Revista Medica de Cosla Rica yCenlroamerica LXI (529) 139"149; 1994

UROl::8GIA"'

y¡

CANCERDE PROSTATA.DIAGNOSTICO TEMPRANO

Gonzalo AzÚa C6rdova*

SUMMARYAs the JiCe expectancy in our country

¡ncreases, so do sorne iIInesses related to age.In Costa Rica prostate cancer is the secondleading cause oC death by cancer in males.Most oC these tumors, just as in the rest oCtbe world, are diagnosed in an advencedstage, when a cure cannot possibly be olTe­red. The present paper has the objective togive a c1ear vision on the epidemiology, natu­ral history, and the methods with which wecount today to diagnose prostate cancer andof how to use this inCormation to reach anearly diagnosis.

INTRODUCCIONEn el ámbito urológico el cáncer de

próstata se ha convertido en un problema de su­ma importancia. Muchos factores contribuyen a

., Servicio de Urología. Hospital México

esto: su alta prevalencia, su larga evolución(con respeto a otros tumores letales), que haceque los pacientes sean vistos por años en laconsulta externa, su alta mortalidad debida adiagnóstico en estadía avanzado y por últimoque con el aumento en la población en riesgo,el número de casos tiende a aumentar con losaños. Cuando tenemos un paciente con enfer­medad maligna avanzada, la frustración de nopoder ofrecer curación se traduce en la búsque­da de métodos que faciliten la detección de laenfermedad, en estadíos en que aún podamoscurar. Así, nace la necesidad de establecer eldiagnóstico temprano de cáncer de próstata. Pe­ro, podemos hacerlo? Lamentablemente el cán­cer prostático es una enfermedad larvada que seoculta tras el síndrome prostático o mejor cono­cido como prostatismo. Cuando da síntomas, setrata por lo general, de una enfermedad avanza­da. La exploración física permite la valoraciónde la glándula a través del tacto rectal, el méto­do más antiguo de detección de cáncer prostáti-

140 Revista Médica de Costa Rica y Centroamérica

ca. En los últimos 20 años, con el descubri­miento del antígeno prostático específico(APE) y el desarrollo del ultrasonido transrectal(USTR), se aumentó el número de casos diag­nosticados en etapa temprana. Pero no es sufi­ciente sólo diagnosticar más casos, la deteccióntemprana debe traducirse en la disminución delíndice de mortalidad. En cuanto a la deteccióntemprana existen algunas preguntas que debe­mos responder. Los métodos de detección conque contamos actualmente, serán lo suficiente­mente sensibles y específicos'!. Podemos con­fiar en su valor como estudios de detección'!.La presente revisión tiene como objetivo con­testar estas preguntas y además dar una visiónacerca de la epidemiología, historia natural y delos métodos actuales de diagnóstico del cáncerde próstata, haciendo énfasis en la deteccióntemprana.

METODOLOGIASe revisó, analizó y seleccionó la biblio­

grafía reciente referente a la epidemiología, his­toria natural y métodos diagnósticos en el cán­cer de próstata, centrando la atención en sudiagnóstico temprano. Además, se revisó la in­formación acerca de lesiones consideradas pre­malignas.

RESULTADOS

EPIDEMIOLOGIA: Para 1991, el cáncer depróstata constituyó la segunda causa de muertepor cáncer en la población masculina costarri­cense luego del cáncer gástrico. Con una tasade mortalidad para ese año de 9 por 100.000hombres (31). La incidencia en Costa Rica enlos últimos II años no ha variado en forma im­portante. Durante el perlado 1979-1983 la tasade incidencia fue de 12.9, en 1989 se reportó en13.1 y para 1991 fue de 13.2' (31,42). La pre­valencia nacional de cáncer prostático no se co­noce. En Estados Unidos se considera que esuno de los tumores de mayor prevalencia en los

\ tasas por \00.000 hombres

hombres mayores de 50 años. Esto, basado enel hecho de encontrarlo como hallazgo inciden·tal en el 10 a 20% de la cirugía por hiperplasiaprostática (9, 26), además de que en el 30% delas autopsias de los hombres mayores de 50años se encuentran focos de cáncer (9,10, 23,40). El cáncer de próstata tiene predilección porla raza negra, teniendo el doble de incidenciacon respecto a la población blanca en los Esta·dos Unidos. (9,46). Esta patología rara vez ocu·rre antes de los 50 años, y tanto la incidenciacomo la mortalidad aumentan en forma logarít·mica con la edad. Es importante tener en cuentaque dos terceras partes de pacientes con cáncerde próstata morirán de otras causas. En un estu·dio reciente, en que se recopilaron censos yen·cuestas de 50 países, se determinó que la pobla·ción mundial mayor de 65 años alcanzó para1992, 342 millones de personas. Esto corres·ponde al 6,2% de la población mundial total. Elestudio revela además que el 62% del aumentoocurrió en países en vías de desarrollo. Basadaen estos hallazgos, La Oficina del Censo de laPoblación Mundial de Ancianos, hizo una pro­yección del crecimiento de esta población parael período 1990-2025. la estimación del aumen·to para Costa Rica es de 327% (45). Ante estepanorama, es evidente que la población en ries·go para el cáncer de próstata aumentará en foroma importante. Debemos estar preparados nosolo para manejar los pacientes con cáncer depróstata ya diagnosticados, sino también, paraestablecer campañas de educación enfocadas alpersonal médico y a la población en general,con miras a establecer un diagnóstico tempra·no. Sólo con esto podremos reducir el índice demortalidad de esta enfermedad.

