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COINFECTION VIH-VIRUS DES HEPATITES

COINFECTION VIH-VIRUS DES HEPATITES

Lionel PIROTHDIU VIH Nord Est - Dijon

Mars 2010

COINFECTION VIH-VHCCOINFECTION VIH-VHC

Combien et qui ?

20%

10%

5%

55%

10%

toxicomanie IV cocainerapports non protégés avec partenairescontaminés ou multiplespérinatale, hémodialyse,professionnelleinconnu

http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c_training/edu/transmission modes; 2000

Facteurs de risque d’infection par le VHCFacteurs de risque d’infection par le VHC

Sud : 45 %

Nord : 24%

Est : 48 %

**Rockstroh, J Infect Dis 2005Larsen C et al. BEH 2005

Cohorte EuroSida**

France = 24%

• Chez le patient infecté par le VIH, la prévalence de la co-infection par le :- VHC est de 24,3 % (IC95% : 21,3-27,6) 1

- VHB est de 7 % (IC95% : 5,9-8,1) 1

- VHB-VHC est de 1,6 % (IC95% : 1,0-2,4) 1

- VHD est de 5,9 %. La co-infection par le VHD est encore trop rarement évaluée 2

• L’infection par le VIH augmente la charge virale VHC d’un facteur 2 à 8 3

• L’infection par le VIH augmente aussi la réplication virale B 3

• L’infection par le VIH aggrave le pronostic de l’infection par le VHC et le VHB 3

1- Larsen C et al. Prevalence of hepatitis C and hepatitis B infection in the HIV-infected population of France, 2004. Euro Surveill. 2008;13(22).2- Piroth L et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of chronic hepatitis B in HIV-infected patients (EPIB 2005 STUDY). AIDS. 2007;21(10):1323-31. 3- Yeni P et al. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2008. Flammarion Médecine-Sciences. p. 255, 270.


Quelle importance ?

ContageHépatiteaiguë

Hépatitechronique Cirrhose

Cirrhosecompliquée

TransplantationTransplantation

Guérison spontanée

F0 F1 F2 F3F4

DDééccèèss liliéé àà la la cirrhosecirrhose

RecidiveRecidive post post THTH

+ ++

+

CancerCHC

Délai médian = < 20 ans

Balagopal et al., Gastroenterology 2008; 135 (1), 226-233

La déplétion lymphocytaire CD4 intestinale liée au VIH et La translocation microbienne contribuent à la progression du VHC

H

Cytokines (IL1, TNFalpha)ICAM 1

α-SMAcollagène,

glycoprotéine, peptidoglycanes

NÉCROSEINFLAMMATION FIBROSE

TGF-ß

Atteinte digestiveDéplétion T CD4 /NK/macrophageAugmentation translocation microbienneRelargage LPS

VIH

M

ACTIVATIONRÉPONSE

IMMUNITAIRE CYTOTOXIQUE

E

MyofibroblasteIL6MCP-1

I

Apoptose

L

?

Hypothèses physiopathologiquesHypothèses physiopathologiques

Lewden C et al., JAIDS 48 (5), pp. 590-598

CHC ?

Mortalité liée au foieMortalité liée au foie

Enquête Mortalité 2005, ANRS EN19

13%

6%4%

12%

22%

43%

SIDA

Maladie du Foie

Cancer

Cardiovasculaire

AVP

Autres

n/N = 69/1011

Pineda JA, et al. Hepatology. 2007;46:622-630

Cohorte prospective (UDIV, transfusion)Population: 1011 patients naïfs HIV/HCV


Quel bilan ?

EVALUATION DE LA FIBROSE = POURQUOI?Co-infection VIH-VHC : risque de maladie grave du foie

en fonction de l’histologie

EVALUATION DE LA FIBROSE = POURQUOI?Co-infection VIH-VHC : risque de maladie grave du foie

en fonction de l’histologie

AASLD 2009 – Limketkal BN, Etats-Unis, Abstract 1617 actualisé

Il existe une relation démontrée entre le degré de fibrose et le pronosticUn sur-risque apparaît pour les fibroses > F1

Probabilité de survie sans carcinome hépato-cellulaire ni décompensation hépatique

F0

F1

F2

F3

F4

0 5 10 15Délai depuis la biopsie (années)

0

0,25

0,5

0,75

1

Lésions minimes Lésions sévères

EVALUATION DE LA FIBROSE = COMMENT?

Ponction Biopsie Hépatique



• La plus ancienne des techniques d’évaluation histologique

• Elle permet de définir le score METAVIR qui évalue l’activiténecrotico-inflammatoire (A0 à A3) et la fibrose hépatique (F0 à F4) (2)

• Risque minime : – Douleur modérée dans 20 % des cas (3)

Généralement au niveau de l'épaule droite (4)

• Complications sévères rares : 0.57 % (3)

• Mortalité : 0,03%

(1) Conférence de consensus – Traitement de l’hépatite C, 27, 28 février 2002. http://www.anaes.fr(2) Revue du praticien, Tome 55; -; 633-645.(3) Cadranel JF. Practices of Liver Biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. Hepatology2000 ; 32 : 477-81. Etudes sur 2 084 biopsies.(4) Degos, Biopsy and laparoscopy. Oxford Textbook of Hepatology, pp 541-544





Aire fibrose :15%

Aire fibrose: 65%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

% C

onco

rdan

t/Dis

cord

ant

F0 F1 F2 F3 F4

Score Metavir

DiscordantConcordant

Discordance / concordance entre 3 anatomo pathologistes (n=234)

M. Pinzani, Florence


Ponction Biopsie Hépatique - limites


Ponction Biopsie Hépatique - limites

APRI ASAT, plaquettes

FIB-4 Âge, ASAT, ALAT, plaquettes

Forns Âge, plaquettes, cholestérol, GGT

SHASTA Acide hyaluronique, albumine, ASAT

HépaScore Âge, sexe, bilirubine, GGT,α2-macroglobuline, acide hyaluronique

FibroTest Âge, sexe, α2-macroglobuline, haptoglobine,bilirubine, apolipoprotéine A1, GGT

FibroMètre Âge, plaquettes, ASAT, TP, α2-macroglobuline,acide hyaluronique, urée


Marqueurs sériques de fibrose



• 272 patients ayant eu une PBH et inclus dans l'essai ANRS HCO2 RIBAVIC

Cacoub et al., J Hepatol 2008;48:765-73

0,7 0,690,64 0,65 0,65

0,59

0,750,82

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

FibroMètre HépaScore FibroTest FIB-4 APRI Forns Biopsie5 mm

Biopsie15 mm

AUROC

F ≥ 2





0,84 0,83 0,810,72 0,7

0,79

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

FibroMètre HépaScore FibroTest FIB-4 APRI FornsCacoub et al., J Hepatol 2008;48:765-73

• 272 patients ayant eu une PBF et inclus dans l'essai ANRS HCO2 RIBAVIC• 272 patients ayant eu une PBF et inclus dans l'essai ANRS HCO2 RIBAVIC

F> 4

AUROC





• Standardisation des méthodes de dosages• Modifications physiologiques et pathologiques• Etude analytique des scores : déviation marquée d’un seul

marqueur• Chez les patients VIH traités :

– Augmentation bilirubine (non Conjugée) par IP• Indinavir (CRIXIVAN®)• Atazanavir (REYATAZ ®)

– Augmentation GGT • Ritonavir (KALETRA ®, NORVIR ®)• Zidovudine (AZT ®, COMBIVIR, ® TRIZIVIR ®)

– Augmentation ASAT • Ritonavir (KALETRA ®, NORVIR ®)• Zidovudine (AZT ®, COMBIVIR ®, TRIZIVIR ®)


Marqueurs sériques de fibrose - limites


Marqueurs sériques de fibrose - limites


Elastométrie impulsionnelle (Fibroscan*)



Corrélation entre les valeurs d’élasticité du foie et le degré de la fibrose évaluée selon la classification METAVIR

chez les patients co-infectés VIH-VHC

de Ledinghen V et al.. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;41(2):175-9Del Valle J et al.. CROI 2008, Poster 1053

Haute Autorité de Santé. Critères diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliquée 2008

F1 F2 F3 F4Stade de fibrose (METAVIR)

1

10

100

Elas

ticité

(kPa)

Valeurs d’élasticité pour chaque stade de fibrosechez les patients co-infectés 1

7,1 8,7 9,5 12,5 14,5

F1F2 F2 F3 F3F4 F4

kPa

F0-F1

275





Pas de VO 2/3

Aucun child-pugh B ou C

Pas de rupture de VO

Pas d'antécédent d'ascite

Pas de CHC

15 75 kPa

Élasticité hépatique

Valeurprédictivenégative

> 90 %

27,5 37,5 49 54 63

Foucher et al., Gut 2006;55:403-8





• Déterminer la sévérité des lésions hépatiques à un temps donné afin de– mettre en route un traitement (F0-F1 vs F2-F4)– enclencher des mesures de surveillance spécifique (F0-F3 vs F4)

• Rechercher une co-morbidité hépatique associée

EVALUATION DE LA FIBROSE = QUELLES QUESTIONS?


