (EES; Abbott) e Promus (EES; Boston Scientific)
• Tienopiridínicos:
• Clopidogrel (75 mg/dia)
ou
• Prasugrel (10 mg/dia ou 5mg 2x dia se peso < 60 Kg)
• AAS:
• Manutenção de 75 a 162 mg/dia, indefinidamente
DESENHO DO ESTUDO
• Incorporou 5 estudos individuais, todos segundo o mesmo
protocolo de inclusão e seguimento especificado pelo
protocolo DAPT
• Randomização estratificada por lugar, DES Vs. BMS, tipo de
tienopiridínico e presença de fatores de risco para trombose
de stent
• Um comitê geral de adjudicação de eventos clínicos, cego em
relação ao tratamento
• Um comitê geral de avaliação de dados de segurança
DESENHO DO ESTUDO
Multicêntrico
• 11 países, 452 instituições
ORGANIZAÇÃO DO ESTUDO
Américas:CanadáEUA
Europa:Reino UnidoFrançaAlemanhaRepública ChecaHungriaPolôniaRomênia
Oceania:AustráliaNova Zelândia
Parceria público-privada
• Investigadores
• Comitês: executivo, consultivo, de eventos e de dados
• Coordenadores nacionais
• FDA
• Fabricantes de stents e medicamentos
• Abbot, Boston, Bristol-Myers, Sanofi, Cordis, Daiichi
Sankyo, Eli Lilly, Medtronic
• Harvard Clinical Research Institute
ORGANIZAÇÃO DO ESTUDO
DEFINIÇÃO DOS DESFECHOS
• Desfechos co-primários de efetividade:
• Trombose definitiva ou provável (Critérios ARC)
• Eventos adversos cardiovasculares e cerebrovasculares
maiores (Desfecho composto de morte, IAM ou AVC)
• Desfecho primários de segurança:
• Sangramento moderado ou severo (GUSTO)
(Também avaliado conforme definições BARC)
Período de análise dos desfechos primários: Durante o
período de tratamento Vs. Placebo (12-30 meses)
ANÁLISE ESTATÍSTICA
• Eficácia primária
• Análise de Superioridade:
• Região geográfica
• Tipo de tienopiridínico
• Presença ou ausência de fatores de risco para trombose
• Amostra de 9.960 indivíduos tratados com DES, randomizados, teria poder >
85% para detectar diferença na trombose de stent e/ou MACCE
• Segurança primária:
• Análise de Não-inferioridade
• Amostra de 9.960 indivíduos tratados com DES, randomizados, teria poder de
80% para detectar não inferioridade
RESULTADOS
INCLUSÃO, RANDOMIZAÇÃO E SEGUIMENTO
25.682 incluídos pós ICP
22.866 receberam DES
9.961 randomizados no 12º mês
5.020 AAS + Tienopiridínico 4.941 AAS + Placebo
4.783 (95,3%)Seguimento de 30 meses
4.716 (95,4%)Seguimento de 30 meses
4.732 (94,3%)Seguimento de 33 meses
4.658 (94,3%)Seguimento de 33 meses
2.816 receberam BMS
• 5.261 não elegíveis• 7.644 elegíveis para
inclusão, mas não pararandomização
225 excluídos237 excluídos
58 excluídos51 excluídos
Período:
Agosto 2009
a
Julho 2011
CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DE ESTUDO
CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DE ESTUDO
CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DE ESTUDO
DESFECHOS DE EFICÁCIA: TROMBOSE DE STENT
DESFECHOS DE EFICÁCIA PRIMÁRIA: MACCE
INFARTO DO MIOCÁRDIOIAM não relacionado à trombose de
stent contribuiu com 55% do benefíciodo tratamento
MORTALIDADE POR TODAS AS CAUSAS
DESFECHOS DE EFICÁCIA PRIMÁRIA: TROMBOSE/MACCE
DESFECHO DE SEGURANÇA: SANGRAMENTO
LIMITAÇÕES
• Viés de Seleção: Foram randomizados pacientes sem trombose de stent,
MACCE ou sangramento grave no período observacional de 12 meses
• Embora o impacto líquido dos eventos isquêmicos e hemorrágicos não
tenha sido quantificado, análise secundária sugere que uma pequena
diferença absoluta na incidência de eventos cardiovasculares pode
contrabalancear os riscos de sangramento
• Não se sabe se os benefícios do tratamento serão ostensivos a outros
inibidores da P2Y12 não tienopiridínicos ou outros stents não testados
• Não há poder estatístico para análise do efeito do tratamento em
relação a comparações diretas de diferentes stents ou drogas testadas
• Diferença na incidência de morte não cardiovascular foi um achado de
significado incerto e não esperado
CONCLUSÕES
• Após implante de DES, continuação da DAP além de um ano reduz o
risco de trombose de stent e MACCE, comparada à AAS isolado
• O benefício de se estender o tratamento com tienopiridínico implica em
aumento na incidência de eventos hemorrágicos. Sangramento grave ou
fatal foi infrequente
• Mortalidade não cardiovascular durante o período de tratamento foi
maior com a terapia tienopiridínica estendida
• Em pacientes que toleram um ano de DAP após ICP com DES, a
continuação da terapia com tienopiridínico reduz eventos isquêmicos
relacionados tanto ao sítio de implante do stent, quanto aqueles além
da região tratada com o dispositivo