HISTORIA NATURAL: En cuanto al campar·tamiento del cáncer de próstata, en la actuali·dad se considera imposible predecir el poten·cial biológico y la historia natural de una lesiónindividual. Esta incapacidad en predecir elcomportamiento del cáncer de próstata es elcentro del dilema en cuanto al manejo que seofrece ante un estadía temprano (25). Algunos

Azúa: Cáncer de Próstata. Diagnóstico Temprano 141

tumores son muy agresivos, produciendo me­tástasis mucho antes de producir algún signo osíntoma local. Otros en cambio, son extremada­mente indolentes y permanecen localizados yasintomáticos por largos períodos de tiempo(9). Estos dos extremos, han hecho que las in­vestigaciones se centren en identificar condi­ciones, que ayuden a predecir el comportamien­to que tendrá una lesión determinada. Entre es­tas condiciones se han identificado la edad delpaciente y el tamaño de la lesión al momentodel diagnóstico, el grado de Gleason (21, 27),laploidía o cantidad de ADN del tejido tumoral yniveles de antígeno prostático específico. McNeal en su estudio de 138 pacientes portadoresde cáncer de próstata, encontró que todos lostumores que presentaron metástasis a distanciaeran mayores de 4 mi; a la vez, todos tuvieronestadío de Gleason 4 ó 5 (29). Este hallazgocoincide con lo reportado por Stamey, el cualno encontró metástasis linfáticas en tumoresmenores de 4 mI. Además encontró que la pe­netración capsular se relaciona con el tamañode la lesión. Para tumores menores de 3 mi, el18% presentó invasión capsular comparado conel 79% cuando era mayor de 3 mI. (44). El antí­geno prostático específico se relaciona directa­mente con el tamaño de la lesión. Se ha estima­do que el tejido tumoral eleva 10 veces más losniveles séricos de APE que el tejido hiperplási­co (3 ng/ml y 0.3 ng/ml por gramo de tejidorespectivamente) (10,48). Así, Palken encontróque el 88% de los pacientes con tumores mayo­res de 3 mi tuvieron niveles de PSA mayores de10 ng/ml comparado con un 7% cuando el tu­mor era menor de 3 mI. Además reporta que ni­veles de APE mayores de 50 ng/ml sugierenenfermedad extraprostática (34, 37). El gradode Gleason se ha correlacionado con el poten­cial biológico del tumor. Algunos investigado­res han reportado enfermedad metastásica sóloen tumores con grado de Gleason 4 ó 5 (29).Lowe encontr6 en 232 pacientes, una recurren­cia de 34% cuando el grado de Gleason fue 4 omenos, comparado con una recurrencia del95% cuando el grado de Gleason fue 5 o más

(27). Smith encontró un 4% de incidencia deganglios pélvicos positivos en pacientes con tu­mores circunscritos a la glándula cuando el gra­do de Gleason fue menor de 4 y un 43% cuan­do el grado de Gleason fue mayor de 7 (15).Otro parámetro que se ha evaluado en miras apredecir el comportamiento del cáncer prostáti­co es el contenido tumoral de ADN. Pacientescon tumores que tienen un contenido normal deADN (diploides) tienen mejor pronóstico queaquellos que muestran mayor cantidad de ADNen los núcleos de las células tumorales (tetra­ploides o aneuploides) (43). Dejter encontróque el 97% de los tumores circunscritos a laglándula prostática tenían patrón diploide. Encontraste, el 72% de los tumores metastásicosfueron aneuploides. Además, el grado de Glea­son para los tumores aneuploides en promediofue de 8.2 versus 5.5 para los diploides (14). Encuanto a márgenes positivos se ha encontradoun índice de progresión del 27% para tumoresdíploides.

CLASIFlCACION DE GLEASON (1)

PATRON 1,Microgl~lasrOOoDdeadas u ovoides. monoesuatificadas. con citO­plasma claro, sio UlrOh)a iotecglaodul<lr. tStaRdoiotcrglaodul.....eslaDdo todo el conjuDto glandulat bien delimitado del eDtoroo.

PATRON 2,GlándUías más irregulares, citoplasmas cl3ros. la delimitación 000 eleDlorno es irregular. con "pérdida" de ¡Iiodulas yestroma interglaa­d......

PATRON3,a) GlúduJas mú irregulares. anguladas eo muchas zooas COD ampliaxpuaci6D glandular, citoplasmas basó11foa defimitaci6a mal definidadel eatamo.b) Presencia de miaogl4Ddulas. que sueleo mezClarse COD el patróoaauricx.e) Es el típico patrÓn cribiforme o papilar. sin Decrosis.

PATRON4,Progresiva fU!i90 de glándulasa) C6lulas claras.b) Cél.).., o.scuraJ.

PATRONS,Es la {onu mis iodifereDciada ea que se incluyea Jas variaotescomedoc:arciaomatosas y las formas cordoaaJes o sólidas coo oca­sioDaIes gUDdulás. También se iocluyeo las variantes: coa células ea...110 de sello.