Évaluation de la fibrose hépatique chez les patients co-infectés VIH-VHC

Tests biochimiquesFibrotest®

OuFibromètres®

Ou Hépascore®

ElastométrieFibroscan®

1re intention + *

Si cirrhose:* gastroscopie / an ou 2 ans* échographie/4 mois* AFP + Child

• suivre l ’évolution par des réévaluations régulières



0

20

40

60

0 1 2 3 ou 40

20

40

60

- 1 0 1 2 ≥ 3

0

20

40

60

0 1 2 3 - 4 5 - 6

53

31

3

126

54

13 13 14

45

23

1014

8Pour

centa

ge de

patie

nts (%

)

Pour

centa

ge de

patie

nts (%

)

Pour

centa

ge de

patie

nts (%

)

28 % des patients avec un score F1 ont eu une augmentation du score > 2 points en 3 ans

Score d’Ishak de fibrose à la première PBH Modifications du score d’Ishakde fibrose entre la 1ère et la 2ème PBH

Score d’Ishak de fibrose à la 2ème PBH lorsque le score était ≤ 1 à la 1ère PBH

Etude de cohorte prospective menée chez 61 patients co-infectés VIH-VHC, non cirrhotiques, ayant subi deux biopsies hépatiques. Le temps médian entre les deux biopsies était de 2,84 ans. Etude de l’incidence de la progression de la fibrose entre deux biopsies hépatiques1

Sulkowski M. et al., CROI 2005, Abs. 121

Etude monocentrique rétrospective, 326 PBH (ISHAK) , Pts coinfectés, naïfs de TT antiVHC24 pts avec ALAT Nles, persistantes 1 an avant PBH

Uberti-Foppa et al., JAIDS, 2006

10% de cirrhoses chez les coinfectés à ALAT normales persistantesFacteurs indépendants de Fibrose ≥ F2, en analyse multivariée:

ALAT ( élevées vs normales ), Age et CD4 (>500 vs ≤500/µl)Evolution : aggravation, parfois rapide, chez 40% (10% décompensation ou décès)

1,4 1,4

7,2

2,5

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

8,0

Activité Fibrose

ALATNormales (n=24)

ALATElevées (n=302)

p< 0.0003

p< 0.0001

34%

75%

31%

66%

25%

69%

0%

20%

40%

60%

80%

Total (n=326)

ALAT Nles(n=24)

ALAT Elévées(n=302)

F0-F1

F2

Score METAVIR

Enzymes hépatiques normales persistantes * chez 448 pts VIH (-) et 133 pts VIH (+) avec Hépatite Chronique C

* < Lim Sup de la Nle au moins 3 mesures dans l’année précédente

Martin-Carbonero L et al., J Viral Hep 2009; 16, 790–795

Facteurs prédictifs de fibrose sévère chez les patients VHC (Analyse multivariée):Age (OR: 1.04; IC 95%: 1.02–1.07; P < 0.001)HIV + (OR: 2.6; IC 95%: 1.21–5.85; P < 0.01)

Paramètres cliniques et biologiques

Nombre de points selon la gravité des anomalies

1 2 3

Encéphalopathie Absente Grade I et II minime

Grade III et IV profonde

Ascite Absente Minime Moyenne

Bilirubine (μmol/l) < 35 35 - 50 > 50

Albumine (g/l) > 35 28-35 < 28

Taux de prothrombine (%) > 54 44 - 54 < 44

• Quantification du stade de l’insuffisance hépatique par le calcul du score de Child-Pugh 1

Score (total des points) Catégories

5 à 6 A- Léger

7 à 9 B- Modéré

10 à 15 C- Sévère

Score de Child-Pugh 1

1- Yeni P et al. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2008. Flammarion Médecine-Sciences. p. 284.2- Lopez-Dieguez M et al. Factors Associated with Survival and First Hepatic Decompensation in a Large Prospective Cohort of HIV/HCV-co-infected Patients with Liver Cirrhosis. CROI 2008. Abstract 1057/Poster 141.

Etude de cohorte prospective multicentrique menée chez 331 patients co-infectés VIH-VHC avec une cirrhose. Les facteurs de risque associés à la survie des patients, dont le score Child Pugh ont été analysés. Pour 251 patients sans décompensation cirrhotique à l’inclusion, les facteurs de risque associés à l’apparition de la première décompensation ont été étudiés 2

Survie des patients co-infectés VIH-VHC cirrhotiques selon le score de Child Pugh 2

(modèle de Cox)

Prob

abilit

éde s

urvie

Suivi (mois)

• Pronostic du devenir clinique des patients co-infectés VIH-VHC par le score de Child-Pugh 2

L’évaluation de l’insuffisance hépato-cellulaire par le score Child Pugh

Child Pugh A

Child Pugh B

Child Pugh C

CP-A 220 213 205 184 74CP-B 58 48 38 30 7CP-C 22 14 8 6 1

• Le score se calcule, comme suivant 2 : 9.57 loge (créatinine mg/dl) + 3.78 loge (bilirubine mg/dl) + 11.20 loge (INR) + 6.43

• Il peut varier de 6 à 40 points 1

• Une utilisation possible des calculateurs en ligne

Disponible sur http://www.mdcalc.com/meld-score-model-for-end-stage-liver-disease-12-and-older

1- Benhamou JP et Erlinger S. Maladies du foie et des voies biliaires. Formation permanente. Flammarion Medecine-Sciences. Janvier 2008. p. 157.2- Attia KA. Child Plugh Turcott versus Meld score for predicting survival in a retrospective cohort of black African cirrhotic patients. World J Gastroenterol. 2008 January 14; 14(2) : 286-291.

L’évaluation du pronostic par le score MELD

- la bilirubinémie- des facteurs de coagulation (INR) - de la créatinine

• Le score MELD (Model for End Stage Liver Disease)est basé sur les valeurs objectives de 1,2 :

• Le risque de décès est globalement proportionnel au score MELD 1

1- Wiesner R et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology. 2003 Jan;124(1):91-6.2- Benhamou JP et Erlinger S. Maladies du foie et des voies biliaires. Formation permanente. Flammarion Medecine-Sciences. Janvier 2008. p. 157.

• Les malades dont le score est le plus élevé reçoivent donc un donneur en priorité 2

Survi

e à3 m

ois (%

)

Score MELD

Pourcentage de survie estimée à 3 mois en fonction du score MELD 1

Etude prospective estimant la probabilité de survie à 3 mois, en utilisant le score MELD, chez 3 437 patients adultes atteints de troubles hépatiques sévères et sur liste d’attente de greffe (stade 2A ou 2B) entre novembre 1999 et décembre 2001 1

L’évaluation du pronostic par le score MELD Etude cohorte prospective espagnole de 1999 à 2004. 104 patients cirrhotique et 1ère décompensation ou CHC. Suivi 10 mois

Murillas J et al,, Liver Transpl 15:1133-1141, 2009

Probabilité de survie

Score Child-Pugh Score MELD


Quel traitement antirétroviral?

HAART et survie

* Test de Log-rank

Etude rétrospective monocentrique ayant inclus 285 patients co-infectés VIH-VHC entre 1990 et 2002 : 93 traités par trithérapie comprenant un IP ou un INNTI, 55 recevant uniquement un ou plusieurs INTI et 137 non traités

Mortalité globale et hépatique selon le traitement antirétroviral 1(Courbe de survie de Kaplan Meier)

1- Qurishi N et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet. 2003;362(9397):1708-13.

Au long cours, le traitement antirétroviral réduit significativement la mortalitéd’origine hépatique chez les patients co-infectés VIH-VHC

Odds ratios de cirrhose

Thein H et al, AIDS, 2008; 22:1979-1991

avant HAART sous HAART

HAART et histologie hépatique

• A partir de 17 études incluant 3567 patients coinfectés VIH-VHC (11 études)• Modèle de Markov – estimation des probabilités transitionnelles

361- Macias J et al. Fast fibrosis progression between repeated liver biopsies in HIV/HCV-coinfected patients. Hepatology.2009 (article en cours de validation)

Une charge virale VIH indétectable et une réponse au traitement anti-VHC sont des facteurs associés à une moindre progression de la fibrose 1

Etude de cohorte rétrospective menée chez 135 patients co-infectés VIH-VHC, traités par HAART et anti-VHC, et ayant subi deux biopsies hépatiques. Le temps médian entre les deux biopsies était de 3,3 ans. L’incidence de la progression de la fibrose entre deux biopsies hépatiques a été évaluée.

