VIAS DE SALVATAJE: a partir de purinas y pirimidinas
existentes
SINTESIS DE NOVO: a partir de precursores acíclicos
(aminoácidos, HCO3- y NH4
+)
PURINAS (A y G) ACIDO URICO
PIRIMIDINAS C y U b- alanina, CO2, NH3
T b- aminoisobutirato, CO2, NH3
Metabolismo de los nucleótidos: generalidades
del catabolismo de las bases púricas
Hipoxantina
Xantina
Ácido úrico último catabolito excretado por orina
Otras bases
vegetales
de té ------ teofilina
de café --- cafeína
de cacao -- teobromina
De la síntesis de las bases pirimidicas
Ácido orótico
Bases sintéticas para farmacología
Ejemplos:
5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina)
queratitis hepática
5-fluorouracilo (análogo de timina)
infecciones virales y cancer
6-mercaptopurina
usados en trasplantes de órganos
Alopurinol (análogo de purinas)
hiperuricemia y gota
Funciones
Monómeros de ADN y ARN
ATP transporte y fuente de alta energía
AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj.
Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP
Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos
Intermediarios de alta energía
metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal
síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol
Digestión
Ingesta Nucleoproteínas
enzimas proteolíticas pancreáticas
ácidos nucleicos
ribonucleasas y desoxirribonucleasas
mononucleótidos
nucleotidasas y fosfatasas
nucleósidos
fosforilasa
intestinal absorción
bases púricas o pirimídicas
se catabolizan casi totalmente sin usar
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
síntesis de novo
Vias Costo energético alto
de recuperación
Costo energético bajo
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
CO2 respiratorio
Aspartato C6 C5 N7 Glicina
N1
C8
C2 N5, N10-Meteniltetra
N3 C4 N 9 hidrofolato
N10-Formiltetra ribosa-P
hidrofolato Amida de la glutamina
De novo Procedencia de cada átomo
IMP
Activación de la Ribosa-5-fosfato -O
O=P O CH2 O H ATP AMP -O
H H OH PRPP sintetasa
Ribosa-5- HO OH Fosfato
-O O
O=P O CH2 H O O
-O O P O P O-
H H O- O- 5 fosforribosil
1-pirofosfato HO OH
precursor de la síntesis de bases
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
1° paso limitante
Glutamina N9 del imidazol
2°paso
Glicina C4 , C5 y N7 del imidazol
3°paso
Tetrahidrofolato C8 del imidazol
4° paso
Glutamina N3 del fenol
5° paso
Cierre del anillo imidazol
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
6° paso
CO2 C6 del fenol
7° paso
Aspartato N1 del fenol
8° paso
Liberación de fumarato
9° paso
Tetrahidrofolato C2 del fenol
10° paso
Cierre del fenol IMP
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
síntesis del PRPP 2 ATP
2° paso 1 ATP
4° paso 1 ATP
5° paso 1 ATP
7° paso 1 ATP
síntesis de AMP o GMP 1 ATP
Gasto energético de novo
7 ATP
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
GMP + ATP GDP + ADP
GDP + ATP GTP + ADP
AMP + ATP ADP + ADP
Formación de di y tri- fosfatos
RETROALIMENTACION O CONTROL ALOSTERICO
Formación de PRPP (-) IMP, AMP y GMP
Formación de fosforribosilamina (PRPP amido
transferasa) (-) AMP,GMP , IMP, ATP, ADP,GTP
GDP, ITP, IDP (regulación aditiva)
Bifurcación a nivel de IMP (-) GMP en aminación y
oxidación
(-) AMP en aminación
Fuentes de energía diferenciales
En síntesis de AMP (a partir de IMP) GTP
En síntesis de GMP ATP
Regulación de la síntesis de nucleótidos
purínicos
Vía de salvataje de los nucleótidos de purinas
Hipoxantin-guanin fosforibosil
transferasa
(HGPRT) PURINA
PURINA
RIBONUCLEOTIDO DE
PURINA
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Vías de recuperación
HGPRTasa
Guanina + PRPP GMP + P Pi
HGPRTasa
Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi
APRTasa
Adenosina + PRPP AMP + P Pi
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Gasto energético de recuperación
2 ATP
De la síntesis de PRPP