El grado de Gleasoo se obtiene sumando el patrQn domíDaDte o pIi­mario y el palrÓl'lI secundario, siendo el rango de la clasificaci60 de 2

a 10. ",.. 1.~ . H'; 1

'42 Revista Médica de Costa Rica y Centroamérica

Raynwater estudi6 71 pacientes con cáncerprostático, encontrando que todos los que pre­sentaron tumores tetraploides o aneuploides tu­vieron APE elevado. comparado con solo el35% de los diploides. Ninguno de estos últimostuvo progresi6n, los otros todos murieron a pe­sar del tratamiento (38). La herencia también esun factor que se ha estudiado como condicio­nante en el comportamiento tumoral. Actual­mente se acepta que existe un cáncer de pr6sta­ta hereditario que resulta del paso, en familia,de un gene alterado que confiere una mayorsusceptibilidad de desarrollar la enfermedad. Secaracteriza por una aparici6n más temprana(menores de 55 años). Vale anotar que hastaahora el diagnóstico de esta forma hereditariaes clínico, con respecto a la distribuci6n y edaddel cáncer en una familia. Sin embargo, con lautilizaci6n del APE y del ultrasonido transrec­tal han aumentado los diagn6sticos a edad tem­prana, por lo que habría, tal vez. que modificarla difinici6n. Se ha estimado que la frecuenciade este gene autosómico productor de cáncer depróstata en la población general es de 0.36%(8). Cuando existen familiares de primer grado(padres o hermanos) con cáncer de próstata, setiene el doble de riesgo de desarrollar la enfer­medad (8).

DIAGNOSTICO TEMPRANO: El valor de ladetecci6n temprana en el cáncer de próstata hasido tema de controversia. No es suficiente solodiagnosticar más casos, sino es necesario de­mostrar que se reduce la mortalidad con su tra­tamiento. Los tumores en estaMos tempranostienen un alto índice de curabilidad, lo que indi­ca que es razonable centrar nuestros esfuerzosen diagnosticar lo antes posible un cáncer depróstata (10). El hecho de que pacientes con tu­mores circunscritos a la glándula tratados concirugía radical tengan una sobrevida similar a lapoblación general (34), justifica cualquier es­fuerzo para detectar estos tumores en estadíotemprano. Sin embargo, el diagn6stico tempra­no no siempre va a significar cirugía radical.Hay que tener presente que en la mayoría de los

casos trata de pacientes de edad avanzada, conpatologías asociadas y con una expectativa devida ya casi alcanzada al momento del diagnós­tico. En el manejo, además de los factores delhuésped, se deben tomar en cuenta indicadoresdel potencial biológico del tumor, como son laploidía de las células tumorales, el grado deGleason, tamaño de la lesión del momento deldiagnóstico y niveles de APE. Todas estas seránlas armas con que contará el médico para tomaruna decisión en cuanto al manejo de un pacien­te con cáncer de próstata. En cuanto al creci­miento del tumor. en general. el cáncer de prós­tata es de crecimiento lento. En estudios experi­mentales se ha estimado que se necesitan de 5 a15 años para que el tumor alcance un volumenclínicamente detectable (l mI). Lo que corres·ponde a 30 desdoblamientos o 10' células. Sólose necesitan 10 desdoblamientos más para queel tumor sea letal, es decir 10" células. Estoimplica que una vez hecho el diagn6stico altacto rectal. el 75% de la vida del tumor en elhuésped natural ha pasado y el concepto de tra­tamiento temprano será relativo (22). Lo ante­rior es estrictamente cierto mientras se utilicesólo el tacto rectal como estudio de detección.Esto ocurrió durante las primeras siete décadasde este siglo. Posteriormente, con el descubri­miento del antígeno prostático específico y conel desarrollo del ultrasonido transrectal, los tu·mores prostáticos pueden detectarse en etapasmás tempranas. Es así como en los últimos 20años se ha modificado en forma sustancial elenfoque de la patología prostática maligna. Unagran cantidad de investigadores han analizado ycomparado la utilidad por separado y en con­junto del tacto rectal, el APE y el USTR comoestudios de detección temprana del cáncer depróstata.

TACTO RECTAL (TR): Aunque la próstata esun órgano interno su localización hace que seafácilmente valorable por palpación, por imageny por biopsia. La valoración urológica rutinariapara detección de cáncer prostático no es unarecomendación nueva, Young en 1905 ya ha-

Azúa: Cáncer de Próstata. Diagnóstico Temprano 143

bIaba de ella (46). Asimetría, induración nódu­los duros y palpación de vesículas seminalesson los hallazgos positivos al tacto rectal, sinembargo, estos no son específicos para cáncer(9, 40). Tradicionalmente se consideró al tactorectal como el estudio más preciso para la de­tección del cáncer (20). Sin embargo, como seexplicó anteriormente la aparición de otros mé­todos diagnósticos han hecho que esto varíe. Elíndice de detección del tacto rectal varía en losdiferentes estudios entre 0.8 y 1.7% (tabla I)(11,23,34,40).

TABU I

RESULTADOS DE PROGRAMAS DE DETECClONTEMPRANA USANPO CADA ESTUDIO DIAGNOSTICO

TRI') llSI1l l'l APE(~l

" 4-1" >1.

Valar predidivo pooitivo 22·36 15-41 25·35 S6-61

Tasa de ddecci60 0.S.1.4 . 2.3 3.1 2.2 22

0fnicammIe local;z.... 53-&8 S8-IOO 96 nl'aloI6gi<ammte _

37·17 l(Hll S6-n S.33

Adapudode Scardioo P, el al (40).

• Valoc de APE en Dg/ml.