Facteurs prédictifs de progression de fibrose

0.0230.41 (0.19-0.88)ETR vs. no ETRResponse to anti-HCVtreatment

0.0111.11 (1.03-1.2)Per 1 year increaseTime between liver biopsies

0.0091.77 (1.16-2.7)L2-4 vs. L0-1Baseline necroinflammatoryactivity

0.581.12 (0.75-1.7)≥66 vs. <66Baseline ALT, IU/mL

0.720.88 (0.47-1.65)Oui vs. NonGenotype 3

0.871.0 (0.98-1.02)Per 25 cells increaseCD4 cell counts change

0.0280.61 (0.39-0.93)Oui vs. NonUndetectable HIV viremia1

0.720.94 (0.67-1.33)Oui vs. NonHAART during the follow-up

0.901.03 (0.66-1.59)≥37 vs. <37Age, years

P multivariate

RR (95 % CI)Caractéristiques


371- Bräu N et al. Slower fibrosis progression in HIV/HCV-coinfected patients with successful HIV suppression using antiretroviral therapy. J Hepatol. 2006;44(1):47-55.

Etude rétrospective, menée dans deux centres de référence hépatites C américains, entre janvier 1999 et décembre 2002, chez 925 patients. 656 patients répondaient aux critères d’inclusion, dont 274 patients co-infectés VIH-VHC sous traitement antirétroviral et 382 patients mono-infectés VHC n’ayant jamais reçu de traitement anti-VHC. Les facteurs de risque de progression de la fibrose, évaluée par le score Ishak, ont été déterminés et l’influence de la charge virale sur le risque de progression de la fibrose a été analysée 1

Taux de progression de la fibrose selon le statut VIH et la charge virale VIH chez des patients co-infectés VIH-VHC 1

(Taux d’ARN en copies/ml; K = 1000)

Unité

de fib

rose

par a

n selo

n le s

core

d’Ish

ak

Corrélation entre la progression de la fibrose en cirrhose et la charge virale VIH 1


381- Pascual Pareja JF et al. HAART is associated with lower hepatic necroinflammatory activity in HIV–hepatitis C viruscoinfected patients. AIDS. 2009; sous presse2- Bmackard J et al, HCV⁄ HIV co-infection: time to re-evaluate the role of HIV in the liver? J Viral hepatitis, 2008; 15;323-330

119 patients co-infectés VIH-VHC > 350 CD4/mm3, biopsiés (Score de Scheuer)

réduction de l’activité nécrotico-inflammatoire:• associée/conséquence d’un contrôle virologique VIH • effet propre des molécules antirétrovirales utilisées?

HAART et inflammation hépatique

Facteurs significativement associés avec la survie en analyse multivariée

Child pugh C

Child pugh B

Nadir CD4

Charge virale VIH indétectableà baseline

HAART non continudurant suivi

Meilleure survie Moins bonne survie

0,1 1 10 100

0,52 (0,28 – 0,87) ; p = 0,045

0,997 (0,994 – 0,999) ; p = 0,014

11,47 (3,95 - 38,34) ; p < 0,0001

10,1 (4,7 - 21,85) ; p < 0,0001

19,2 (8,9 - 45,78) ; p < 0,0001

CROI 2008, Lopez-Dieguez Abst 1057

HAART, contrôle virologique VIH et cirrhose

Etude de cohorte prospective espagnole de 1999 à 2004. 104 patients cirrhotique et 1ère décompensation ou CHC. Suivi 10 mois

Murillas J et al,, Liver Transpl 15:1133-1141, 2009.

Probabilité de survie selon Charge Virale VIH

HAART, contrôle virologique VIH et cirrhose décompensée

• Étude rétrospective américaine, Cas contrôle, CHC (1992-2005) 289 patients, 63 VIH+, 226 VIH -.

Survie chez les patients VIH+ en fonction de la charge virale VIH en l’absence de traitement du CHC

SurvieSurvie

1

0,75

0,25

0

0,5

0 24 48 72 840 6 12 18

• Les patients VIH+ avec CHC : – sont plus jeunes (52 versus 64 ans), p<0,001– sont plus souvent symptomatiques (51 % versus 38 %); (p=0,048)– ont plus fréquemment un taux élevé d’α FP au diagnostic (18 versus 11 %)

(p=0,048)

Surv

ie c

umul

ée

VIH-VIH+

p = 0,44

Mois

1

0,75

0,25

0

0,5

Mois

N. Brau et al. Hepatology 2006; 44: suppl 1: 499A

ARN-VIH < 400 copies/mlARN-VIH > 400 copies/ml

p = 0,013

HAART, contrôle virologique VIH et carcinome hépatocellulaire

42

• Dix patients co-infectés • Réplication VIH et VHC objectivée

depuis au moins 1 an• Naïfs de tout traitement (ou ayant été

traités depuis plus de 18 mois par un traitement anti-VHC),

• Association fosamprénavir 700 mg x2/j + ritonavir 100 mg x2/j + AZT 300 mg x2/j + 3TC 300 mg x2/j

• boost de la réponse Th1 spécifique anti-VHC.

• charge virale VHC de nouveau positive chez 6 patients sur 10 à 6 mois.

421- Perella A et al, Clin Microbiol Infect, 2009, sous presse

INTERET VIROLOGIQUE = INSIGNIFIANT (?)

Quel type de HAART? Efficacité virologique anti-VHC ?

Risque de fibrose hépatique sévère en fonction des antirétrovirauxRisque de fibrose hépatique sévère en fonction des antirétroviraux

ddI

259

1,9

d4T

263

3,1

ddI-d4T

187

2,2

IP

338

8,9

NVP

167

9,2

NVP seul

19

6,2

EFV

233

6,8

IP seul

75

5,1

EFV seul

33

4,9

IP et NVP

72

9,6

IP, NVP et EFV

67

10,4

Pas deHAART

8

0

n

Durée médiane

sous ARVs(année)

IP et EFV

124

7,4

4

3,0

2,0

1,0

Ris

que

de fi

bros

e sé

vère

(RR

IC 9

5 %

)

Risque relatif (IC 95 %) pour Fibroscan® > 9,5 KPa

0

EASL 2007 – Barreiro P -, Abstract 188

4343

Quel type de HAART?Intérêt histologique?

Quel type de HAART?Tolérance

1- Benhamou Y et al. Systemic Overview of HAART-associated Liver Enzyme Elevations in Patients Infected with HIV and Co-infected with HCV. CROI 2006. Abstract 88.2- adapté de Soriano V et al, Antiretroviral drugs and liver injury, AIDS, 2008; 22: 1-13

44

Élévation des enzymes hépatiques

dépendante de la classe des ARV 1

IP : inhibiteur de la protéase, IPB : inhibiteur de la protéase boosté, INNTI : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, INTI : inhibiteurs nucléosidique de la transcripatse inverse, ALAT : Alanine amino-transférase

dépendante de du type d’ARV 2

Incidence des anomalies sévères du bilan hépatique

(grade 3-4) : 2 à 18 %

Núñez M. et al. J Hepatol 2006;44:S132-S139.

Figure adaptée de Núñez M, J Hepatol. 2006 1

ARV


1- Yeni P et al. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2008. Flammarion Médecine-Sciences. p. 112,113.2- Sulkowski MS et al. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology. 2002;35(1):182-9.3- Soriano V et al. Antiretroviral drugs and liver injury. AIDS. 2008;22:1-13.

