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Bases púricas y pirimidínicas

ADENINA GUANINA

CITOSINA TIMINA URACILO

VIAS DE SALVATAJE: a partir de purinas y pirimidinas

existentes

SINTESIS DE NOVO: a partir de precursores acíclicos

(aminoácidos, HCO3- y NH4

+)

PURINAS (A y G) ACIDO URICO

PIRIMIDINAS C y U b- alanina, CO2, NH3

T b- aminoisobutirato, CO2, NH3

Metabolismo de los nucleótidos: generalidades

del catabolismo de las bases púricas

Hipoxantina

Xantina

Ácido úrico último catabolito excretado por orina

Otras bases

vegetales

de té ------ teofilina

de café --- cafeína

de cacao -- teobromina

De la síntesis de las bases pirimidicas

Ácido orótico

Bases sintéticas para farmacología

Ejemplos:

5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina)

queratitis hepática

5-fluorouracilo (análogo de timina)

infecciones virales y cancer

6-mercaptopurina

usados en trasplantes de órganos

Alopurinol (análogo de purinas)

hiperuricemia y gota

Funciones

Monómeros de ADN y ARN

ATP transporte y fuente de alta energía

AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj.

Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP

Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos

Intermediarios de alta energía

metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal

síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol

Digestión

Ingesta Nucleoproteínas

enzimas proteolíticas pancreáticas

ácidos nucleicos

ribonucleasas y desoxirribonucleasas

mononucleótidos

nucleotidasas y fosfatasas

nucleósidos

fosforilasa

intestinal absorción

bases púricas o pirimídicas

se catabolizan casi totalmente sin usar

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

síntesis de novo

Vias Costo energético alto

de recuperación

Costo energético bajo


CO2 respiratorio

Aspartato C6 C5 N7 Glicina

N1

C8

C2 N5, N10-Meteniltetra

N3 C4 N 9 hidrofolato

N10-Formiltetra ribosa-P

hidrofolato Amida de la glutamina

De novo Procedencia de cada átomo

IMP

Activación de la Ribosa-5-fosfato -O

O=P O CH2 O H ATP AMP -O

H H OH PRPP sintetasa

Ribosa-5- HO OH Fosfato

-O O

O=P O CH2 H O O

-O O P O P O-

H H O- O- 5 fosforribosil

1-pirofosfato HO OH

precursor de la síntesis de bases


1° paso limitante

Glutamina N9 del imidazol

2°paso

Glicina C4 , C5 y N7 del imidazol

3°paso

Tetrahidrofolato C8 del imidazol

4° paso

Glutamina N3 del fenol

5° paso

Cierre del anillo imidazol


6° paso

CO2 C6 del fenol

7° paso

Aspartato N1 del fenol

8° paso

Liberación de fumarato

9° paso

Tetrahidrofolato C2 del fenol

10° paso

Cierre del fenol IMP


síntesis del PRPP 2 ATP

2° paso 1 ATP

4° paso 1 ATP

5° paso 1 ATP

7° paso 1 ATP

síntesis de AMP o GMP 1 ATP

Gasto energético de novo

7 ATP


GMP + ATP GDP + ADP

GDP + ATP GTP + ADP

AMP + ATP ADP + ADP

Formación de di y tri- fosfatos

RETROALIMENTACION O CONTROL ALOSTERICO

Formación de PRPP (-) IMP, AMP y GMP

Formación de fosforribosilamina (PRPP amido

transferasa) (-) AMP,GMP , IMP, ATP, ADP,GTP

GDP, ITP, IDP (regulación aditiva)

Bifurcación a nivel de IMP (-) GMP en aminación y

oxidación

(-) AMP en aminación

Fuentes de energía diferenciales

En síntesis de AMP (a partir de IMP) GTP

En síntesis de GMP ATP

Regulación de la síntesis de nucleótidos

purínicos

Vía de salvataje de los nucleótidos de purinas

Hipoxantin-guanin fosforibosil

transferasa

(HGPRT) PURINA

PURINA

RIBONUCLEOTIDO DE

PURINA


Vías de recuperación

HGPRTasa

Guanina + PRPP GMP + P Pi

HGPRTasa

Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi

APRTasa

Adenosina + PRPP AMP + P Pi


Gasto energético de recuperación

2 ATP

De la síntesis de PRPP

90 % de las purinas libres son

Recuperadas y recicladas


Síndrome de Lesch – Nyhan

HGPRTasa PRPP

IMP y GMP

+ + síntesis de novo

Hiperuricemia


Síndrome de Lesch – Nyhan

Síntomas Neurológicos

Espasticidad

Retardo mental

Automutilación

Muerte por falla renal por depósitos

de urato monosódico

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

N de la glutamina C4

N3 C5

del carbamilo del ácido

C del CO2 C2 C6 aspártico

N1


síntesis de novo

Vias Costo energético alto

de recuperación

Costo energético bajo


1° paso

Glutamina + CO2 + 2 ATP Carbamoil – P

2° paso limitante

Carbamoil – P + Aspartato N – carbamoil

aspartato

3° paso

Cierre del anillo fenol Dihidroorotato

De novo


4° paso oxidación

Dihidroorotato + NAD+ Orotato + NADH + H+

5° paso adición de la ribosa

Orotato + PRPP Orotidina 5’monofosfato

(OMP)

