BIOPHARMACEUTICS

References

Shargel, L. and Yu, A., Applied

Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 4th ed.,

Appleton & Lange, New York, 1999.

Widji S, Farmasetika 2, Biofarmasi ed. 2, 1982

Terjemahan, Airlangga University Press 1993.

3

Komponen

Nilai Akhir

Ujian II (UAS) = 40 %

Materi pasca UTS

Bentuk soal: Pilihan + Uraian

Ujian I (UTS)= 40 %

Materi pra UTS

Bentuk soal : Pilihan + Uraian

Tugas =20 %

Tes, makalah, presentasi

Komponen Nilai AkhirKuliah Biofarmasi

Kehadiran

Tugas

Ujian I (UTS)

Ujian II (UAS)

PENDAHULUAN

MENGAPA ILMU BIOFARMASI ITU ADA ??

Kebutuhan

Pengobatan

Kenyamanan

PENELITIAN IN VIVO

- metabolisme

- farmakokinetik

- farmakodinamik

PENELITIAN IN VIVO

- Teknologi farmasi

(penemuan eksipien baru)

- Teknologi formulasi sediaan

BIOFARMASI

MEDIKO-FARMASETIK

SEDIAAN

Biopharmaceutics: the study of how the

physicochemical properties of drugs,

dosage forms and routes of

administeration affect the rate and extent

of the drug absorption.

Fase Biofarmasi meliputi:

Pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan obat (liberasi)

Kelarutan obat dalam saluran cerna

Absorbsi obat ke sirkulsi sistemik

Biopharmaceutic vs Pharmacokinetic

vs Pharmacodinamic

Definition of Pharmacokinetics

- Movement of drugs in the body - Four Processes Absorption Distribution Metabolism Excretion

Definition of pharmacodinamic:

- Drug actions at receptor sites and the physiological/ chemical/ behavioral effects produced by these actions

- Studies of drug mechanisms of action at the

molecular level

Berdasarkan skema perjalanan obat di dalam

tubuh, dapat dibagi dalam fase-fase (kawasan) : Sediaan fase fase fase

obat biofarmasetik farmakokinetik farmakodinami

L = liberasi A = absorbsi

D = Disolusi D = distribusi

A = Absorbsi M = Metabolisme

E = Eliminasi

Fase biofarmasi dapat digambarkan seperti berikut : Obat = zat aktif +

pembawa

Dispersi

padatan

zat aktif

Dispersi

molekul zat

aktif

Darah

PELEPASAN

(liberasi) PELARUTAN

(disolusi)

PENYERAPAN

(absorbsi)

Phase of Biopharmaceutics

Obat = zat aktif +

pembawa

Dispersi

padatan

zat aktif

Dispersi

molekul zat

aktif

Darah

PELEPASAN

(liberasi)

PELARUTAN

(disolusi) PENYERAPAN

(absorbsi)

Fase biofarmasetik, dipengaruhi

oleh : Jalur pemberian obat

Saluran cerna

Bukal

Rektal

Kulit

Parenteral Ekstravaskuler

Cara pemasukkan obat

Posisi dan frekuensi pemberian obat

Bentuk sediaan obat

Sifat fisiko kimia zat aktif

Teknologi pembuatan

Kimia tempat pemasukkan obat

Aliran darah ditempat pemberian

Mekanika tempat pemasukkan (peristaltik)

INTERAKSI

Liberasi = pelepasan

Proses pelepasan zat aktif dari bentuk

sediaan, dipengaruhi oleh :

Jalur pemberian

Bentuk sediaan

Keadaan biologis dan mekanis tempat

pemasukan obat

Zat aktif yang lepas dari sediaan dispersi

padatan halus.

Disolusi = pelarutan

Proses melarutnya zat aktif adalah dispersi

molekuler, selanjutnya diabsorb menuju

saluran sistemik.

Perbedaan kecepatan pelarutan zat aktif

dari bentuk sediaan dan dosis lazim yang

sama akan menghasilkan ketersediaan

hayati yang berbeda.

Absorbsi = penyerapan

Absorbsi adalah masuknya mol obat dari tempat pemberian ke dalam jalur sistemik setelah melewati membran biologik.