IP : inhibiteur de la protéase, INNTI : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, INTI : inhibiteurs nucléosidique de la transcripatse inverse46


• Anomalie tardive (après plusieurs mois de traitement antirétroviral) 1

• INTI (conséquence directe de la toxicité mitochondriale induite par l’exposition prolongée aux INTI)• Elle est particulièrement fréquente chez les patients co-infectés VIH-VHC 1

• Cytolyse hépatique inexpliquée depuis plus de 6 mois, accompagnée de troubles du métabolisme lipidique et/ou d’une insulino-résistance 1

Anomalie métabolique/stéatose hépatique


• INTI 1,3 : didanosine > stavudine > zidovudine > abacavir = tenofovir = lamivudine/emtricitabine 3

• Cytolyse hépatique accompagnée de troubles digestifs, de myalgies, d’une perte de poids et d’une acidose lactique réversible à l’arrêt du traitement (depuis que la prescription de la stavudine est rare, ce tableau clinique est devenu exceptionnel)

Toxicitémitochondriale

• Anomalie précoce (dans les 8 semaines qui suivent l’introduction d’un traitement antirétroviral) 1• INNTI (névirapine > efavirenz) 1,2, INTI (abacavir) 1, IP (tipranavir/r > autres IPs ) 1• névirapine > abacavir > fosamprénavir 3

• Facteurs prédisposant à des manifestations d’hypersensibilité- pour la névirapine : taux de CD4 supérieur à 250/mm3 chez les femmes,

à 400/mm3 chez les hommes et de la présence de l’allèle HLA-DRB1*0101 - pour l’abacavir : présence de l’allèle HLA-B*5701

Hypersensibilité


• INTI (conséquence directe de la toxicité mitochondriale induite par l’exposition prolongée aux INTI)• Elle est particulièrement fréquente chez les patients co-infectés VIH-VHC 1

• Cytolyse hépatique inexpliquée depuis plus de 6 mois, accompagnée de troubles du métabolisme lipidique et/ou d’une insulino-résistance 1

Anomalie métabolique/stéatose hépatique


• INTI 1,3 : didanosine > stavudine > zidovudine > abacavir = tenofovir = lamivudine/emtricitabine 3

• Cytolyse hépatique accompagnée de troubles digestifs, de myalgies, d’une perte de poids et d’une acidose lactique réversible à l’arrêt du traitement (depuis que la prescription de la stavudine est rare, ce tableau clinique est devenu exceptionnel)

Toxicitémitochondriale

• Anomalie précoce (dans les 8 semaines qui suivent l’introduction d’un traitement antirétroviral) 1• INNTI (névirapine > efavirenz) 1,2, INTI (abacavir) 1, IP (tipranavir/r > autres IPs ) 1• névirapine > abacavir > fosamprénavir 3

• Facteurs prédisposant à des manifestations d’hypersensibilité- pour la névirapine : taux de CD4 supérieur à 250/mm3 chez les femmes,

à 400/mm3 chez les hommes et de la présence de l’allèle HLA-DRB1*0101 - pour l’abacavir : présence de l’allèle HLA-B*5701

Hypersensibilité

•••

Hypersensibilité • Anomalie tardive caractérisée par la présence de petits nodules hépatiques sans fibrose hépatique•

•

HyperplasieNodulaireRégénérative

anomalies vasculaires induites par les antirétroviraux, dont la didanosineun déficit acquis en protéine S et une thrombophilie secondaire peuvent être la cause d’HNR chez les patients infectés par le VIH

circonstances de découverte sont principalement liées au développement d’une hypertension portale

+/- IP

••

Hypersensibilité • Dose dépendante - Anomalies induite par drogue ou métabolites•

IntrinsèqueINNTI, IP

Quel type de HAART?Tolérance / pharmacocinétique des antirétroviraux

Quel type de HAART?Tolérance / pharmacocinétique des antirétroviraux

47

• Métabolisme de nombreux antirétroviraux dépendant des isoformesde Cytochrome P450 1

• Altération possible du taux et de l’activité de certaines isoformes de Cytochrome P450 par une infection VHC ou VHB et une atteinte hépatique chronique 1

• Conséquences pharmacocinétiques 2

1- Wyles DL et Gerber JG. Antiretroviral drug pharmacokinetics in hepatitis with hepatic dysfunction. Clin Infect Dis. 2005;40(1):174-81. 2- Buyse S et al. Drugs adaptation in liver failure. Reanimation. 2007;16:576-586.

- augmentation du volume de distribution- diminution de la fraction liée aux protéines- diminution de la clairance- augmentation de la demi-vie d’élimination

Labarga et al, JID 2007

Fibroscan cut off 9,5 Kpa

7,6

14,4

0

20

avancée non avancée

% E

vè

ne

me

nts

In

dé

sira

ble

s

Impact de la fibrose

p:0,003.

Incidence/an, selon fibrose

* Fibrose avancée : > F2

*


Aranzabal L, Clin Infect Dis, 2005; 40:588

15%

38%

6%11%

17%19%

0

10

20

30

40

F1/F2 F1/F2 F3/F4 F1/F2

Inci

denc

e (%

)

F1/F2

Overall NNRTI Non NNRTI

F3/F4 F3/F4

• 107 HCV co-infected patients who underwent liver biopsy

• Hepatotoxicity defined as ALT X 5N or > 3.5 X baseline

F3/F4


1- Ryan P et al. Predictors of severe hepatic steatosis using abdominal ultrasound in HIV-infected patients. HIV Med. 2009;10(1):53-9.

Stéatose hépatique

ARN-

VIH

plasm

atiqu

e (log

10 U

I/mL)

Etude cas témoin rétrospective réalisée chez 2 300 patients infectés par le VIH et suivis régulièrement en consultation externe dans le centre de référence SIDA à Madrid. 830 patients avaient subi une exploration ultrasonore du foie entre janvier 2004 et mai 2007. 108 patients avaient une atteinte hépatique sévère et 117 patients témoins n’avaient pas d’atteinte hépatique sévère 1

Non Oui

Relation entre la stéatose hépatique et la charge virale plasmatique

50

Charge virale VIH et risque de stéatose hépatique?

Quel type de HAART?Tolérance, oui mais…

Traitement antirétroviral et stéatose hépatique

• INTI– Pas d’adaptation: ddI, 3TC, FTC, d4T, TDF– Adaptation/variabilité: ZDV– Adaptation voire CI: abacavir,

• INNTI:– Pas d’adaptation a priori – CI pour IH sévère

• IP/r:– Pas d’adaptation a priori (précautions++ TPV/r++++) – CI pour IH sévère sauf

Fosamprenavir/r et nelfinavir

• Enfuvirtide: données limitées (mais probablement bon)

• Raltegravir: données limitées (mais probablement bon)

• Maraviroc: données limitées - précautions

Quel type de HAART?Adaptations posologiques dans les RCP

Quel type de HAART?Adaptations posologiques dans les RCP

– didanosine contre-indiquée (cirrhose) ou fortement déconseillée, stavudine à éviter

– zidovudine à éviter – efavirenz?– abacavir?

Vispo E et al, Low response to pegylated interferon plus ribavirin in HIV-infected patients with chronic hepatitis C treated with abacavir, Antivir Ther 2008; 13: 429-437

Quel type de HAART?Interactions prévisibles avec le traitement anti-VHC

52

- Avec les nouvelles molécules/combinaisons anti-VIH/anti-VHC ! ?- Avec les traitements anti-rejet

Pas d’impact ABC/SVR



Impact négatif ABC/SVR

Impact négatif ABC/SVR

53

• L’initiation du traitement antirétroviral est le plus souvent prioritaire

• Il n’existe pas d’argument définitif en faveur de l’utilisation d’une moléculeou d’une classe antirétrovirale par rapport à une autre, dès lors que leur usage est légitime (résistances)

• La mise en route du traitement antirétroviral ne doit pas être retardéeet doit respecter les recommandations actuelles:

- en considérant leur toxicité hépatique propre- en considérant la sévérité de l’atteinte hépatique sous-jacente (= doit être évaluée ++++)- en intégrant les interactions avec un traitement anti-VHC éventuel- en intégrant les interactions potentielles avec les autres traitements (antituberculeux++ 1,…)- en instaurant un suivi rapproché des fonctions hépatiques- en instaurant un suivi pharmacologique

• Intégrer les traitements anti-VIH, et anti-VHC et/ou anti-VHB, au sein d’une stratégie thérapeutique globale, et en tenant compte des co-morbidités

HAART: au total:

1- Ungo J et al, Antituberculous drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatits C virus and the HIV. Am J respir Crit Care Med, 1998: 158: 1871-1876.


Quel traitement anti-VHC ?

• Objectif principal = virologique = Réponse virologique soutenue (ARN indétectable 24 semaines après arrêt du traitement)

• Peut être assimilé à une éradication

• Facteurs de bon pronostic de RVS :– génotypes VHC 2 et 3– charge virale VHC < 800 000 UI/ml– pas de cirrhose– âge < 40 ans– taux ALT élevés (> 3 x N)– taux de CD4 bas (< 200/mm3) ?

Traitement anti-VHC: quel objectif?Traitement anti-VHC: quel objectif?

