daftar isi · systems coordinated effort to maintain homeostasis in the body ... siklus umpan balik...

v

DAFTAR ISI

Judul ............................................................................................. i

Kata Pengantar ........................................................................... iii

Daftar Isi ...................................................................................... v

Peran Psikoneuroalergologi pada Dermatologi ......................... 1

Dr. dr. Cita Rosita Sigit Prakoeswa, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV

Psikoneuroimunologi Berbasis Neurosains .............................. 13

Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K)

Role of Neurotransmitter in Skin Immunity ............................ 21

Dr. dr. Made Wardhana, Sp.KK(K), FINSDV

Psikoneuroimunologi pada Dermatitis Atopik ........................ 43

Prof. Dr. dr. Endang Sutedja, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV

Psoriasis Based on Psychoneuroimmunology ......................... 57

Dr. dr. Luh Made Mas Rusyati, Sp.KK, FINSDV

Stres Psikologis, Kondisi Sehat, dan Pengukurannya .............. 67

Made Diah Lestari, S.Psi, M.Psi.

vi

Mendeteksi Gangguan Perilaku dan Psikologis pada Anak-anak

dengan Masalah Kulit ............................................................... 79

Dra. Retno IG Kusuma, Psi

Diagnosis and Management of Psychosomatic Disease ......... 93

Dr. dr. Cokorda Bagus Jaya Lesmana, Sp.KJ(K)

Psiko-neuro-imunologi dalam Dermatologi ........................... 107

Robby K.T. Ko MD FINSDV

Skin Disease Related to Psychiatric Disorder ......................... 115

Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV

Stress Questionaire: Stress Investigation From Dermatolgist

Perpective ............................................................................... 135

dr. IGAA Elis Indira, Sp.KK

Uji Tusuk dan Uji Tempel ....................................................... 153

dr. Nyoman Suryawati, M.Kes, Sp.KK

Terapi Laser Excimer 308-nm pada Penyakit Kulit Alergi ...... 167

Dr. dr. IGAA Praharsini, SpKK, FINSDV

Clinical Hypnosis: Hipnosis di Bidang Kedokteran ................ 179

Dr. dr. Made Wardhana, Sp.KK(K), (CHT)

Psychoneuroimmunology in Dermatology 20

ROLE OF NEUROTRANSMITTER IN SKIN IMMUNITY

Dr. dr. Made Wardhana, Sp.KK(K), FINSDV

Departement of Dermatology and Venereology

Faculty of Medicine, Udayana University/

Sanglah General Hospital, Denpasar

ABSTRAK Hubungan antara sistem saraf, endokrin dan sistem imunologis telah lama diketahui, ke tiga sistem berkomunikasi melalui jalur; sinyal listrik, sinyal biokimiawi dan jalur hormon. Komunikasi tersebut tersebut berkoordinasi dalam upaya menjaga homeostatis tubuh. Neurotransmiter adalah senyawa organik endogenus membawa sinyal di antara neuron, neurotransmiter terimpan di dalam vesikel sinapsis, sebelum dilepaskan bertepatan dengan adanya potensial aksi (sinyal elektrik). Neurotransmiter mengirimkan sinyal dari neuron ke sel target di sinaps dan kemudian dilepaskan ke dalam celah sinaptik, yang diikat pada reseptor membran pada sisi postsynaptic dari sinaps. Sistem saraf dengan milyaran neuronnya akan menghasilkan neurotransmiter dan juga adanya sinyal listrik sebagai potelsial aksi akan membantu pelepasan neurotransmiter. Sistem endokrin dengan produk hormonnya dan sistem imun dengan berbagai jenis sitokinnya. Semua mediator tersebut saling mempengaruhi antar ke tiga sistem tersebut. Stres psikologis (stres) merupakan salah satu meningkatkan sintesis dan pelepasan neurokimiawi tersebut melalui suatu sistem konversi perilaku (behaviour) akan mempengaruhi sinyal-sinyal pada sistem neuroendokrin baik sinyal kimiawi maupun sinyal listrik dan pada akhirnya dapat mencapai target pada kompartement imunologis. Setelah dalam aliran darah, neurotrasmiter kemudian dapat berdifusi ke ruang extraneuronal dan memiliki efek terhadap sistem imun. Beberapa dari neurotransmiter tersebut dan sitokin akan mempengaruhi terjadi inflamasi neurogenik. Inflamasi

http://id.wikipedia.org/wiki/Vesikel

http://id.wikipedia.org/wiki/Sinapsis


neurogenik ini sebagai suatu respons yang dapat terjadi pada beberapa kelainan kulit.

Dalam tulisan singkat ini akan dibahas beberapa neurotransmiter yang memiliki pengaruh terhadap respon imun dan manifestasinya pada kulit. Kata kunci: Stres psikologis, neurotransmiter, Sistem imun. ABSTRACT The relationship between the nervous system, endocrine and immune systems have long been known, the three major systems coordinated effort to maintain homeostasis in the body. Neurotransmitters are endogenous organic substances carries signals between neurons, neurotransmitters storage in synaptic vesicles, before being released to coincide with the action potential. Neurotransmitters transmit signals from neuron to a target cell in the synapse and then released into the synaptic cleft, which is tied to membrane receptors on the postsynaptic side of the synapse. The nervous system with billions neurons will produce abundant neurotransmitter and also the electrical signals as potensial action will help the release of neurotransmitters. The endocrine system is the product of hormones and the immune system with various types of cytokines. All these as mediators interplay between all three systems. Psychological stress (stress) is one of the neurochemical increase the synthesis and release through a conversion system behavior (behavior) will affect the signals on both the neuroendocrine system of chemical signals and electrical signaling and eventually may circulate to the target in the immunological compartment. Once in the bloodstream, neurotransmitter then diffuses into space extraneuronal and have an effect on the immune system. Some of these neurotransmitters and cytokines will affect neurogenic inflammation. This neurogenic inflammation can occur in some skin disorders.