6° paso descarboxilación

OMP Uridina 5’monofosfato + CO2

UMP


Aciduría Orótica

orotato

fosforribosil ácido orótico

transferasa

OMP

orotidilato

descarboxilasa OMP

UMP


Aciduría Orótica

Síntesis de ADN, dificultades en

tejidos de rápida proliferación como

hematopoyéticos Anemia

de cristales de ácido órótico en la

orina, color naranja

Tratamiento con uridina en forma oral


UMP + ATP UDP + ADP

UDP + ATP UTP + ADP

Formación de di y tri- fosfatos


Formación de CTP

UTP + Glutamina

O + ATP HN2

CTPsintetasa

O CTP N NH2

R 5 – P –P –P N

O N

R 5 –P –P -P


Gasto energético de novo

Síntesis de PRPP 2 ATP

1° paso síntesis de UTP 2 ATP

4 ATP


De recuperación

Pirimidina fosforribosil transferasa

Orotato + PRPP OMP + P Pi

Uracilo + PRPP UMP + P Pi

Timina + PRPP TMP + P Pi


Gasto energético de recuperación

2 ATP

Síntesis de PRPP 2 ATP

Comparación de la síntesis de novo de purinas y pirimidinas

Vía Purinas Pirimidinas

Secuencia de ensamblaje

1- Unión N-glucosídica

2- Ensamblaje y cierre del anillo

1-Ensamblaje y cierre del anillo

2-Unión N-glucosídica

Reacción crítica Formación de 5’ fosforibosilamina

Formación de N-carbamoilaspartato

Localización celular

Citosol Mitocondria y citosol

Regulación Feed back (-) por IMP, AMP y GMP en sitios múltiples

Feed back (-) por UTP en carbamoil PsintetasaII

ACIDOS NUCLEICOS

nucleasas

NUCLEOTIDOS DE GUANINA NUCLEÓTIDOS DE ADENINA

nucleotidasa AMP desaminasa

nucleotidasa ADENOSINA IMP

GUANOSINA adenosina desaminasa nucleotidasa

INOSINA

nucleosido purinico fosforilasa

GUANINA HIPOXANTINA

xantina oxidasa

XANTINA ACIDO URICO

Degradación de nucleótidos purínicos

Catabolismo de bases púricas

1º paso Adenosina NH2 N

N adenosina

deaminasa

H

N N H2O NH3

Ribosa

O

N

HN

Inosina H

N N

Ribosa


2° paso

P Ribosa-1-P Hipoxantina O

HN N

Inosina nucleósido de purina

Fosforilasa N NH


3° paso

H2O + O2 H2O2 xantina

O N

Hipoxantina HN

xantina

oxidasa O NH

NH


1° paso guanosina

O

HN N nucleósido de purina

fosforilasa

H2N N N

P Ribosa-1-P

Ribosa

O

HN N

guanina H2N

N NH


2° paso

H3N xantina O

HN N

guanina guanasa O

H N NH


Último paso ambas bases

xantina

H2O + O2 H2O2 ácido úrico O

HN HN

O

xantina O

oxidasa H N NH

Orina

▶ ↑ SINTESIS DE ACIDO URICO

• Aumento de actividad de la PRPP sintetasa

• Pérdida de la inhibición por feed back de

• PRPP amidotransferasa

• Actividad parcial de la HGPRTasa

• Déficit de la Glu-6 P fosfatasa

(Glucogenopatía de tipo I)

▶ PATOLOGIA RENAL

▶ MUERTE CELULAR EXCESIVA

PRINCIPALES CAUSAS DE HIPERURICEMIA

Fallas enzimáticas en gota

▲ Niveles

elevados

de PRPP

sintetasa

▲ Pérdida de la

inhibición

por feed

back de

PRPP amido-

transferasa Niveles bajos

de HPRT ▶

Catabolismo de bases pirimídicas

Citosina NH3

NH2 ½ O2 NADPH +H+

N H Uracilo O NADP+

H HN H

O NH Dihidrouracilo

O H O

NH HN H

H

H

O H

NH

1° paso 2° paso

Catabolismo de bases pirimídicas 3° paso COO-

H2N CH2

Dihidrouracilo C CH2

H2O O NH

4° paso β-Ureidopropionato

(N-carbamil- β-alanina)

H2O

β-alanina

H3N+-CH2-CH2-COO-

O2

CH3-COO- CO2 + NH3


1°paso

O NADPH + H+

CH3

H N NADP+

O O CH3

NH HN H β-Ureido

Timina H isobutirato

O H COO- CH2

2°paso NH H2N C

Dihidrotimina H2O H

C CH2

O NH


3°paso

β-Ureidoisobutirato

H2O

H3N+ - CH2 –CH – COO-

CO2 + NH3 CH2

β-Aminoisobutírico

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos

ADP dADP

GDP dGDP

CDP dCDP Ribonucleótido reductasa

Tiorredoxina Tiorredoxina

Reducida Oxidada

Tiorredoxina reductasa

NADP+ NADPH

Formación de TMP

dUDP dUMP timidilato

sintetasa

N5-N10-metilen

H4-folato dTMP

H2-folato O

HN CH

dihidrofolato N5-N10-metilen

reductasa H4-folato O N

dR 5-P


Metotrexato:

inhibidor de la dihidrofolato reductasa

N5-N10-metilen H4-folato

formación de dTMP

síntesis de ADN

Terapia de cancer


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