Labarga et al, JID 2007

Etude rétrospective, 132 pts, RVP 35%

Traitements impliqués dans les événements hépatiques : Stavudine, didanosine (40%), Nevirapine 30%, Efavirenz 11%.IP 8%.

p<0,001

Incidence/an, selon SVR

Incidence Annuelle des événements hépatiques

Traitement anti-VHC: quel bénéfice?

Hépatotoxicité

Traitement anti-VHC: quel bénéfice?

Hépatotoxicité

• Suivi prospectif de 383 co-infectés VIH-VHC inclus dans l’essai RIBAVIC 1

• Suivi médian de 60 mois

• Analyse de la survenue d’une atteinte hépatique terminale (décompensation cirrhotique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, décès lié au foie)

Facteurs associés à la survie sans évènementen analyse multivariée

Facteurs associés à la survie sans évènementen analyse multivariée

Répondeurs

p = 0,02

1

0,90

0,85

0,95

Non répondeurs

1- Bani-Sadr F et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:768–7742- Berenguer JR et al. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces liver-related complications and mortality in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus.Hepatology. 2009 Jul 2.

57

2

Traitement anti-VHC: quel bénéfice?Évolution clinique

Traitement anti-VHC: quel bénéfice?Évolution clinique

Stratégie thérapeutique chez les patients co-infectés VIH-VHC

Stratégie thérapeutique chez les patients co-infectés VIH-VHC

Avis des experts

Indications thérapeutiques des hépatites virales C en fonction du génotype 1

• Traitement de choix 1

interféron pégylé (Peg-INFα) + ribavirine (RBV)

• Durée du traitement 1

48 semaines, quel que soit le génotypeou la charge virale initiale

• Traitement ARV associé 1

- didanosine est contre-indiquée ou fortementdéconseillée- stavudine et zidovudine à éviter- prudence avec l’abacavir lorsque les tauxsériques de ribavirine sont < 2,2 μg/ml 2

1- Yeni P et al. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2008. Flammarion Médecine-Sciences. p 261-2642- Barreiro P et al. -Negative Impact of Abacavir on Response to pegIFN plus RBV in HIV/HCV Coinfected Patients AASLD 2007 Abstract 342

< 800 000 UI/ml

Fibrose 0/1

Génotype 2/3Manifestations extrahépatiquesHépatite aiguë quel que soit le génotype en l’absence de négativation spontanée de la virémie dans les 3 premiers mois

TraitementSurveillance

Fibrose ≥ 2

Traitement

ARN-VHC

Génotype 1/4

> 800 000 UI/ml< 800 000 UI/ml

Fibrose 0/1

Génotype 2/3Manifestations extrahépatiquesHépatite aiguë quel que soit le génotype en l’absence de négativation spontanée de la virémie dans les 3 premiers mois

TraitementSurveillance

Fibrose ≥ 2

Traitement

ARN-VHC

Génotype 1/4

> 800 000 UI/ml

5055

4440

3027

18

5

16

0

10

20

30

40

50

60

IFNMonotherapyPilot Studies a

Trea

ted

Patie

nts

(%)

IFNMonotherapyPilot Studies b

IFN + RBVPilot Studies

+RCT c

Pilot Studies: Comparative vs HIV-RCTMore Than 50 HIV+

a Boyer N et al. J Infect Dis. 1992;165:723-6. Marriott E et al. J Med Virol. 1993;40:107-11. Soriano V et al. J Infect. 1997;35:225-30. Mauss S et al. Hepatogastroenterology. 1995;42:528-34. Soriano V et al. Clin Infect Dis. 1996;23:585-91. Soriano V et al. AIDS. 1997;11:400-1. Mauss S et al. Hepatogastro enterology.

1995;42:528-34. Ramon 1998. Cargnel A et al. Hepatology. 1999;30:584-5. Causse X et al. J Hepatol. 2000;32:1003-10. b. Prestileo T et al. Int J Antimicrob Agents.2000;16:373-8. Hayashi K et al. Haemophilia. 2000;6:677-81. Bruno R et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;25:372-3. Di Martino V et al. Gastroenterology.

2002;123:1812-22. c. Landau A et al. AIDS. 2000;14:839-44. Nasti 2000. Sauleda S et al. Hepatology. 2001;34:1035-40. Rockstroh 2001. Perez Olmeda M et al. AIDS.2002;16:493-5. Puoti M et al. J Hepatol. 2004;41:312-8. Sulkowski MS et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;35:464-72. Brau et al. Hepatology. 2004;39:989-98. d.

Chung Rt et al. N Engl J Med. 2004;351:451-9. Carrat F et al. JAMA. 2004;292:2839-48. e. Perez-Olmeda M et al. AIDS. 2003;17:1023-8. Ballesteros AL et al. AIDS.2004;18:59-66. Moreno L et al. AIDS. 2004;18:67-73. f. Torriani FJ et al. N Engl J Med. 2004;351:438-50. g. Laguno M et al. AIDS. 2004;18:F27-36. h. Nunez M et al. J

Acquir Immune Defic Syndr. 2007 (in press) [Epub ahead of print]. I Crespo Journal of viral hepatitis 2006.

PEG-IFN+ RBV

Independent Multicenter

RCT d

PEG-IFN+ RBV

Pilot Studies e

PEG-IFN+ RBV

Registrative Multicenter

RCT f

PEG-IFN+ RBV

Single Center RCT g

PEG-IFN + RBVIndependentMulticenter

Duration FindingRCT h

PEG-IFN+ RBV

Single Center RCT i

Évolution des taux de RVS selon les traitementschez les patients co-infectés VIH-VHC: essais thérapeutiques

60

Évolution des taux de RVS selon les traitementschez les patients co-infectés VIH-VHC: pratique clinique

Etude prospecth

1- Cacoub P et al. Treatment of hepatitis C virus in human immunodeficiency virus infected patients in "real life": modifications in two large surveys between 2004 and 2006. J Hepatol. 2008;48(1):35-42.

4536

69

0

20

40

60

80

Tous Génotype 1‐4 Génotype 2‐3

RVS

RVS

1- Ravaux I, EASL 2008, JHepatol; 48: S3102- Piroth L, Scand J Infect Dis, 2008

%

• HEPATYS 1: cohorte multicentrique prospective • 108 patients coinfectés VIH-VHC traités par PEG-IFN a2a + RBV

Évolution des taux de RVS selon les traitementschez les patients co-infectés VIH-VHC: pratique clinique

• Etude dijonnaise 2: 111 patients coinfectés VIH-VHC, 55/87 (63%) virémiques traités

61

Hôte

EthnieAgeSexe

AlcoolInsulino-RésistanceCirrhoseObservance

VHC

GénotypeCharge Virale

VIH

type de traitement antirétroviral

Prédiction de la réponse au traitement anti-VHC

Réponse

62

Hôte

EthnieAgeSexe


VHC


VIH



Facteurs « non modifiables » travailler schémas/ doses, durées

Facteurs « accessibles » corriger/traiter ces facteurs

Réponse

63CROI 2006 - Gonzalez et al , Abstract 857

Réponse virologique précoce génotype 1-4(ARN VHC à S12- 2 log ou indétectable)

Chute hémoglobine

1.00

0.90

0.80

0.70

0.60

0.50

0.40

0.30

0.20

0.10

0.00

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

EC50 genotype1/4=1600 ng/ml

TC50=1700ng/ml

EC90

genotype1/4=2500

ng/ml TC90=3000ng/ml

Concentration RBV vallée moyenne (ng/ml)

Prob

abili

tépr

édite

Total et

Réponse virologique précoce génotype 3(ARN VHC à S12- 2 log ou indétectable)

Doses: concentrations sanguines de ribavirineet réponse virologique

64

• En analyse multivariée, la Cmin de RBV à S4, le génotype 1/4 et la CV VHC àJ0 sont des facteurs prédictifs indépendants des rechutes

Morello J, CROI 2009, Abs. 842

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,00

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

ASC = 0,68 ; p = 0,006

Sens

ibili

té

Spécificité

Courbe ROC

Sensibilité de 66 %Spécificité de 60 %

pour Cmin de RBV = 2,5 mg/l

Concentrations plasmatiques de RBV à S4 (mg/l)

0

1

2

3

4

5

Oui NonRechute

p = 0,006

2,12

2,73

Médiane

Doses: concentrations sanguines de ribavirine,réponse virologique et prédiction de rechute

• 99 patients coinfectés VIH-VHC traités par PEG-IFNα-2a ou 2b(180 µg/semaine ou 1,5 µg/kg/semaine) + RBV dose ajustée sur le poids (< ou > 75 kg : 1000 ou 1200 mg/jour)

• durée du traitement (3 à 18 mois) selon le génotype du VHC et la RVR• en fin de traitement VHC, 67 avec réponse virologique soutenue (RVS) et 32 en rechute