In this short article will discuss some of the neurotransmitters that have an influence on the immune response and its manifestations in the skin. Keywords: Psychological stress, neurotransmitter, immune system. PENDAHULUAN

Susunan saraf pusat, sistem endokrin dan sistem imun,

merupakan tiga sistem besar untuk kehidupan mahluk hidup,

ketiganya terkoordinasi satu sama lain dalam

mempertahankan homeostatis. Ketiganya saling

berkomunikasi satu sama lain melalui berbagai jalur, baik

secara anatomi, biokimiawi dan melalui sinyal-sinyal listrik

(electrical signaling). Telah lama diketahui bahwa stres

psikologis (stres) memegang peran dalam memicu maupun

memperberat penyakit, banyak peneliti dapat telah

membuktikan peran stres psikologis dalam patobiologi

beberapa penyakit, ternyata diketaui pula sistem stres

mempengaruhi ketiga sistem tersebut.

Konsep hubungan antara stres dengan penyakit

(tubuh) telah ada sejak era Hipocrates yang mengatakan

bahwa ”kesalahan besar para dokter adalah memisahkan

antara badan dan pikiran”. Rene Descrates (1650) yang

menyatakan pikiran dan tubuh tidak terpisahkan dalam

kehidupan. Ivan Petrovich Pavlov (1849) dengan anjing

percobaannya membuktikan bahwa kognitif yang dikondisikan

dengan lonceng maka asam lambung keluar tanpa melihat

makanannya. Sejak tahun 1920 Dr. Walter Cannon, menkaji

secara ilmiah dengan mengemukakan teori homeostatis dan

teori “fight or flight”. Hans Selye (1936) memperkenalkan

respon biologis dan fisiologis dari stres melalui teori “General

Adaptation Syndrome”. Istilah Psikoneuroimunologi pertama


kali di perkenalkan oleh Dr. Robert Ader (1975), yang

mengungkapkan terjadi suatu learning process tubuh sehingga

tubuh merespon stres dengan melibatkan multiorgan.

Menurut Hans Selye, “Stres adalah respons yang bersifat

nonspesifik terhadap setiap tuntutan kebutuhan yang ada

dalam dirinya”. Stres adalah reaksi atau respons tubuh

terhadap stresor psikososial (tekanan mental atau beban

kehidupan)”.

Sinyal stres pada awalnya diterima oleh prefrontal

cortex dari perifer, sinyal diteruskan ke sistem lymbic, disini

Hipotalamus akan menterjemahkan sebagai stress perception.

Kemudian hipotalamu-hipofisis-adrenal aksis (HPA) dan

simpatik-adrenal medula aksis (SAM) sebagai sumbu utama

dalam memberikan respon terhadap stres (stress response).

Stres akan merangsang hipotalamus untuk menghasilkan

corticotropic-releasing hormone (CRH) yang menyebabkan

pelepasan adreno-corticotroprin hormone (ACTH) di hipofisis.

Pelepasan ACTH menimbulkan stimulasi korteks adrenal untuk

mensintesis kortisol. Melalui paraventrikular dari hipotalamus,

mensintesis dan melepaskan (CRH), hormon ini menstimuli

kelenjar pituitari anterior mensekresi (ACTH), ACTH pada

gilirannya bekerja pada adrenal korteks, yang menghasilkan

glukokortikoid hormon (terutama kortisol pada manusia)

sebagai tanggapan terhadap rangsangan oleh ACTH.

Glukokortikoid pada gilirannya kembali bertindak hipotalamus

dan hipofisis (untuk menekan produksi CRH dan ACTH dalam

siklus umpan balik negatif.

Corticotropin-releasing (CRH) adalah hormon peptida

dan neurotransmitter yang terlibat dalam respon stres.

Neurokimia adalah substansi biokimiawi (neurohormon,

neuropeptid dan neurotransmiter) yang disintesis di jaringan


saraf maupun di organ lain, selain berperan dalam sistem saraf

juga berperan dalam sistem imun, baik selular maupun

humural.

Tulisan ini akan membahas secara singkat peran

neurotransmiter dan neuropeptid terhadap respon imunitas

dan beberapa penyakit yang berhubungan dengan stres

psikologis dengan neurokimiawi dan resons imun.

PERAN NEUROTRANSMITER TERHADAP RESPON IMUN

Neurotransmiter adalah senyawa organik endogenus yang

mengantarkan sinyal dari neuron ke neuron lainnya.

Neurotransmiter berada dalam gelembung (vesikel)

presynaptic dan akan dilepaskan dari akson terminal melalui

eksositosis ke dalam celah sinaptik, melalui membran pada sisi

postsynaptic dari neuron terdekat dan juga direabsorpsi untuk

daur ulang. Pelepasan neurotransmiter mengikuti adanya

potensial aksi (electrical signaling) pada sinapsis. Jadi

perantaran sinyal dalam neuron dapat melalui chemical

signaling dan electrical signaling. Neurotransmiter tidak saja

bekerja pada neuron tetapi juga pada organ tubuh yang

lainnya.

Belakangan penelitian tentang peran neurotransmiter

sangat berkembang, karena peranan stres psikologis (stres)

berdampak terhadap pada mekanisme suatu penyakit, hal ini

dapat diterangkan karena peran neurotransmiter. Sampai saat

ini banyak jenis neurotransmiter, pada dasarnya ada bagaian

besar: neurotransmiter klasik dengan berat molekul kecil dan

neurotransmiter dengan berat molekul besar yang lazim

disebut neuropeptid. Perbedannnya dapat dilihat dalam tabel

dibawah ini.