La sensibilidad del tacto rectal es 41 % Yla es­pecificidad es del 97%. El valor predictivo ne­gativo es 98% y el valor predictivo positivo34% (23). Si se utiliza solo el tacto rectal del 32al 38% de los cánceres no se diagnosticarán(34). En estudios comparativos se ha encontra­do que los tumores que son detectados por tactorectal tienen mayor incidencia de enfermedadavanzada que en los detectados por APE (67%versus 30%) (17). Se ha encontrado que los tu­mores diagnosticados por tacto rectal, teniendoun tacto previo normal, tienen mayor probabi­lidad de estar confinados a la glándula (17). Sinembargo, el tacto rectal anual no ha tenido unimpacto significativo en la detección de tumo­res curables y en la actualidad se considera altacto rectal como un estudio poco sensible einespecífico (I7, 40).

ANTIGENO PROSTATICO ESPECIFICO(APE): El antígeno prostático específico es unaglicoproteína secretada exclusivamente por lascélulas epiteliales prostáticas (acinares y ducta­les). Descubierta inicialmente por Hara et el enJapón en 1971, es hasta 1979 que Wang la aíslay demuestra su especificidad con el tejido pros­tático (32). Su vida media es de 3.2 días. El ge­ne completo que codifica la información delAPE ha sido localizado en el cromosoma 19(34). En la actualidad el APE se considera elestudio más sensible y de mayor utilidad en ladetección y seguimiento de los pacientes concáncer de próstata. El índice de detección es de2,2 a 2,6%, el doble del tacto rectal. Aunque elAPE puede detectar más cánceres que el tactorectal no todos los tumores producen elevaciónde esta glicoproteína. Existe un 20% de tumo­res prostáticos que tendrán un APE dentro delímites normales (34). Debe tenerse en cuentaal considerar los falsos negativos que el Finas­teride (PROSCAR)' produce una disminucióndel 50% del PSA luego de 6 meses de trata­miento (16, 19,34). El APE es órgano específi­co pero no cáncer específico. Esto hace que susniveles aumenten en patologías no tumorales,como son prostatitis, infartos prostáticos e hi­perplasia prostática (34). El valor predictivopositivo es 49 y 75% para valores de APE ma­yores de 4 y 10 ng/ml respectivamente (32).Cooner encontró que pacientes con tacto rectalnegativo con APE mayor de 10 ng/ml teníancáncer en el 31 % Ysi el APE se encontraba en­tre 4.1 y 10 ng/ml existía cáncer en el 7% (11).Catalona es un estudio con 814 pacientes conniveles de APE entre 4.1 y 9.9 ng/ml encontróen el 26% cáncer de próstata. Comparado con215 pacientes con niveles mayores de 10 ng/mlen el que el 59% tenían cáncer (lO). Estos ha­llazgos coinciden con lo encontrado por otrosautores (32, 40). El APE se correlaciona con elvolumen y con el estadío del cáncer de próstata.Niveles de APE mayores de lOng/mi se aso-

1 Inhibidor de la 5 alfa reduclasa utilizado en el tnll.am.iento de la h.iper­plasia prostática, recientemente introducido en Costa Rica.

144 Revista Médica de Costa Rica y Centroamérica

TABLA 3

NIVELES DE APE POR RANGO DE EDAD

Velocidad de APE en ng/mllañoHPB: Hiperplasia prostáticaCAP: Cáncer de PróstataAdaptado de Oesterling el al (34)

Aunque el Indice Prostático y la velocidad delAPE se han utilizado en el estudio de pacientescon cáncer, Oesterling sugiere tener en cuentareferencias edad-APE en la valoración de estos(tabla 3) (33).

Ni el contacto rectal ni el APE son lo suficien­temente sensitivos o específicos como paraconstituirse en el estudio de detección ideal pa­ra el cáncer de próstata temprano. Ambos de­ben combinarse, con lo cual mejora el índice dedetección.

APE(Da/mi)

0-2.5

0-3.S

0-4.S

0-6.S

EDAD(allos)

40-49

SO-S9

60-69

70-79

Adaptado de Oesterling JE. et al (34).

ULTRASONIDO TRANSRECTAL (USTR)A partir de 1968 varios investigadores

iniciaron el uso del USTR para la detección decáncer prostático (18). Estudios recientes hanestablecido que su índice de detección es 2,6%con una sensibilidad del 91 % Y una especifici-