65Rodriguez-Torres Abst 1073

RVS = 82 % (18/22)

RVS = 63 %(24/38)

RVS = 17 % (8/46)

RVS = 1% (1/70) RVP complète(38/176)

22 %

RVR(22/176)

13 %

RVP partielle(46/176)

26 %

Pas de RVP(70/176)

40 %

< 50 IU/mL à S4 (RVR)

> 50 IU/mL à S4, < 50 IU/mL à S12 (RVP complète)

> 50 IU/mL à S4, > 50 IU/mL mais diminution ARN VHC >2,0 log10 à S 12 (RVP partielle)

> 50 IU/mL à S4, diminution ARN VHC < 2,0 log10 à S 12 (pas de RVP)

RVR = réponse virologique rapide, RVP = réponse virologique précoce, RVS = réponse virologique soutenue

DéfinitionréponseVHC

• 289 patients traités par Peg-IFN α2a (180ug/sem) et ribavirine (800 mg/j) dans l’essai Apricot, analyse a posteriori

• 289 patients traités par Peg-IFN α2a (180ug/sem) et ribavirine (800 mg/j) dans l’essai Apricot, analyse a posteriori

RVS = 94 %(33/35)

RVS = 70 %(23/33)

RVS = 18 %(2/11)

RVS = 6 % (1/16)

RVP complète(33/95)35 %

Réponse virologique

rapide(35/95)37 %

RVP partielle(11/95)12 %

Pas de RVP(16/95)17 %

RVS = < 50 IU/mL à S72

Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3

Cinétique de réponse virologique et probabilité de RVS

66

0 12 24 48 72 semaines

HC

V R

NA

Répondeurs rapidesRépondeurs lents

Durée denégativité

Durée de négativité

Seuilde détection

Pour les malades infectés par un génotype 1 Probabilité de 80% de RVS 32 semaines d ’ARN du VHC Probabilité de 90% de RVS 36 semaines d ’ARN du VHC

Drusano et al,JID 2004:189

Durée de réponse virologique sous traitement et réponse virologique soutenue

67

Étude PRESCO : intérêt d’un traitement prolongéde PEG-IFNα-2a + ribavirine chez les patients co-infectés VIH-VHC

AASLD 2006 – D’après M. Nunez et al., Madrid, Espagne, abstract 365 actualisé

Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3

35,9 %

27,3 %

21,0 %17,8 %

0

20

40

48 sem. 72 sem. 24 sem. 48 sem.

Génotypes 1 et 4 (n = 237)

Génotypes 2 et 3 (n = 152)

*

**

30,1 %

53,3 %

66,7 %

82,1 %

0

40

80

48 sem. 72 sem. 24 sem. 48 sem.

59/192 24/45 64/96 46/56

* p = 0,004 ** p = 0,04 versus traitement court

Pourcentage de réponses virologiques soutenues

Pourcentage de rechutes

%

%

Durée de traitement et réponse virologique soutenue

68

• 60 patients traités par peg- interferon alfa-2b (1.5 microg/kg par semaine) plus ribavirine (800-1400 mg/jour en fonction du poids).

• durée du traitement anti-VHC a été individualisée en fonction de la réponse à S4 et S12

– S4: ARN VHC <50 UI/mL = durée de traitement de 24 semaines. (n=19, G3=14))– S12: ARN VHC <600 UI/mL = durée de traitement de 48 semaines. (n=24, G3=10)– S12: diminution ARN VHC > 2 log(10) et indétectables à S24 = durée de traitement de 60

semaines. (n=3,G1=3)

Van den Eynde E, et al. Response-Guided Therapy for Chronic Hepatitis CVirus Infection in Patients Coinfected with HIV: A Pilot Trial Clin Infect Dis. 2009 Apr 15;48(8):1152-969

Durée de traitement et réponse virologique soutenue

avec ARN VHC <600 UI/mL à S12tous patients

taux rechute

Début bithérapiePEG-IFN

riba

ARN VHC indétectable

ARN VHC positif

Baisse de plus de 2 log

Baisse de moins de 2 log

ARN VHC positif

ARN VHC indétectable

Génotype 1/4

Génotype 2/3

S0 S4 S12 S24 S48 S72

Génotype 1/4

STOP

STOP

Génotype 2/3

RVR? RVP? RVS?

82%

?<94%?

70%

1-6%

? >17%?

Cinétique de réponse virologique et durée de traitement

70Soriano V et al, AIDS; 2007

Hôte

EthnieAgeSexe


VHC


VIH



Facteurs « non modifiables » travailler schémas/ doses, durées

Facteurs « accessibles » corriger/traiter ces facteurs

Réponse

71

27

40

20

29

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

ITT > 80%

PEG + RBVIFN + RBV

Relation observance et RVS

• Données de l’essai ANRS HC02 Ribavic (PegIFN a2b + RBV)• Données de l’essai ANRS HC02 Ribavic (PegIFN a2b + RBV)

72

• renforcer l’observance ++++– Améliorer la tolérance– Accompagnement– Prise en charge multidisciplinaire – consultations infirmières spécialisées

• renforcer l’observance ++++– Améliorer la tolérance– Accompagnement– Prise en charge multidisciplinaire – consultations infirmières spécialisées

Prévention et traitement des effets secondairesPrévention et traitement des effets secondaires

Psychiatrie

Immunologie

Hématologie

Cardiologie

Maladies infectieuses

Dermatologie

OphtalmologieAlimemazinemianserine

Modafinil

AlprazolamOxazepam

SSRIsAmisulpride

Anti histaminique

Dolosetron

AcetaminophenNSAIDs

AcetaminophenHydroxychloroquine

Megestrol

AcetaminophenQuinine

Epoetin

Facteurs de croissance

Dépression

Rétinopathie

Fièvre

Arthralgie

Troubles CardiovasculaireAnorexie

Myalgie

Anémie Hémolytique

MyélosuppressionRigidité

Nausée

PruritMaladie autoimmune

Fatigue/ Tr du Sommeil

Insomnie

Irritabilité/anxiété

50%

33%25%

15%

40%

73

Facteurs liés à la non réponse Facteurs liés à la non réponse

Facteurs de l’hôte : • Ethnie ( Noirs américains)• Age > 40 ans• Sexe masculin• Obésité• Résistance à l’insuline • Alcool ?

Facteurs viraux • Génotype 1 ou 4 • Virémie élevée• Quasi espèces VHC

Maladie • Co-infection avec VIH • Cirrhose

Mauvaise réponseau traitement

Insuffisance thérapeutique• Type de traitement (IFN vs Peg )• Dose• Durée du traitement • Adhérence

Définition de la non réponse Définition de la non réponse

• Deux catégories de non répondeurs :

– Rechuteurs

– Non répondeurs

Traitement

log

HC

V R

NA

Mois

Rechute

0

1

2

3

4

5

6

7

LLOD<10UI/ml

Traitement

log

HC

V R

NA

Mois

Echappement

0

1

2

3

4

5

6

7

LLOD<10UI/ml

Répondeurs partiels

Non Répondeurs

• Retraitement par PEG-IFNα-2a (180 μg/sem) + RBV (adaptée au poids), 48 semaines, de 51 malades VIH-VHC non répondeurs (NR) ou rechuteurs (R) àun premier traitement non optimal

• Premier traitement par : PEG-IFN + RBV 800 mg, IFN + RBV ou IFN seul• Non répondeurs : 64 %, rechuteurs : 36 %

0204060

Rép

onse

viro

logi

que

sout

enue

(%)

80100 p = ns p = 0,02

Tous NR R G 1 G 2-3

p = 0,02

> 9,5 kPa ≤ 9,5 kPaElastométrie

39 % 30 % 58 % 27 % 70 % 18 % 60 %

Après l’échec d’un traitement non optimal, un retraitement bien conduit peut faire espérer prés de 40 % de RVP chez les co-infectés

Réponse virologie soutenue

Retraiter

76AASLD 2007 – Labarga P, Abstract 345


Et la transplantation hépatique?

• La transplantation hépatique doit être envisagée le plus tôt possible 1

• Indication d’une transplantation hépatique discutée en milieu spécialisé si 1 : - infection par le VIH bien contrôlée (charge virale VIH indétectable, CD4 > 100/mm3) - absence d’autres facteurs de co-morbidité 1

• Difficultés principales de transplantation chez le patient co-infecté 1 : - récidive virale constante (et plus sévère) sur le greffon comme chez les mono-infectés- toxicité mitochondriale fréquente sur le greffon - interactions pharmacologiques entre le traitement antirétroviral et les immunosuppresseurs (dosages plasmatiques justifiés) - discussion trop tardive de la transplantation (un tiers des candidats meurent en attente de greffon), expliquant le nombre insuffisant de greffes

• Importance d’adresser précocement au centre de transplantation les patients cirrhotiques,si possible avant la première décompensation 1

La transplantation hépatique chez des patients infectés par le VIH


1- Yeni P et al. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2008. Flammarion Médecine-Sciences. p. 123, 262, 268.