Neurotansmiter (Klasik)

Neuropeptid

Berat molekul Kecil, satu asam amino

Besar, memiliki panjang 2-40 asam amino

Sintesis Sitosol pada ujung sinaps

Badan Golgi/retikulum endoplasmik neuron (badan sel) berjalan ke ujung sinap melalui transportasi akson

Pelepasan Terminal akson Terminal akson, dapat bersama neurotransmiter

Kecepatan & durasi kerja

Respon cepat & singkat

Respon lambat, berkepanjangan

Tempat kerja Membran subsinaps sel pasca sinaps

Nonsinaps di sel prasinaps atau pascasinaps dengan konsentrasi lebih kecil dari neurotransmiter

Efek Mengubah potensial sel dengan membuka saluran ion

Meningkatkan atau menekan efektivitas sinaps pada sintesis neurotransmiter atau reseptor pascasinap

Neurotransmiter & Respon Imun

Banyak dikenal neurotransmiter, tapi hanya beberapa jenis

yang sudah jelas perannya terhadap respon imun, terutama

penyakit imunodermatologi.

1. Noradrenalin (Norepinefrin)

Epinefrin (adrenalin) dan norepinefrin (noradrenalin) yang

dikenal sebagai neurotransmiter yang berasal dari tirosin.

Kedua bahan kimia ini mengatur perhatian, fokus mental,

gairah, dan kognisi pada manusia. Tugasnya adalah membuat

otak tetap sadar dan terjaga (tugas noradrenalin ini mirip


dengan tugas hormon adrenalin yang dihasilkan oleh kelenjar

anak ginjal (adrenal gland) yang terletak diatas ginjal hanya

saja noadrenalin dihasilkan oleh otak).

Norepinefrin bersama epinefrin dan dopamin

merupakan keluarga dari katekolamin, yang disintesis di

berbagai tempat. Norepinefrin sebagai neurotransmiter

kimiawi dilepas dari sinap semua ujung saraf pascaganglion

simpatis. Norepinefrin akan dilepaskan diantara sinap,

sebagian ada yang di reuptake kembali oleh neuron yang

mensekresinya. Norepinefrin juga di produksi oleh locus

seruleus dan nukleus lain di pons dan batang otak. Akson-

akson tersebut turun akan menstimuli paraventricular nucleus

(PVN) di batang otak yang akan mengaktivasi sumbu

Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA axis).

Sejak lama telah diketahui bahwa norepinefrin

memediasi respon fisiologis terhadap keadaan gawat yang

dikenal sebagai respon fight or flight (melawan atau lari), strs

akut dengan peran untuk memobilisasi energi, peningkatan

aliran darah pada otot dan sebagainya. Secara langsung

norepinefrin berefek meningkatkan aktivitas monosit dan sel

natural killer dan juga secara langsung meningkatkan aktivitas

sel Th-naif sehingga terjadi pengalihan (shift) ke arah Th2

sehingga meningkatkan peran imunitas humoral. Norefinefrin

juga dapat meningkatkan sintesis cortico-tropin-releasing

hormon. Cortico-tropin-releasing hormon (CRH) akan

menstimuli kelenjar hipofise anterior untuk memproduksi

adrenocorticotropic hormone (ACTH), yang kemudian akan

menstimuli korteks adrenal untuk mensintesis kortisol, sebagai

produk akhir dari sumbu HPA. Norepinefrin juga mempunyai

efek terhadap peningkatan produksi IL-10 dari monosit melalui

reseptor β-adrenergic, interleukin ini sebagai stimulator utama


Th2 untuk memproduksi IL-4 dan IL-5, norepinefrin melalui

reseptor beta adrenergik pada sel penyaji antigen akan

meningkatkan sintesis IL-10, interleukin ini secara langsung

meningkatkan sintesis IL-4 oleh Th2 dan menghambat

aktivitas sel Th1. Sebagai akibat, terjadi peningkatan IL-4 dan

IL-5, ke dua sitokin ini sangat berperan dalam

imunopatogenesis dermatitis atopik. Dengan demikian

norepinepfrin secara tidak langsung juga mempengaruhi

keseimbangan Th1/Th2. Secara anatomis, jalur CRH – Sel Mast

dan jalur neuropeptid, jalur-jalur tersebut langsung

mempengaruhi aktivitas sel Mast. Telah terbukti pada psoriasis

dan dermatitis atopik, psoriasis urtikaria kronis norepinefrin

meningkat secara bermakna.

2. Serotonin (Serotonine)

Hormon serotonin diproduksi di saluran pencernaan, kelenjar

pineal, sistem saraf pusat, dan platelet. Serotonin sering juga

disebut 5-HT atau 5-hydroxytryptamines (serotonin) adalah

neurotransmiter monoamine, bertugas sebagai penenang

sehingga sangat dibutuhkan untuk menjaga stabilitas emosi

dan membuat kita tidur. Jika kita kekurangan serotonin sedikit

saja, maka hal itu dapat memunculkan perilaku yang dapat

membahayakan orang yang bersangkutan (misalnya timbulnya

penyakit bulimia, munculnya kecenderungan adiksi

(kecanduan) terhadap bahan-bahan berbahaya seperti

alkohol, tembakau dan sebagainya). Serotonin berperan dalam

mengontrol berbagai tingakatan emosional. Serotonin juga

berperan dalam mengendalikan mood, kegelisahan, depresi,

dan lain sebagainya.

Bersama skema representasi dari efek nikotin dan 5-

HT pada pelepasan sitokin dalam populasi sel darah yang


berbeda. 5-HT sebagai inhibitor yang kuat terhadap pelepasan

TNF tapi mempunyai efek berlawanan terhadap IL-1, dan IFN-

ɣ.