TABLA Z

UTILIDAD DE LA VELOCIDAD DEL APE

nmRV.\LO OJ>LOCAL CAl'ANffiSI)ElDIAGNOsnco COmROL HP ORECIONA!. MlITASTASICIl

O-S aDOS 0.03 0.12 0.88 5J1

0-10 dos 0.01 0.09 017 IJl

O-\S aDOS 002 0.09 014 OJO

cian con tumores no diploides, de mayor volu­men, alto grado y con extensión a través de lacápsula en el 87% (40) Con niveles entre 4.1 y10 ng/mlla posibilidad que el tumor esté confi­nado a la glándula es de 56 a 72%. Cuando losniveles son mayores de 10 ng/ml el 67 a 92%son tumores avanzados (40). Un APE mayor de50 ng/ml se asocia con enfermedad extraprostá­tica (37). Pacientes que presentan niveles deAPE menores de 20 ng/ml tienen una probabili­dad de 0.3 a 0.8% de tener enfermedad óseametastásica. (13, 34, 35). En los últimos añosse ha tratado de identificar a través del APEcuales pacientes sin evidencia clínica de la en­fermedad tienen mayor riesgo de desarrollarla opresentan un cáncer oculto enmascarado por lahiperplasia prostática. La atención se ha centra­do en los paciente que presentan niveles deAPE entre 4,1 y 10 ng/ml con un tacto rectalnegativo. Es así como Benson en 1992 proponeel uso del Indice Prostático, que consiste en ladivisión del volumen prostático entre el niveldel APE (3,4). Los pacientes que tengan un ín­dice prostático menor de 0.15 tienen un riesgode tener cáncer prostático del 6%, comparadocon aquellos que tienen un índice mayor de0.15 en los cuales el riesgo es de 45 a 87% (4,34). La velocidad del incremento del APE tam­bién se ha estudiado para identificar tumores enestadío temprano, Carter y colaboradores anali­~aron retrospectivamente las determinacionesde APE en 54 pacientes, de estos 16 no tuvie­ron enfermedad prostática, 20 tuvieron hiper­plasia prostática diagnosticada luego de prosta­tectomía simple y 18 presentaron cáncer depróstata documentada por biposia. Los autoresencontraron que 5 años antes del diagnóstico(cuando los niveles de APE para la hiperplasiay para el cáncer no diferían en forma significa­tiva), la velocidad de APE fue marcadamentemayor en pacientes con cáncer (7) Beatie yBrawer luego de estudiar 693 hombres conAPE anual, concluyeron que un aumento en elAPE mayor de 20% anual indica malignidad(tabla 2) (2).

Azúa; Cáncer de Próstata. Diagnóstico Temprano 145

dad del 94% (23). El patrón predominante delcáncer prostático es una área hipoecoica en lazona periférica de la glándula. El USTR puededetectar tumores mucho más pequeños que losdetectados al tacto rectal, 0,2 mi versus I mirespectivamente (22, 40). Sin embargo, la ma­yor utilidad del USTR en la detecci6n tempranadel cáncer de pr6stata consiste en proporcionaruna guía para la toma de biopsia directa. Tam­bién, el tamaño de la zona hipoecoica correla­ciona bien con el espécimen quinírgico, aunqueno todos los investigadores están de acuerdocon esto (40). El índice de detecci6n del USTRcuando el tacto rectal y el APE son normales esde 0.4% para hombres menores de 65 años. Pa­ra mayores de 65 años el índice de detecci6ndel USTR es de 3,7% que excede en mucho alhist6rico 1,7% del tacto rectal (11). Por ésto,Cooner recomienda el uso del ultrasonido comoparte del estudio inicial en pacientes mayoresde 65 años. En el resto, su uso debe limitarse alestudio de pacientes con tacto rectal o APEanormales (11).

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DEPROSTATA (NIP)

Los cambios premalignos en la glándulaprostática se conocen desde hace más de seisdécadas. Durante este tiempo, el mismo tipo delesi6n, ha recibido diferentes nombres: hiper­plasia epitelial atípica, atipia citol6gica, displa­sia ductoacinar, atipia glandular, displasia intra­ductal, displasia intraglandular e hiperplasiaacinar atípica (6, 30). Con miras a uniformarcriterios y a unificar la nomenclatura, se acord6en un estudio conducido por The National Pros­tate Cancer Detection Project en 1989, incluirtodos estos diagn6sticos como neoplasia intrae­pitelial de la pr6stata. La neoplasia intraepite­lial consiste en displasia y proliferación de lascélulas epiteliales que recubren los ductos yacinos. La presencia de la membrana basal ladiferencia del cáncer (6,30). Las condicionespara una que una lesión sea considerada comopremaligna incluyen: a) Que la lesión muestrecambios morfológicos similares al cáncer. b)

Asociación espacial con cáncer microinvasoralrededor de la lesi6n. c) Que los cambios ocu­rran con mayor frecuencia y severidad en 6rga­nos que muestran cáncer que en los que hay en­fermedad benigna. d) Demostrar que la lesiónprogresa a cáncer.En cuanto a la morfología de la neoplasia intre­pitelial, los cambios histológicos consisten, co­mo ya se mencionó, en displasia y proliferaciónde las células epiteliales. ,Estos cambios varíanen severidad por lo cual se ha clasificado estalesión en 3 grados. En el grado 3, el más seve­ro, la morfología celular es indistinguible delcáncer, y algunos investigadores han sugeridopara este grado de lesión el nombre de Ca in si­tu (30). Similar al carcinoma, la NIE es muchomás frecuente en la zona periférica de la glán­dula (81 %) (47). Además, de esta relaci6n es­pacial, Bostwick y Brawer encontraron que de1.093 ductos y acinos con NIE, en el 41 % seevidenció carcinoma invasor en la serie deprostatectomía radical (5). La NIE ocurre conmayor frecuencia en glándulas portadoras decarcinoma invasor que en las portadas de hiper­plasia (73% versus 32%) (30). Que coincidecon lo reportado por Mc Neal (82% versus 43%respectivamente) (28). La condición definitivapara considerar una lesión como premaligna esobservar su progresión a carcinoma invasor enbiopsias seriadas. Sin embargo, ha sido imposi­ble demostrar la progresión histológica de laNIE hacia el carcinoma (6). Aún sin ésto, esconsiderada por la mayoría como lesi6n prema­ligna. Una vez que se ha definido la NIE comolesión premaligna, nuestro interés debe centrar­se en la importancia clínica de la misma. Estosignifica, que si queremos hacer diagnósticotemprano de cáncer de próstata tendremos quediagnosticar más casos de NlE. Analizando elefecto de la NIE sobre el APE, encontramos es­tudios que muestran un aumento considerableen los niveles de APE en presencia de NIE.Brawer encontró que en 26 pacientes con hiper­plasia prostática el APE promedio fue 2,1nglml, en 14 pacientes con carcinoma inciden­tal el APE promedio fue 35,1 nglml y en 25 pa-