Absorbsi hanya terjadi terhadap mol obat dalam keadaan terlarut.

Kecepatan absorbsi ditentukan oleh tahap pelepasan dan pelarutan.

Tahap yang paling lambat menjadi tahap penentu kecepatan absorbsi = “Rate Limiting Step”

Absorption Main factors affecting oral absorption:

I Physiological factors.

II Physical-chemical factors.

III Formulation factors.

I Physiological factors affecting oral absorption:

1- Membrane physiology.

2- Passage of drugs across membranes.

3- Gastrointestinal physiology.

I. Characteristics of GIT physiology and drug absorption II. Gastric emptying time and motility

III. Effect of food on drug absorption

Absorbsi = penyerapan

Setelah diabsorbsi akan diperoleh profil

kadar obat dalam darah v.s. waktu

sebagai berikut :

ONSET

DURASI WAKTU

C

MTC

MEC

THERAPETIC WINDOW

Membrane physiology

1- Membrane physiology (Cont.):

- The cell membrane is the barrier that separates the inside

of the cell from the outside.

- The cell membrane is made up of phospholipids, proteins,

and other macromolecules.

- The phosopholipids make up a bilayer. It contains

hydrophilic and hydrophobic molecules.

- The proteins in the cell membrane are located within the

phospholipid bilayer. - So, the biologic membrane is mainly lipid in nature but

contains small aqueous channels or pores.

Setelah pemberian peroral, mol obat harus melintas membran saluran

cerna sirkulasi sistemik

dari sirkulasi sistemik (plasma darah) harus melintas membran biologi

sel target (tempat kerja obat)

Perlintasan mol obat pada setiap membran sel dipengaruhi oleh :

- struktur mol obat

- sifat fisik dan biokimia membran

-Mempunyai ketebalan 70 -100 Å

- tersusun oleh fosfolipid dalam bentuk

lapisan bilayer

Sel membran tersusun atas protein globuler

di dalam cairan yang selalu bergerak dinamis

berupa matriks lipid bilayer

Gambar 2. Konsep Stein dan Danielli

pori

protein

Molekul lipoida

2-Passage of drugs across membranes:

Membran

80 º 100 A

Perlintasan membran secara filtrasi

( Difusi secara konvensi )

Kompartemen luar Kompartemen

dalam

pori 7 å 10 Å

1. Filtration

- Senyawa obat harus

larut dalam komponen

penyusun membran

- Terjadi karena

perbedaan konsentrasi

atau elektrokimia sampai

terjadi kesetimbangan

- Tanpa memerlukan

energi

- Koefisien partisi (

Perbandingan konsentrasi

larutlemak & larut air)

Perlintasan membran secara difusi pasif

( pH partisi hipotesis )

Kompartemen

Luar

Kompartemen

Dalam

2. Difusi pasif “pH partisi hipotesis

Perpindahan zat aktif secara difusi pasif

Penerapan Persamaan Henderson-

Hasselbach, ex. As.asetosal, pKa = 3

Plasma (pH = 7,4)

pH = Pka + log I/NI 7,4 = 3 + 4,4

Log I/NI = 4,4

I/NI = 25.000/1

I/NI = 25.000/1

Lambung (pH = 1)

pH = Pka + log I/NI 1 = 3 + (-2)

Log I/NI = -2

I/NI = 1/100

Usus (pH = 5,5)

5,5 = 3 + 2,5

Log I/NI = 2,5

I/N = 3,17/1

3. Perlintasan membran dengan

pasangan ion

adalah, perlintasan membran dari

suatu senyawa yang sangat

mudah terionkan pada pH

fisiologis (senyawa amonium

kuartener)

Terjadi dengan membentuk

kompleks yang netral (pasangan

ion) dengan senyawa endogen,

seperti musin, sehingga dapat

melintas membran.

anion kation

Kompleks

netral

membran

Difusi pasif

anion kation

Contoh :

- propanol membentuk pasangan ion dengan asam

oleat

- kinin membentuk pasangan ion dengan

heksilsalisilat.