Avis des experts

La survie post-greffe à 2 ans est de 72 %vs. 92 % chez les mono-infectés VHC (NS)

1

79

1- Duclos-Vallée JC et al. La transplantation hépatique chez les patients co-infectés VIH/VHC et VIH/VHB. Medecine/sciences 2007; 23:723-8. 2- Miro J, CROI 2009, Abs. 833.

Survie actuarielle de patients co-infectés VIH+/VHC+ et de patients VIH-/VHC+ après transplantation hépatique

(monocentrique: Hôpital Paul Brousse)

Pas de différence significative


• En cas de co-infection VIH-VHB ou C la survie globale semble comparable

à celle des patients mono-infectés VHB ou VHC (HAS)

VIH+/VHC+ (n = 84)

VIH-/VHC+ (n = 252)

00

20

40

60

80

100

1 3 5 Années

88 %

62 %49 %

89 %78 % 77 %

p < 0,01p < 0,01NS

%

Survie actuarielle de patients co-infectés VIH+/VHC+ et de patients VIH-/VHC+ après transplantation hépatique

(Etude multicentrique espagnole)

La survie post-greffe à 5 ans est de 49 %vs. 77% chez les mono-infectés VHC

(p<0,01) 2

Entre le 01/01/01 et le 31/12/08 : 765 greffes de foie à Rennes115 (15%) chez 107 sujets avec cirrhose ARN VHC+, 22 VIH + (25 TH), 85 VIH - (90 TH)

Survie des patients

HR de décès pour VIH+ : 0,92 (0,37-2,26); P=0,85Camus C et al, JNI, 10-12 Juin 2009

Merchante N., AIDS 2006; 20: 49-57

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0706050403020100

Mortalité globale

p < 0,0001

Avec HAART, n = 101

Sans HAART, n = 52

Mois

Surv

ie (%

)

p = 0,0002

706050403020100Mois

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Mortalité d’origine hépatique

Surv

ie (%

)

Avec HAART

Sans HAART

• CD4 médiane 202/mm3 (25 % avec nadir < 50 mm3)

• Causes du décès : hépatique (83 %), SIDA (3 %), autre cause (14 %)

• En cas de nécessité « impérieuse » de traitement des infections VIH et VHC, débuter le traitement antirétroviral d’abord

• L’indétectabilité VIH est un objectif majeur de la prise en charge des co-infections VIH-VHC

• L’indétectabilité VIH reste l’objectif principal même en cas de multi-résistance avérée

• Tous les antirétroviraux peuvent être utilisés – dès lors que leur usage est légitime (résistances), – sous couvert d’un monitorage rigoureux (notamment PK)– en intégrant leur toxicité propre et les interactions avec un traitement

anti-VHC éventuel

Conclusions

• Les indications de traitement de première intention de l’hépatite C sont très larges – plus traiter et mieux traiter

• Bithérapie PEG-IFN+ribavirine doit être optimisée:– « bonnes doses »– Pas de réduction de doses – dosages PK - Facteurs de croissance– Mesures d’accompagnement– Prise en compte / amélioration des facteurs pronostiques

« accessibles »– Adapter la durée du traitement / cinétique

• Considérer le retraitement des patients en échec (surtout si fibrose avancée)– Échecs authentiques rares– Intérêt des traitements prolongés (rechuteurs+) (?)– Mise à disposition de nouveaux anti-VHC: pas tout de suite…. et pour

qui?

• Considérer la possibilité de transplantation hépatique

Conclusions

COINFECTION VIH-VHBCOINFECTION VIH-VHB

Quelle importance ?

• 50% = patients français infectés par le VIH ayant eu un contact avec le VHB– 6,3% = patients VIH+ avec statut sérologique VHB inconnu

• 7% = prévalence de l’infection chronique par le VHB (Ag HBs+ ou ADN VHB+). = patients coinfectés VIH-VHB

VIH et VHB en chiffres

• 33% et 24% = pas de PCR ADN VHB et/ou de détermination du statut sérologique HBe en début ou au cours du suivi

2/3 = virus sauvage Ag HBe+1/3 = virus mutant préC (Ac anti HBe+ et ADN VHB+)

• génotypage VHB exceptionnellement réalisé70% = génotype A

• 6% = prévalence hépatite delta20% = patients avec statut delta inconnu

• 15% = prévalence sérologie VHC positive• 16-35% = proportion de patients ayant eu

une évaluation histologique hépatique• 71-87% = proportion de patients sous traitement actif contre le VHB

intérêt épidémiologique, pronostique, thérapeutique

Larsen C, BEH 2005 - Lacombe K, AIDS 2006 - Piroth L, AIDS 2007

Hépatite B aiguë90% asymptomatique10% symptomatique

(1/1000=fulminante)

Contamination

GuérisonInfection

chronique VHB90%

Hépatite B chronique +/- active

+/- fibrosante Cirrhose CHC

3-5%/an

Histoire naturelle de l’hépatite BHistoire naturelle de l’hépatite B

chez les patients VIH positifs

+

++

-

10%10% +>20%

• Facteurs généraux / liés au VHB– Age avancé

(Di Martino. Gastroenterol. 2002. Thio. Lancet. 2002; Puoti Antiviral Ther 2006)– ADN VHB et AgHBe+ (Di Martino. Gastroenterol. 2002.Piroth AIDS 2007)

– Génotype VHB G (Lacombe AIDS 2006.)

• Cofacteurs liés au VIH– CD4 bas, durée de l’infection par le VIH (Di Martino. Gastroenterol. 2002. Thio.

Lancet. 2002. Lacombe AIDS 2006; Puoti Antiviral Ther 2006)– Exposition à l’efavirenz ( Lacombe AIDS 2006)

• Cofacteurs non liés au VIH– VHC et/ou alcool>40g/jour (Puoti. J AIDS. 2000. Bonacini. AIDS. 2004. Arribas. AIDS.

2005. Puoti Antiviral Ther 2006)– Hépatite delta (Pol. J Viral Hep. 1994.Buti. J Med Virol. 1996. Arribas. AIDS. 2005.)

– Hépatotoxicité médicamenteuse: Anti TB (O’Brien. AIDS. 1995.)

RevueCas témoin rétrospectif.Cas témoin prospectif.Cohorte prospective

Hépatite B chronique chez les sujets VIH+: facteurs prédictifs de sévérité

Hépatite B chronique chez les sujets VIH+: facteurs prédictifs de sévérité


Quels objectifs ?

Objectifs du traitement anti-VHB chez les patients infectés par le VIH

Objectifs du traitement anti-VHB chez les patients infectés par le VIH

– Objectif principal• Diminuer la mortalité hépatique par la prévention de la

survenue de cirrhose décompensée et de CHC

– Critères intermédiaires (virologiques, immunologiques, biochimiques, histologiques)

• ADN VHB détectable sans résistance génotypique, phénotypique ou croisée

• Suppression de la réplication VHB• Séroconversion anti-HBe (préalable à la séroconversion anti-HBs sauf pour les mutants

pré-core)• Normalisation AST/ALT et/ou diminution de l’activité nécrtico-inflammatoire• Amélioration de la fibrose ou ralentissement de sa progression• Séroconversion HBs

-ambition +


Quel bilan ?= cf VIH-VHC

!!! Risque HCC sans cirrhose !!!


Quel traitement ?

Traitementsantiviraux

Lamivudine (Zeffix ®, Epivir®)Emtricitabine (Emtriva ®)Tenofovir (Viread ®)Adefovir (Hepsera ®)Entecavir (Baraclude ®)Telbivudine (Sebivo ®)ClevudineValtorcitabineElvucitabineFamciclovirPradefovirLB80380

Interféron-αPEG-interféron-α

Traitementsimmunomodulateurs

Vaccinothérapie

Transfert passifd'immunité

ImmunostimulationThymosineGM-CSFInterleukine-12

Traitements anti-VHBTraitements anti-VHB

Mécanismes d’actionMécanismes d’action Traitement anti-VHB: quel intérêt?

Ex: Entécavir: efficacité histologique

Traitement anti-VHB: quel intérêt?