146 Revista Médica de Costa Rica y Centroamérica

cientes que tuvieron NIE sin evidencia de carci­noma invasor el APE promedio fue 5.6 ng/ml(6). Estos hallazgos coinciden con lo reportadopor otros autores (24). Se acepta en la actuali­dad que aproximadamente el 50% de los pa­cientes con NIE tendrán niveles de APE mayo­res de 4 ng/ml (6). La explicación para este au­mento en el APE se sustenta en el hallazgo deque en más de la mitad de los pacientes conNIE grado 3 existe ruptura mayor del 30% de lamembrana basal en contraposición, menos del1% de las NIE grado I se asocian a disrupciónde la membrana basal (6). El patrón de imagende la NIE al USlR es en la mayoría de los ca­sos la misma que la del cáncer invasor. Esto es,una lesión hipoccoica en la zona periférica dela glándula (6). Lee encontró que el índice dedetección del USlR, cuando se incluyó NIE,fue mayor que cuando se incluyó cáncer inva­sor 3,8% y 2,6% respectivamente (23). En vistaque la NIE cumple con la mayoría de las condi­ciones de una lesión premaligna, es mejor con­siderarla como el estadío más temprano delcáncer de próstata. La vigilancia en cuanto a suprogresión o invasión debe llevarse en formaestricta. En casos de NIE grado 1 se recomien­da tacto rectal y APE semestral o anual. En ca­sos de NIE grado 2 o 3 un seguimiento más es­tricto con tacto rectal. APE, USlR y biopsia en3 a 6 meses (37).

DISCUSIONEl cáncer de próstata es una patología

que se diagnostica tardíamente. Tanto, que el60 a 80% de los casos se presentan como enfer­medad avanzada (40). Sin embargo. el diagnós­tico tardío tiene que ver también, con la edad almomento del diagnóstico. Esta ha ido disminu­yendo conforme se ha ido incrementando al ar­mamento diagnóstico con que cuenta el médi­co. El tacto rectal, hoy por hoy, continúa siendoun estudio fundamental en la valoración inicialdel cáncer de próstata. Aún cuando varios estu­dios demuestran que es poco preciso y confia­ble en la detección del cáncer forma parte de lavaloración física completa de cualquier pacien-

te, no tiene costo adicional y está al alcance dela mano. El tacto rectal no es un arte, es un mé­todo de exploración científico y como tal debeaprenderse y enseñarse. Durante el período deentrenamiento es aconsejable ha-cerio con co­rrelación ultrasonográfica. El APE constituye elmarcador tumoral prostático más útil en la ac­tualidad. Además de tener el doble índice dedetección del tacto rectal, permite el seguimien­to y valoración de recurrencia. El USTR estáindicado cuando los hallazgos al tacto rectalson sospechosos de neoplasia o cuando el APEse encuentra elevado. Algunos autores sostie­nen que en los pacientes mayores de 65 años elUSlR debe realizarse como estudio de detec­ción, es decir a todos los pacientes (11). Ningu­no de los métodos de detección utilizado enforma aislada es lo suficientemente sensible yespecífico. Lo ideal hoy en día es combinarlos.Debe seguirse un protocolo en el estudio y se­guimiento de los hombres mayores de 50 años,que incluya por supuesto tacto rectal y APEanualmente. La utilización del Indice Prostáticoy de la velocidad del APE reflejan los esfuerzospara diagnosticar antes la enfermedad. Debemodificarse la clasificación tradicional deWhitrnore Jewett ya que no incluye tumores enlos que se encuentre sólo elevación del APE, oque solo sean visibles al USTR. Algunos auto­res ya incluyen en un estadío aparte aquellospacientes con APE elevado como único hallaz­go (36). Por tanto, si se qUiere diagnosticar elcáncer temprano de próstata se debe seguir larecomendación dada por la American Urologi­cal Association (AUA) de valorar con tacto rec­tal y APE anual a todos los hombres a partir delos 50 años. En los casos de familiares con his­toria de cáncer de próstata la evaluación debeiniciarse a los 40 años. Por otro lado se debe se­guir un protocolo de manejo racional de los pa­cientes con tacto rectal sospechoso o APE ele­vado (Cuadro 1). Actualmente se recomienda eluso del USTR sólo cuando el tacto rectal o elAPE están alte-rados, siendo su valor principalla toma de biopsias dirigidas. El diagnósticotemprano no siempre va a significar cirugía ra-

Azúa: Cáncer de Próstata. Diagnóstico Temprano 147

dical. Hay que tener presente que en la mayoríade los casos trata de pacientes de edad avanza­da, con patologías asociadas y con una especta­tiva de vida ya casi alcanzada al momento deldiagnóstico. En el manejo, además de los facto­res del huésped, se deben tomar en cuenta indi­cadores del potencial biológico del tumor, co­mo son la ploidía de las células tumorales, elgrado de Gleason, tamaño de la lesión a mo­mento del diagnóstico y niveles del APE. Todaséstas serán las armas con que contará el urólo-

go para tomar una decisión en cuanto al manejode un paciente con cáncer de próstata.