4. Difusi terfasitasi (facillitated difution)

- Difusi sederhana

Merupakan cara perlintasan membran yang memerlukan pembawa yang karakteristik

Kejenuhan, spesifik, dan kompetitif .

- Tidak memerlukan energi

- Mengikuti gradien konsentrasi (dari konsentrasi tinggi ke rendah)

Perlintasan membran dengan transpor

sederhana

pembawa

Kompartemen

luar

Kompartemen

dalam

- Play a very minor role in absorption.

- A drug carrier is required but no energy is necessary. e.g.

vitamin B12 transport.

- Saturable if not enough carrier and structurally selective for

the drug and shows competition kinetics for drugs of similar

structure.

- No transport against a concentration gradient only downhill

but faster.

5. Active Transport across the

membranes

Perlintasan membran

Secara difusi aktif

Transport aktif adalah : proses lintas

membran dengan mediator pembawa.

Penting pada proses : - absorpsi di sel cerna

- sekresi melalui ginjal & saluran empedu

- Pembawa berasal / terdapt pada dinding

membran, berupa enzim atau senyawa protein

yang dapat membentuk kompleks degan mol

obat.

- Kompleks melintas membran & mol obat

dibebaskan pada peermukaan membran yang

lain.

- Berlangsung melawan gradien konsentrasi

daridaerah dengan konsentrasi obat rendah ke

daerah dengan konsentrasi tinggi.

- Memerlukan energi yang berasal dari hidrolisa

ATP.

- Bersifat jenuh, artinya jika semua mol

pembawa telah digunakan maka kapasitas

maksimalnya tercapai.

Pembawa

ATP

Pembeba

san yang

memerlu

kan

energi

Kompartemen

Luar

Kompartemen

Dalam

Obat

Transport across the membranes

(Cont.):

C- P-glycoprotein:

- P-glycoprotein transporters (PGP) are

present throughout the body including liver,

brain, kidney and the intestinal tract

epithelia.

- Act as reverse pump generally inhibiting

absorption.

- This is an active, ATP-dependent process.

6- Vesicular transport:

- It is the process of engulfing particles or dissolved materials by the cell.

- Pinocytosis and phagocytosis are forms of vesicular transport that differ by the type of material ingested.

Pinocytosis: refers to the engulfment of small molecules or fluid.

Phagocytosis: refers to the engulfment of larger particles or macromolecules.

- During pinocytosis or phagocytosis, the cell membrane invaginates to surround the material, and then engulfs the material into the cell. Subsequently, the cell membrane containing the material forms a vesicle or vacuole within the cell.

- Vesicular transport is the proposed process for the absorption of Vitamin A, D, E, and K, peptides in new born.

2-Transport across the membranes

(Cont.):

7- Pore (convective) transport:

- A certain type of protein called transport protein may form an open

channel across the lipid membrane of the cell.

- Very small molecules, such as urea, water and sugars are able to

rapidly cross the cell membrane through these pores.

8- Ion pair formation:

- Strong electrolyte drugs are highly ionized or charged molecules,

such as quaternary nitrogen compounds.

- These drugs penetrate membranes poorly. When linked up with an

oppositely charged ion, an ion pair is formed in which the overall

charge of the pair is neutral. This neutral complex diffuses more

easily across the membrane.

- e.g. the formation of an ion pair for propranolol (basic drug) with oleic

acid.

Transport of Substances Across a

Membrane by Channel Proteins

Mechanism of ion pair transport of drugs

Illustration of Different Transport Mechanisms

Kelompok Tugas Presentasi

I Faktor Fisiologik dan Patologik

yang Mengubah Aktivitas Tubuh

Kuliah ke-2

II Parameter yang mempengaruhi

penyerapan obat

Kuliah ke-3

III Anatomi dan fisiologi saluran cerna Kuliah ke-4

IV Kinetika dan pelepasan zat aktif

bentuk sediaan cair (peroral)

Kuliah ke-5

V Kinetika dan pelepasan zat aktif

sediaan bentuk padat (peroral)

Kuliah ke-6

VI Anatomi dan fisiologi rektum Kuliah ke-7