Sebaliknya, 5-HT dilaporkan dapat memfasilitasi

pelepasan IFN- ɣ dan natural killer cell (NK cell) dan IL-16 dalam

sel T helper. Oleh karena itu, 5-HT tampaknya berperan

perkembangan proses peradangan neurogenik (neurogenic

inflammatory) dengan ikut meningkatkan sintesis sitokin

proinflamasi. Penelitian terakir, serotonin berperan sebagai

pruritogenik pada pasien penyakit kulit alergi seperti

dermatitis atopik dan urtikaria kronis. Psoriasis yang dipicu

stres, inflamasi kronis berhubungan dengan inflamasi

neurogenik akibat peran sistem serotonergik.

3. Dopamin (Dopamine)

Dopamin diproduksi di beberapa daerah otak terutama di

hipoalamus, substantia nigra dan daerah tegmental ventral,

dopamin juga merupakan neurohormon. Dopamin

menghantarkan sinyal antar sel saraf atau dengan sel lainnya.

Awalnya dopamin dikenal sebagai neurotransmiter yang

menghantarkan sinyal hanya di dalam otak, namun juga

diketahui memiliki fungsi pada organ lain. Di dalam susunan

saraf pusat, dopamine memiliki peran dalam mengatur

pergerakan, pembelajaran, daya ingat, emosi, rasa senang,

tidur, dan kognisi. Perannya adalah mengatur gerakan motorik

kita dan membentuk postur tubuh kita agar menjadi

proporsional. Kekurangan dopamin akan mengakibatkan

timbulnya penyakit Parkinson. Dopamin merupakan major

neurotransmiter mentranmisi sinyal melalui beberapa

transmembrane reseptor D1–D5.


Beberapa studi telah menunjukkan bahwa dapat

memberikan kontribusi pada modulasi imunitas melalui

reseptor diekspresikan pada sel-sel kompartemen imun.

Sebelumnya telah dibuktikan bahwa Dopamin sebagai

autokrin dan parakrin pada sel dendritik (DC), dalam proses

presentasi Antigen ke sel CD4+ dan T naif, hal ini diperankan

reseptor D1. Penelitian lain menyatakan peran system

dopaminergik merespon Th-17 dalam patogenesis rheumatoid

arthritis (RA). Dalam sel CD4 + T naif, dopamin meningkat IL-6

tergantung sintesis IL-17 reseptor D1. Secara bersama-sama,

temuan ini menunjukkan bahwa dopamin dilepaskan oleh DC

menginduksi sumbu IL-6 dan Th17 dan menyebabkan

peradangan sinovial RA. Penelitian lain juga menunjukkan

peran dopamin berlebihan dalam patogenesis psoriasis, efek

pada patogenesis polimorfisme gen pada psoriasis yang

terlibat dalam metabolisme dopamin. Demikian juga

peningkatan C-reactive protein sangat berkorelasi dengan

peran dopamin, namun belum jelas perannya terhadap

hambatan terhadap TNF-α, IL-1, IL-12, IL-6 dan IL-8.

4. Asetilkolin (Acetylcholine)

Asetilkolin (Ach) merupakan molekul ester-kolin yang pertama

diidentifikasi sebagai neurotansmitter. ACh dibuat di dalam

susunan saraf pusat oleh neuron dan badan selnya yang

terdapat pada batang otak dan forebrain, selain itu disintesis

juga dalam saraf lain di otak. ACh beraksi pada sistem saraf

otonom di perifer dan di pusat, dan merupakan transmitter

utama pada saraf motorik di neuromuscular junction pada

vertebrata.

Asetilkolin memiliki peran dalam penyimpanan

memori. Mahluk hidup membutuhkan asetilkolin ketika


konsentrasi dan kognisi. ACh ini terbentuk pada akson terminal

neuron, sebagai neurotransmiter, dimulai saat potensial aksi

sudah sampai pada terminal akson. Hal ini akan bersamaan

dengan meningkatnya kalsium yang bermuatan dan aktifnya

asetilkolin. Asetilkolin yang aktif akan segera direspon oleh

ACh reseptor sel neuron terdekat. Selain itu, Ach menstimuli

sitokin proinflamasi dan menginduksi aktivasi sistem saraf

simpatik dan sumbu HPA. Terakhir ditemukan jalur baru dari

regulasi otak memediasi respon imun perifer disebut Jalur

kolinergik-antiinflamasi, hal ini mungkin langsung memodulasi

respon imun terhadap invasi patogen. Stimulasi listrik

(electrical signaling) dari saraf vagus eferen tampaknya secara

signifikan Ach menekan pelepasan sitokin IL-1β, IL-6, TNF-α

dan IL-18 tetapi tidak terhadap produksi IL-10 dalam

percobaan kultur makrofag. Ach mengaktivasi cholinergic anti-

inflammatory pathway dan menghambat TNF-α pada tikus

percobaan. Ach dikatakan berperan dalam penyakit urtikaria

kolinergik atau urtikaria yang dicetuskan keringat. Pada pasien

dengan peripheral arterial occlusive disease (PAOD) Ach

mempunyai efek ringan terhadap vasodilatasi lokal dengan

meningkatkan fungsi Ach dalam vaskular kulit.

5. Asam Gamma aminobutirat (γ-aminobutyric Acid /GABA)

GABA disintesis pada ujung saraf presinaptik, dan disimpan di

dalam vesikel sebelum di lepaskan. Tugasnya adalah meredam

kecepatan trasmisi pesan-pesan antar neuron. Kalau saja asam

jenis ini tidak ada, maka temperatur di dalam otak akan

meningkat bila digunakan untuk berfikir keras, membantu

untuk memblokir implus yang berhubungan dengan stres dari

mencapai reseptor pada sistem saraf pusat. Peran lain GABA

juga dapat mengurangi perasaan cemas, dan dapat membantu


mengatasi gangguan yang terkait dengan stres emosional.