PERSPECTIVASEn los últimos años se han investigado

otros marcadores para el cáncer prostático. Así,recientemente se reportó el descubrimiento delAntígeno Prostático Mucinoso (APM). Estápresente tanto en las células tumorales como enlas consideradas premalignas (NIE). Los estu­dios preliminares sugieren que se trata del pri-

CUADRON'I:

DETECCION DE CANCER DE PROSTATA

P.S.A.

< 4 .g/mI 4.1 a 10 .g/mI > 10 .g/mI

~ TR+ f I TR· I -1 TR+ f ~ TR- f ~ TR+ f ~ TR· f

IUSTR +1 IUSTR- I T~}U:t' I IUSTR +1 IUSTR -1 IUSTR ~ 1USTR-I 1USTR ~ I USTR-I 1USTR ~ 1USTR-I

IIBICflSIA,j I~BIOPSIA I BICWSL41 IslR~~1 B lB'>'''' I I BI<>'5lAsl I BIOPSL41 Is~~~slDIRIGIDA SERIADAS SERIADAS

~I IP < 0,15 I I IP<0,15

~I 1llAN"unA I I BIOI'SIAS

PSA: Antígeno Prostático Específico SERIADAS

TR. TocIO RectalUSTR: Ultrasonido TransreclalIP: Indice Prostático

148 Revisla Médica de Cosla Rica y eenlrcarnérica

mer marcador específico para cáncer prostático.Sin embargo, se necesitan estudios a gran esca­la para determinar el potencial clínico de estenuevo marcador tumoral (41,48).

RESUMENConforme aumenta la expectativa de vi­

da en nuestro país, aumenta la prevalencia dealgunas enfermedades propias de la edad. EnCosta Rica, el cáncer de próstata es la segundacausa de muerte por cáncer en hombres. La ma­yoría de estos tumores, al igual que en el restodel mundo, se diagnostican en estadío avanza­do, cuando ya no es posible ofrecer cura. Lapresente revisión tiene por objeto dar una vi­sión clara acerca de la epidemiología, la histo­ria natural y los métodos con que contamos hoyen día para el diagnóstico del cáncer de próstatay de como utilizar esta información para procu­rar un diagnóstico temprano.

BffiLIOGRAFIA1) Algaba F,: Atlas de palología de los tumores urogeninales.Fundación Puigvert, Pulso Ediciones, S.A. Bareelona, España,1991.2) Beatie J. and Braw« M.: Prostate specific antigen as tbe ini­tial tesl in lbe early detection of carcinoma: resulls of lbe ....cond year screening, J Urol. 147:386, 1992.3) Benson M, el al: Proslate specific anligen density: A meansof distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostalecaneer. J Urol. 147: 81S-816, Marzo 1992.4) Bonson M, el al: lbe use prostate specific antigen density loenbance the predictive value of intermediate levels of serumprostate specific anligen. JUro\. 147: 817-821, Marzo 1992.5) Bostwick D. and Brawer M.: Prostatic intra-epithelial neo­plasia and early invasion in prestate cancer. Cancer. 59: 788­794. 1987.6) Brawer M.: Prostatic intraepitbelial neoplasia: a premalig­nanllesion. Human Patbology. 23 (3), Marzo 1992.7) Carter H. el al: Longitudinal evaluation 01 prostate specific8I1tigen levels in meo with and without prostate disease. JAMA.267: 2215 - 2220, 1992.8) Carler B, el al: Hereditary prostale caneer: epidemilogic andclinical fealures. JUro\. 150: 797-802. Sétiembre 1993.9) Catalona W, el al: Prostale Caneer. Currenl Problems in Sur­gery, 27 (7), Julio 1990.10) Catalana W.: PSA screening for prostate cancer. Programof tbe course in urologic cancer. Congreso AUA. 1992.11) Cooner W. et al: Prostate cancer detection in a clinical uro­Jogical practice bv UltrasoDOgrapby. digital rectal axaminationand proslale specific anligen. JUro. 143:1146-1154, Junio1990.12) ConDer W,: How I follow men who wanl routine prostale

checks-upo. Conlemporary Urology. Abril 1993.13) Chybowski F, et al: Predicting radionuclide bone sean (10­