Ex: Entécavir: efficacité histologique

0

10

20

30

40

50

10

20

30

Chang et al et Lai et al NEJM 2006; Sherman et al 2006

39

8

36

12

35

10

38

15

AgHBe +naïfs

AgHBe -naïfs

AgHBe +3TC-R

AmAmééliorationlioration

Pas de Pas de modificationmodification

DDéégradationgradation

46 41

34

11

4440 34

16

26

42

p = 0,41p = 0,65

pp < 0,01< 0,01

Pour

cent

age

de p

atie

nts

Mono

Telbivudine

FTC

IFN

Barrière génétique

Pui

ssan

ce

Possibilité

d’utilisation

séquentielle

ETV chez 3TC-R

LAM

ADF

Double activité VIH VHB

TDFETV chez naifsClevudine

D ’après M. Puoti

Puissance, barrière génétique et résistances…

Puissance, barrière génétique et résistances…

Pourcentagede patients

avec:

ADN VHB sérique à S24

AgHBe positif

45

65

81 78

0

20

40

60

80

100

sousSD

SD à3 log

3 à 4log

> 4 log

Di Bisceglie et al., AASLD 2006

21

60

8176

sousSD

SD à 3log

3 à 4log

> 4 log

ADN VHB indétectable

normalisationALT

AgHBe négatif

78

61

34

12

79

68

40

10

Telbivudine: corrélation résultats à S24 et à 2 ans

Quelle stratégie?Taper vite et fort…Quelle stratégie?

Taper vite et fort…Mono

Telbivudine: résistance virale à 2 ans selon l’efficacitévirologique à S24

Ag HBe positif Ag HBe négatif

n = 203 57 83 115146 63 79 175 178 18 16 10157 20 24 23

ADN VHB sérique à S24

TelbivudineLamivudine

4

2529 30

2

1220

60

9

24

4145

5 6

5056

0102030405060708090

100

< LD LD - 3 3 to 4 > 4 < LD LD - 3 3 to 4 > 4

Résistance(%)

Di Bisceglie et al., AASLD 2006


Taper vite et fort…

Telbivudine

FTC

IFN


Pui

ssan

ce

Possibilité

d’utilisation

séquentielle

ETV chez 3TC-R

LAM

ADF





Taper vite et fort…

Telbivudine

FTC

IFN


Pui

ssan

ce

Possibilité

d’utilisation

séquentielle

ETV chez 3TC-R

LAM

ADF




Puissance, barrière génétique…et stratégie: taper vite et fort

Kau A, J Hepatol, 2008

Facteurs prédictifs de réponse au traitement anti-VHBa

VIH négatif pour IFNPEG-IFN?

? ? ?

Quelle stratégie?Mieux cibler…


• Besoin ou non d’un traitement antirétroviral?• HAART = une épée à double tranchant

– Double activité anti-VIH et VHB– Suppression réplication VHB

• Prévention de nouvelles infections• Amélioration histologique• Prévention de la progression de la maladie hépatique

– Mais réactivations parfois sévères• Rebond virologique• Arrêt du traitement anti-VHB

– Séroconversions anti HBs et/ou anti Hbe avec ou sans flambéehépatitique

– Flambées hépatitiques sans séroconversion



• Pourquoi? = limites de la monothérapie– Indétectabilité VHB non systématiquement atteinte– Séroconversion HBe encore moins systématique– Séroconversion HBs encore plus rare– Imossibilité fréquente d’arrêter le traitement (notamment chez

les patients AgHBe-)– Risque de sélection de résistance sur le moyen/long terme

• Qu’associer?

Quelle stratégie?Associer…


Locarnini, et al. (2004) Antiviral Therapy. 9:679.

V214A/Q215S

V84M/S85A

A181V/T

M250VL180M

T184G/S

S202IN236T

M204/I

LAM

ADV

ETV

LdT

FTC

Mutations virologiques associées à des échappements thérapeutiques

Mutations virologiques associées à des échappements thérapeutiques

VHB Lamivudine

Adefovir Entecavir

Telbivudine

Clevudine

Sauvage 1 1 1 1 1

L180M 1,7 0,5 1 12 >120

M204I >106 0,7 30 236 >120

L180M+M204I >105 0,2 30 133 >120

A181T/V 2-6 1-5

N236T 3-8 7-10 0,67 2,4 4,7

I169T/M250V >1000 1 >1000 >100

T184G/S202I >1000 2 >1000 >1000

Adapté de Thio C, topics HIvMed, 2006

Augmentation de la résistance

3TC-R

ADF-R

ETV-R

Résistances croisées: phénotypeRésistances croisées: phénotype

Telbivd

FTC

IFN

ETV chez 3TC-R

LAMADF

TDFETV chez naifsClevd



• Double activité anti-VIH et anti-VHB de certaines molécules anti-VHB

1- Low E et al, Telbivudine has activity against HIV-1. AIDS 2009; 23(4):546-7.

106

Utilisable en monothérapie chez mono-infecté VHB

Utilisable en monothérapie

chez co-infecté VIH-

VHB

Capacitésélection

résistances VIH

Utilisable dans

HAART

Molécule

ouioui--Interféron-a PEG-interféron-α

oui ??oui- ?-Adefovir (Hepsera ®)

oui ???oui ??+ ? 1-Telbivudine (Sebivo ®)

oui ??non+-Entecavir (Baraclude ®)

oui ?non++Tenofovir (Viread ®)

nonnon++Emtricitabine (Emtriva®)

nonnon++Lamivudine (Zeffix ®, Epivir®)

Quelle stratégie?Activités réciproques anti-VIH et anti-VHB

Quelle stratégie?Activités réciproques anti-VIH et anti-VHB

Rockstroh et al., European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical managementand treatment of chronique hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Med 2008;9:82-8

• Pas de traitement• Suivi tous les 6 à

12 mois

ALATnormales

• ALAT / 3 à 12 mois• Indication de biopsie

et traitement si lésions hépatiques

• PEG-IFN (facteurs prédictifs de réponse :AgHBe+, génotype A, ALAT élevées,faible réplication)

• Telbivudine (si ADN VHB détectable à S24,ajout d’adéfovir pour réduire le risquede résistance)

• Association : adéfovir + telbivudine• Initiation précoce HAART :

ténofovir + lamivudine/emtricitabine

ALATélevées

VIH/VHB

ADN VHB> 2 000 UI/ml

ADN VHB< 2 000 UI/ml

500/mm3 !

*Si cela est possible et compatible avec le contrôle de l’infection VIHEn cas d’intolérance au ténofovir (atteinte rénale), l’entécavir à la posologie de 1 mg/j peut être proposé** Pour certains experts, tout malade infecté par le VHB et nécessitant un traitement par HAART devrait recevoir TDF + 3TC ou FTC sauf en cas d’intolérance au TDF

Rockstroh et al., European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical managementand treatment of chronique hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Med 2008;9:82-8

ADN VHB > 2 000 UI/ml ADN VHB < 2 000 UI/ml Patients cirrhotiques

Patients sans résistancedu VHB à la lamivudine

Patients avec VHB résistant à la lamivudine

HAARTau choix**

HAART incluant TDF + 3TC ou FTC

HAART incluant TDF + 3TC ou FTC

Remplacer un NRTI parTDF ou ajouter TDF*

Si décompensation :adresser le patient à uneunité de transplantation

hépatique

Indication de traitement antirétroviral

Et la prévention+++++Et la prévention+++++• 437 patients VIH+, VHB-, sans antécédent de vaccination VHB, médiane CD4

= 503/mm3, randomisés en 3 schémas de vaccination avec Genhevac B® : – 3 doses IM (20 μg) à J0, S4 et S24,– 4 doses IM (40 μg) à J0, S4, S8 et S24 – 4 doses intradermiques (4 μg) à J0, S4, S8 et S24

• Taux de réponse à S28 (Ac anti-HBs > 10 mUI/ml)– 3 doses IM = 65 %– 4 doses IM = 82 % (p = 0,002)– 4 doses ID = 77 % (p < 0,0001)

• Meilleure tolérance de la voie IM que de la voie intradermique• Moindre taux de réponse vaccinal associé à schéma standard

(3 doses), homme, âge plus élevé, tabagisme, CV > 50 c/ml• La réponse aux différents schémas vaccinaux n’est pas différente

que le taux de CD4 soit < ou > 350/mm3

• Conclusion : la vaccination VHB des patients VIH+ doit se faire avec le schéma en 4 injections IM d’une double dose de Genhevac B® 20 μg

Launay O, CROI 2010, Abs. 623

209

coinfection vih-virus des coinfection vih-vhc … · co-infection vih-vhc : risque de maladie grave...

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