GABA telah dilaporkan dalam kultur makrofag murin, dan juga

ditemukan di ekstrak makrofag dikultur dari monosit darah

perifer. Enzim Glutamic Acid Decarboxylase (GAD) 65 (Salah

satu marker adanya antibodi terhadap enzim glutamat

dekarboksilase) dan anti anti-GAD65 ada dalam jumlah yang

banyak dalam sel dendritik (DC) dan konsentrasi lebih rendah

pada peritoneal makrofag, DC dan limfosit T juga dapat

melepaskan GABA. Stimulasi makrofag dan DC dengan

lipopolisakarida (LPS) terjadi peningkatan ekspresi GAD,

sementara jumlah GABA disekresikan tidak dipengaruhi secara

signifikan. Stimulasi CD4+ sel T dengan anti-CD3 dan antibodi

anti-CD28 juga memiliki berpengaruh pada konsentrasi GABA

dalam plasma. Kehadiran GABA-Transaminase yang

diprodukasi di makrofag dan limfosit mengaktifkan sel T sejak

spesifik limfosit T mitogen (phytohemagglutinin; PHA)

digunakan untuk stimulasi dan sel T sel B dengan rasio sekitar

3:1. Interaksi sel B dan sel T, diduga mempengaruhi ekspresi

sitokin sebagai bagian pada imunitas adaptif, beberapa

antibodi yang diproduksi sebagai respon terhadap infeksi,

seperti Ig M, juga disekresikan secara alami oleh sel B. Limfosit

T dalam fungsinya terdapat beberapa jenis, yang meliputi CD8+

(sitotoksik) sel T, yang dapat diaktifkan dengan CD4+ T (helper)

sel dan CD8+. Jenis lain termasuk T-reg (sel T-regulator) yang

dapat mengendalikan aktivasi sistem imun, dan diduga

berpengaruh terhadap Natural Killer Cell.

Penelitian in vivo maupun in vitro GABA diperifer

menghambat terjadi inflamasi neurogenik pada penyakit

autoimun. Dapat juga dipakai penggunaan lokal (topikal) dan

sistemik untuk kelainan otoimun. GABAA-R (GABA antagonis

reseptor) suatu antagonis dan senyawa yang menghambat


sintesis GABA mungkin berguna dalam penanganan supresi

imun akibat obat, misalnya pada pasien yang mendapat

sitostatika. Walaupun efektivitasnya tampaknya belum jelas,

dan lebih efektif pada penyakit didominasi oleh TNF-α, seperti

rheumatoid arthritis, asma dan penyakit radang usus.

6. Asam Glutamin (Glutamic Acid)

Asam glutamat sebagai sebagai imunomodulator penting

dalam inisiasi dan perkembangan imun respons adaptif,

termasuk data tentang ekspresi dan fungsi reseptor glutamat

dan glutamat transporter dalam sel T dan sel-sel lain yang

terlibat dalam aktivasi sel T yang memediasi sistem imun. Pada

tahun-tahun terakhir beberapa reseptor glutamat telah

diidentifikasi pada permukaan sel T. Disamping itu, glutamat

transporter telah dibuktikan berperan pada APC, tergantung

konsentrasinya. Pelepasan glutamat oleh DC baru-baru ini

menunjukkan dan peran regulasi dari asam amino, hal ini

selama DC berinteraksi dengan kelenjar getah bening. DC

merilis glutamat, melalui merangsang glutamat reseptor pada

sel T, dapat mengatur respon sel T untuk APC. Selain itu, pada

penyakit otoimun, ketika glutamat-mengiduski kerusakan

saraf merespon reaktif Th1 dengan menekan IFN-γ. Dengan

demikian induksi mGlu1R (reseptor Glutamat), yang

memstimuli sekresi IFN-γ dapat terjadi ketika ada stimulasi sel

T.

Peran penting bahwa glutamat berperan sistem saraf

pusat telah establis, beberapa reseptor glutamat dan

transporter glutamat telah banyak perannya dalam sistem

saraf pusat, masing-masing memediasi efek glutamate dan

mengatur kadar glutamat ekstrasel. Studi terbaru

menunjukkan bahwa glutamat tidak hanya memiliki peran


sebagai neurotransmiter, tetapi juga sebagai

immunomodulator penting. Dalam hal ini, beberapa reseptor

glutamat baru-baru ini telah dijumpai pada permukaan sel-T,

dan transporter glutamat dilaporkan membantu peran APC

seperti sel dendritik dan makrofag. Disamping itu, peningkatan

jumlah glutamin dilaporan telah menjelaskan mekanisme

autoimun sebagi pelindung autoantigen sel T, neurotransmiter

ini dalam sistem saraf melindungi neuron terhadap glutamat

neurotoksisitas. Ada peran glutamat sebagai imunomodulator,

hal penting dalam inisiasi dan perkembangan sistem imun yang

dimediasi sel T pada jaringan perifer dan dalam sistem saraf

pusat.