dings in patients with newly diagnosed. untreated prostate can­cero prostate specific antigen is superior lo aU other clinical pa·rameters. JUro\. 145: 313-318, Febrero 1991.14) Dejler S, el al: Prognostic significance of DNA ploidy incarcinomaofproslale. Urology. 33 (5), Mayo 1989.15) Eble J, and Angarmeier P,: lbe roles of fme needle aspics­tinn and needle core biopojes in lbe diagnosis of primary pros·talic caneer. Human Patbology. 23 (3). Marzo 1992.16) EUis W, and Brawer M,: PSA in benign prostatic byperpla.sia and prostalic intraepilbelial neoplasia. Urol Clin Nortb Am.20 (4): 621-625. Noviembre 1993.17) Gerber G, and ChodaJc G,: Screening and lbe early dete<:­lion of prostate cancer. Advances in Oncology. 9 (4). Setiembre1993.18) Gluck R. et al: TransrectaJ ultrasound in early detectioD olclinical stage A prostale cancer. Urology. 34 (1), Julio 1989.19) Guess H. et al: Effect of Fmasteride on senun PSA conceo­lration in men wilh bening prostatic hyperp1asia. Urol CUnNortb Am. 20 (4): 627-636. Noviembre 1993.20) Guinan P, el al,: lbe accuracy of lbe digital rectal examina·lion in tbe diagnosis of prostaticcarcinoma. N Engl J Med. 303:499-503. 1980.21) Ha G, and Richie J. : Surgical management of early posta­le cancer. Advances en Oncology. 9 (4): 13-23. Setiembre1993.22) Kozlowslti8 J, es al: Advanced prostatic carcinoma: earlyversus lale endocrine lberapy. Urol Clin Nortb Am. 18 (1) Fe­brero 1991.23) Lee F, el al: Prostale cancer: Comparison of transrectal USy digital rectal examination for screening. Radiology. 168:389­394,1988.24) Lee F, el al: lbe use of transrecta1 ultrasound and prostalespecific antigen in tbe diagnosis of prostatic intraepithelial neo­plasia. Urology. 34: 4-8. 1989.25) Lougblin K.: Management ol stage A-l prostate caneer.Programo 01 tbe course in uroJogic cancer. Congreso AUA.1992.26) Lowe B, and Lislrom M,: Managemeot of stage A proslatecaneer wilb a high probabilily of progression. JUro\. 140: 145­1347, Diciembre 1988.27) Lowe B. and Listrom M.: Incidental carcinoma 01 the pros.tate: an analysis of lbe predilors of progression. JUro\. 140:1345-1347, Diciembre 1988.28) McNeal J, and Bostwick D,: Intraduclal dysplasia: a prems­lignanl lesion of lbe proslale. Human Palbology. 17: 64-71,1986.29) McNeal J. et al: Patleros ol progression in prostate cancerLaneel60 - 63, Enero 11, 1986.30) Meares E,: Role of biopsy/proslalic inlraepithelialneoplasis(PIN). Program ol tbe course in urologic cancer. CongresoAUA.1992.31) Minislerio de Salud. Registro Nacional de Tumores. Depar­!amenlo de Estadística. 1991.32) Oeslerling J,: Prostalle specific antigen: a critical assesS­ment of the most usefuJ twnor marker for adenocarcinoma oflbe prostale. JUro\. 145: 907-923, Mayo 1991.33) Oeslerling J, el al: J Uro1149: 51OA, 1993.34) Oeslerling J, : Psa leads lbe way for delecting and foUo­wing prostate caneer. Conlemporary Urology. 5 (2): 60-81, Fe-

Azúa: Cancer de Próstata. Diagnóstico Temprano 149

brero 1993.35) Oeslerliog J.: Using PSA lo eliminate Ibe slagiog radioou­clide booe sean. Uro1 Clio Norlh Am. 20 (4): 705-711. No­viembre 1993.36) Oeslerliog J. el al: PSA-detected (clinical slage TIc or BO)proslale Cancr. Urol Clioic Norlh Am. 20 (4): 687-693. No­viembre 1993.37) Pa1l<eo M. el al: Proslate caneer. Correlatioo of digilal re<:­

tal examination. transrectal ultrasound and prostate specific 811­

tigen levels with tumOl' volumes jn radical prostatectomy BV"j·

meos. JUro!. 143: 1155-1162. Junio 1990.3S) Rainwater L, el al: Prnslate-specilic an\isen tes\ing io un­lreated and lrealed prnslalic adenOCllTCinoma. Mayo Clio Proc.65: 111S-1126, 1990.39)Ricbie J.: GU caneer course proslate caneer. positive surgi­cal margins. Program of the course in urologic cancer. Congre.so de la AUA. 1992.40) Scardino P, el al: Early detectioo of proSlale caneer. HumanPatbology. 23 (3). Mano 1992.41) Scbellhamer P, and Wrigbl G.: Biomolecular and clinica!cbaracteristics al PSA and other cand¡date prostale tumor mar­kers. Urol Clio Norlh Am. 2G- (4) 597-606. Noviembre 1993.42) Sierra y Barranl... Cáncer, mortalidad e incideocia eo Cos-

ta Rica. Boletín de la Oficina Sanitaria Panamericana. 101 (2).AgoslO 1986.43) Song J. el al: Nuclear deoxiribonuc1eic content measuredby static cytometry: important prognostic association for pa­tients with clinically localized prostate carcinoma treated by ex­leroal beam radiolberapy. JUro!. 147: 794-797, Marzo 1992.44) Stamey T. McNeal J. et al: Morpbometric aod clinical stu­dies on 68 consecutive radical prostatectomies. JUro!.139:1235·1241,1988.45)Taeuber C, and KinseUa K,: Informe oficina del Censo dePoblaci6n Mundial de ancianos. 1993.46) Tbompsoo l. el al: Adenocarcinoma of Ibe proslale: resultoof routioe urological screeniog. JUro!. 132: 690 - 692, Oelubre1984.47) Troncoso p. et al: Prostatic intraepithelial neoplasia and in­vasive prostatic adenocarcinoma in cystoprostatectomy speci­meos. Urology. 34:52, 1989.48) Wrigbl G.: Novel bjomarker may delocl caneer, progresioo.Urology Tune•. 21 (9): 24-15, Setiembre 1993.49) Yuan J, et al: Efeccts of rectal examination. prostatic mas­sage, ultrasonography and needle biopsy on serum prostate spe­cilic antigen levels. J UroI147:81G-SI4, Marzo 1992.