Neuropeptida & Respon Imun

Beberapa jenis neuropeptita yang penting dalam respon imun

adalah:

1. Substansi P

Substansi P (SP) adalah suatu neuropeptida yang berfungsi

sebagai neurotransmiter dan neuromodulator, dari golongan

neuropeptida takikinin. Selain itu, substansi P juga merupakan

elemen penting di dalam persepsi nyeri. Fungsi sensoris

substansi P diperkirakan berkaitan dengan transmisi informasi

nyeri ke dalam susunan saraf pusat. Substansi P dikaitkan

dengan regulasi gangguan mood, ansietas, stres, neurogenesis

mual/muntah, nyeri dan nosiseptif, dan meningkatkan

permeabilitas pembuluh darah. Banyak bukti menunjukkan

hubungan antara neuron dan sistem kekebalan tubuh sebagai

immunomodulasi aktivasi sintesis pelepasan sitokin dan

kemokin, selain itu, substansi P terbukti memediasi

peradangan, angiogenesis. Substansi P mampu mengaktifkan


beberapa sel imun, seperti CD4+ dan limfosit CD8+, sel mast, sel

NK dan makrofag. Dalam studi terbaru menunjukkan bahwa

substansi P dapat mengaktifkan interleukin-8, kemokin CXC,

menunjukkan keterlibatannya dalam chemoattraction

terhadap sel T, dan penting dalam patofisiologi inflamasi

nerogenik yang terjadi pada kulit seperti dermatitis, psoriasis,

diskoid lupus dan lainnya.

2. Neuropeptide Y (NP-Y)

Peran utama dari sistem kekebalan tubuh adalah penahanan

patogen, sel-sel kanker, dan infeksi. Ini juga memainkan peran

sebagai kontrol mencegah munculnya disfungsi limfosit, yang

dapat menyerang jaringan dan menyebabkan penyakit

autoimun seperti lupus eritematosus sistemik (SLE),

rheumatoid arthritis, dan multiple sclerosis. Stres dan episode

emosional yang kuat secara dramatis mengurangi resistensi

kita terhadap infeksi, dan perkembangan sel kanker. Namun,

sampai sekarang, hubungan antara kondisi mental dan

imunitas kanker belum diketahui dengan pasti. Terakhir

ditemukan bahwa neuropeptide Y (NPY), sebagai suatu

hormon yang dikeluarkan selama stres, mengganggu imunitas

seluler dan menghambat respon sel imun yang penting melalui

peran reseptor Y1. Ini adalah penemuan penting untuk

pertama mengkaji link baru antara stres psikologis dan

imunosupresi yang dimediasi NP-Y.

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa

sistem saraf simpatik mengatur manifestasi klinis dan patologis

chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis

(EAE), model penyakit autoimun dimediasi oleh sel Th1 dan

NP-Y. Meskipun peran katekolamin telah ditunjukkan dalam

studi sebelumnya, itu tetap mungkin bahwa neurotransmiter

http://www.jni-journal.com/action/doSearch?searchType=quick&occurrences=all&ltrlSrch=true&searchScope=series&searchText=chronic%20relapsing%20experimental%20autoimmune%20encephalomyelitis&seriesISSN=0165-5728


simpatik lainnya seperti NP-Y juga terlibat dalam patogenesis

EAE. Efek NP-Y dan reseptornya mempunyai sifat spesifik pada

oligodendrocyte myelin glikoprotein 35-55 pada tikus,

sedangkan agonis reseptor Y5 atau pemberian antagonis

reseptor Y1 tidak menghambat tanda-tanda EAE. Suatu

penelitian mengungkapkan penghambatan yang signifikan dari

myelin oligodendrocyte glikoprotein terhadap respon sel Th1

spesifik bukan pada sel Th2, pada percobaan tikus yang

diberikan agonis reseptor Y1, analisis in vivo menunjukkan

mekanisme autoimun yang dimediasi sel T secara langsung

dipengaruhi oleh NP-Y melalui reseptor Y1. Kesimpulannya,

bahwa NP-Y merupakan immunomodulator potensial terlibat

dalam regulasi penyakit autoimun. NP-Y dapat menghambat

inflamasi neurogenik dengan menekan produksi Th17 dan Th1-

like cytokines, namun dapat meningkatkan sitokin Th2.

Penelitian terakhir menyatakan NP-Y sebagai

imunoreaktifaktor terhadap sel dendritik epidermal pada

dermtitis atopi, pada psoriasis, dan NP-Y berperan dalam

hantaran rasa gatal.

3. Vasoactive Intestinal Peptide

Vasoactive intestinal peptide (VIP) merupakan peptida yang

tersusun atas 28 asam amino dan dapat ditemukan pada

serabut saraf yang berhubungan dengan pembuluh darah,

kelenjar keringat, folikel rambut dan sel Merkel. Vasoactive

intestinal peptide memperantarai vasodilatasi dan edema

dengan memicu sintesis nitrit oksida serta proliferasi dan

migrasi keratinosit. Selain itu VIP memicu produksi keringat

serta pelepasan histamin sel mast. VIP dan neuropeptida yang

berhubungan secara anatomis dengan pituitary adenylate

cyclase-activating polypeptide (PACAP) sebagai modulator


imunitas alami dan didapat, ada dalam organ limfoid,

memodulasi fungsi sel-sel inflamasi melalui reseptornya.

Produksi dan pelepasan baik sitokin pro-inflamasi dan anti-

inflamasi oleh fagosit aktif dalam inisiasi respon imun. Respons

VIP dan PACAP dapat menghambat produksi sitokin pro-

inflamasi TNF-α, IL-6, IL-12 dan nitrit oksida dan merangsang

produksi anti-inflamasi sitokin IL-10.

Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa bone

marrow-derived dendritic cells (BMDCs) berbeda dengan VIP,

BMDCs oleh diinduksi IL-10/transforming factor growth- β

(TGF)-β yang disintesis sel T regulator (T-reg) in vivo, bahwa

penambahan VIP untuk media kultur awal dalam diferensiasi

monosit manusia untuk monocyte-derived dendritic cells

(MDDC) dirangsang diferensiasi DC yang terpolarisasi pada

CD4+ T sel untuk IL-10/TGF-β memproduksi T-reg dan juga sel

CD8+ T. Sel CD8+ T diproduksi IL-10 dan menunjukkan adanya

perubahan pada CD 28/Antigen limfosit T sitotoksik (CTLA)

fenotipe, dan kedua CD4+ dan CD8+ T-regs dihasilkan oleh

respon imun yang diperantarai oleh VIP. Oleh karena itu, VIP

mungkin memiliki efek yang berbeda dengan DC tergantung

titik tangkap reseptor VIP. Reseptor terhadap VIP disebut

VPAC1, reseptor ini selain di saraf juga ditemukan pada limfosit

T, sehingga dapat mengendalikan sintesis sitokin seperti TNF-

α. Diketahui juga VIP memodulasi sel Mast untuk merespon

stres, hal ini terjadi pada urtikaria kronis dan penyakit alergi

lainnya.

4. β-Endophine

β-Endorphine adalah neuropeptid yang membuat seseorang

merasa senang, nyaman dan untuk aktivasi sistem imun. β-

Endorphine diproduksi oleh kelenjar pituitary yaitu pada saat


kita merasa bahagia (tertawa) dan pada saat kita istirahat yang

cukup. neuropeptida ini bertindak seperti morphine (endogen

opioid), bahkan dikatakan 200 kali lebih besar dari morphine.

β-endorphine atau endorphine mampu menimbulkan perasaan

senang dan nyaman hingga membuat seseorang berenergi. β-

endorphine juga memiliki peran terhadap sistem imunitas,

selain menurunkan keadaan emosi. Dengan endorphin

perasaan kita akan lebih rileks, dan tentunya kita pun akan

lebih mudah mengontrolnya, mengontrol rasa amarah

sekaligus berpikir positif dengan mengutamakan kesabaran.

Dapat dikatakan bahwa endorphin itu seperti zat yang

terkandung di dalam es krim atau coklat. Apabila kita

mengkonsumsi es krim atau coklat, kita akan merasakan

kenyamanan. Zat yang membuat kita nyaman pun juga

diproduksi oleh tubuh kita, guna menstabilkan emosi kita.

Dengan zat tersebut, kita dapat merasakan rileks, dan semua

yang berhubungan dengan tekanan pada perasaan kita seperti

marah, sedih dan depresi dapat dikurangi bahkan dihilangkan.

Manfaat endorphin sudah lama dikenal sebagai zat yang

banyak manfaatnya, seperti mengatur produksi growth factors

dan seksualitas, mengendalikan rasa nyeri serta sakit yang

menetap, mengendalikan perasaan stres, serta meningkatkan

sistem kekebalan tubuh. Endhorpine sebenarnya merupakan

gabungan dari endogenous dan morphine, zat yang

merupakan unsur dari protein yang diproduksi oleh sel-sel

tubuh serta sistem syaraf manusia, pelepasan zat ini bisa dipicu

melalui berbagai kegiatan, seperti pernapasan yang dalam,

relaksasi, serta meditasi. Sel natural killer adalah bagian dari

sistem kekebalan tubuh yang membunuh sel kanker atau

patogen lainnya. Stres mempengaruhi kemampuan sel-sel

pembunuh alami ini untuk meningkatan respon imun melalui


endorfin. Endorfin juga membantu menurunkan tekanan

darah, dengan memperbaiki enditel pembuluh daran, mampu

berikatan dengan limfosit B, dan untuk meningkat peran sel

natural killer. Sel B dan Sel NK adalah bagian kecil dari

keseluruhan peripheral blood mononuclear cells (PBMC).

Berdasarkan hasil penelitian deskriptif menunjukkan bahwa

dengan latihan pernapasan dapat meningkatkan β–endorphin

terbukti meningkatkan kebugaran fisik dan imuniglobulin-G

dan menekan interleukin 6 pada keadaan stres, sementara

interleukin 2 dan interleukin 4 tidak meningkat secara

bermakna. Demikian juga kortisol tidak menurun secara

signifikan. Penggunaan topikal aplikasi berefek positif pada

hidrasi kulit, elastisitas dan kerutan (wrinkle) pada kulit.

4. Kalsitonin

Kalsitonin (CT) adalah hormon yang berperan didalam regulasi

tulang dan kalsium darah. Neuropeptid ini belum begitu jelas

perannya pada keadaan stress, tetapi berpengaruh terhadap

respon imun. Sumber utama dari CT adalah parafollicular cells

kelenjar tiroid. Sebagian besar dari kelenjar tiroid adalah

folikular sel yang bertanggungjawab untuk sekresi hormon

tiroid. Selain itu, CT juga dijumpai di beberapa organ di dalam

tubuh, termasuk thymus, usus halus, kandung kemih, paru-

paru dan hepar. Kalsitonin adalah polipetida kecil, terdiri dari

32 asam amino dengan berat molekul 3410 Dalton. Sekresi

kalsitonin dipengaruhi oleh adanya serum Ca2+ yang tinggi,

target organ dari hormon ini adalah usus halus dan tulang.

Hormon ini bekerja menurunkan absorbsi Ca2+ dalam usus dan

menurunkan resorpsi Ca2+ dalam tulang sehingga serum

Ca2+ yang semula tinggi menjadi menurun. Hormon ini bekerja

berlawanan dengan hormon paratiroid. Kalsitonin plasma yang


lebih tinggi dari normal, dapat menyebabkan gangguan sistem

saraf (refleks lamban, kontraksi otot lamban & lemah

konstipasi & nafsu makan). Kalsitonin dapat mengurangi kadar

kalsium dalam aliran darah dengan menghambat kerja

destruksi sel tulang oleh osteoklas, menghancurkan matrix

ekstraseluler. Sekresi hormone kalsitonin mengontrol umpan

balik negative, ketika kalsium dalam darah tinggi, kalsitonin

menurunkan kalsium dan fosfat dalam darah dan menghambat

resorbsi tulang oleh osteoklas dan meningkatkan uptake

kalsium dan fosfat ke dalam matrix ekstraseluler tulang.

Dalam sistem imun dikatakan bahwa kalsitonin tidak

hanya stimulasi IL-1, IL-6, TNF-a, dan IL-12 tetapi juga IL-2, IL-8

dan IL-10 dalam peranan dalam etiopatogenesis osteoporesis.

Pada kelenjar hipofisis, kalsitonin diserap oleh reseptor C2a

dan menginduksi produksi cAMP. Setelah itu CT akan

menginduksi produksi IL-6 melalui jalur protein kinase A (PKA)

dan protein kinase C (PKC), atau menghambatnya melalui

aktivasi protein G1/G0, menghambat sekresi prolaktin, akan

memicu berbagai proses angiogenesis pada sel endothelial dan

pengaruh pada perkembangan sel

kanker payudara dan prostat.

DAFTAR PUSTAKA 1. Levite M. et al. Nerve-driven immunity: Neuropeptides regulate

cytokine secretion of Tcells and intestinal epithelial cells in a direct, powerful and contextual manner. Annals of Oncology, 2001 12 (Suppl. 2): S19-S25.

2. Margaret E. Understanding the interaction between psychosocial stress and immune-related diseases: A stepwise progression. Brain, Behavior, and Immunity, 2007; 21: 1009–1018


3. Hayashi T. Conversion of psychological stress into cellular stress response: Roles of the sigma-1 receptor in the process. Psychiatry and Clinical Neurosciences 2015; 69: 179–191

4. Merlin. NJ. Neuropeptides –A Review. Asian J. Pharm. Res. 2014; 4: 4:198-200

5. Ganea D. Neuropeptides: Active Participants in Regulation of Immune Responses in the CNS and Periphery. Brain Behav Immun. 2008; 22[1]: 33–34.

6. Moreira LS. Neuropeptides as Pleiotropic Modulators of the Immune Response. euroendocrinology, 2012;6: 1-12

7. Nardocci G, et al. Neuroendocrine mechanisms for immune system regulation during stress. Fish & Shellfish Immunology 40 (2014) 531-538

8. Jara LJ. Immune-neuroendocrine interactions and autoimmune diseases. Clinical & Developmental Immunology, June–December 2006; 13[2]: 109–123

9. Tsigos C, et al. Hypothalamic–pituitary–adrenal axis, neuroendocrine factors and stress. Journal of Psychosomatic Research, 2002;53: 865– 871

10. Kojima M., et al. Effects of Neuropeptides in the Development of the Atopic Dermatitis of Mouse Models. Allergology International. 2004; 53: 169-78.

11. Mustafa GA. Neurogenic Inflammation and Allergy. J Pediatr Allergy Immunol. 2009; 7[2]: 45-58

12. Hodeib A., et al. Nerve Growth Factor, Neuropeptides and Cutaneous Nerves in Atopic Dermatitis. Indian J Dermatol. 2010; 55[2]: 135-9.

13. Botchkarev VA., et al. Neurothropins in Skin Biology and Pathology. J Invest Dermatol. 2006; 126: [17]:19-27.

14. Operacz MC. Et al. Clinical and experimental aspects of cutaneous neurogenic inflammation. British Journal of Pharmacology, 2013; 170: 38–45

15. Mikolajczak ET.,et al. Neurogenic Markers of the Inflammatory Process in Atopic Dermatitis: Relation to the Severity and Pruritus. Postep Derm Alergol. 2013; 30[5]: 286-292.

16. Hosoi T, et al. 2004. Functional Role of Acetylcholine in The Immune System. Frontiers in Bioscience 9: 2414-2419

17. Pacheco R. Role of glutamate on T-cell mediated immunity. Journal of Neuroimmunology, 2007;185: 9–19


18. Mackay F. The Role of Neuropeptide Y and its Receptors in the Immune System and Immune Disorders

19. Katsanos G.S. Impact of Substance P on Cellular Immune. Journal of Biological Regulator & Homeostatic Agent.2008; 22[2]: 93-98

20. Inhibitory role for GABA in autoimmune inflammation Roopa Bhata,1 . 2580–2585 | PNAS | February 9, 2010 | vol. 107 | no. 6

21. Szczepanik, M. Melatonin and its Influence on Immune System. Jour of Physiology and Pharmacology. 2007;58[6]:115-124

22. Delgado M. al. The Significance of Vasoactive Intestinal Peptide in Immunomodulation Pharmacological Review, 2011;56[2]: 249-290

23. Mikami N, Calcitonin Gene-Related Peptide Is an Important Regulator of Cutaneous Immunity: Effect on Dendritic Cell and T Cell Functions. The Journal of Immunology, 2011, 186: 6886–6893.

24. Wanhong Ding .Calcitonin Gene-Related Peptide Biases Langerhans Cells toward Th2-Type Immunity1. The Journal of Immunology, 2008, 181: 6020 – 6026.

25. Ganea D. Neuropeptides as Modulators of Macrophage Functions. Regulation of Cytokine Production and Antigen Presentation by VIP and PACAP. A rchivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 2001, 49, 101–110

26. Henricks PA. GABA receptors and the immune system. Arne Lucas ten Hoeve. Bachelor Biomedical Sciences 2011 Utrecht University.

daftar isi · systems coordinated effort to maintain homeostasis in the body ... siklus umpan balik...

Documents