90 % de las purinas libres son
Recuperadas y recicladas
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síndrome de Lesch – Nyhan
HGPRTasa PRPP
IMP y GMP
+ + síntesis de novo
Hiperuricemia
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síndrome de Lesch – Nyhan
Síntomas Neurológicos
Espasticidad
Retardo mental
Automutilación
Muerte por falla renal por depósitos
de urato monosódico
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
N de la glutamina C4
N3 C5
del carbamilo del ácido
C del CO2 C2 C6 aspártico
N1
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
síntesis de novo
Vias Costo energético alto
de recuperación
Costo energético bajo
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
1° paso
Glutamina + CO2 + 2 ATP Carbamoil – P
2° paso limitante
Carbamoil – P + Aspartato N – carbamoil
aspartato
3° paso
Cierre del anillo fenol Dihidroorotato
De novo
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
4° paso oxidación
Dihidroorotato + NAD+ Orotato + NADH + H+
5° paso adición de la ribosa
Orotato + PRPP Orotidina 5’monofosfato
(OMP)
6° paso descarboxilación
OMP Uridina 5’monofosfato + CO2
UMP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Aciduría Orótica
orotato
fosforribosil ácido orótico
transferasa
OMP
orotidilato
descarboxilasa OMP
UMP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Aciduría Orótica
Síntesis de ADN, dificultades en
tejidos de rápida proliferación como
hematopoyéticos Anemia
de cristales de ácido órótico en la
orina, color naranja
Tratamiento con uridina en forma oral
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
UMP + ATP UDP + ADP
UDP + ATP UTP + ADP
Formación de di y tri- fosfatos
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Formación de CTP
UTP + Glutamina
O + ATP HN2
CTPsintetasa
O CTP N NH2
R 5 – P –P –P N
O N
R 5 –P –P -P
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Gasto energético de novo
Síntesis de PRPP 2 ATP
1° paso síntesis de UTP 2 ATP
4 ATP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
De recuperación
Pirimidina fosforribosil transferasa
Orotato + PRPP OMP + P Pi
Uracilo + PRPP UMP + P Pi
Timina + PRPP TMP + P Pi
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Gasto energético de recuperación
2 ATP
Síntesis de PRPP 2 ATP
Comparación de la síntesis de novo de purinas y pirimidinas
Vía Purinas Pirimidinas
Secuencia de ensamblaje
1- Unión N-glucosídica
2- Ensamblaje y cierre del anillo
1-Ensamblaje y cierre del anillo
2-Unión N-glucosídica
Reacción crítica Formación de 5’ fosforibosilamina
Formación de N-carbamoilaspartato
Localización celular
Citosol Mitocondria y citosol
Regulación Feed back (-) por IMP, AMP y GMP en sitios múltiples
Feed back (-) por UTP en carbamoil PsintetasaII
ACIDOS NUCLEICOS
nucleasas
NUCLEOTIDOS DE GUANINA NUCLEÓTIDOS DE ADENINA
nucleotidasa AMP desaminasa
nucleotidasa ADENOSINA IMP
GUANOSINA adenosina desaminasa nucleotidasa
INOSINA
nucleosido purinico fosforilasa
GUANINA HIPOXANTINA
xantina oxidasa
XANTINA ACIDO URICO
Degradación de nucleótidos purínicos
Catabolismo de bases púricas
1º paso Adenosina NH2 N
N adenosina
deaminasa
H
N N H2O NH3
Ribosa
O
N
HN
Inosina H
N N
Ribosa
Catabolismo de bases púricas
2° paso
P Ribosa-1-P Hipoxantina O
HN N
Inosina nucleósido de purina
Fosforilasa N NH
Catabolismo de bases púricas
3° paso
H2O + O2 H2O2 xantina
O N
Hipoxantina HN
xantina
oxidasa O NH
NH
Catabolismo de bases púricas
1° paso guanosina
O
HN N nucleósido de purina
fosforilasa
H2N N N
P Ribosa-1-P
Ribosa
O
HN N
guanina H2N
N NH
Catabolismo de bases púricas
Último paso ambas bases
xantina
H2O + O2 H2O2 ácido úrico O
HN HN
O
xantina O
oxidasa H N NH
Orina
▶ ↑ SINTESIS DE ACIDO URICO
• Aumento de actividad de la PRPP sintetasa
• Pérdida de la inhibición por feed back de
• PRPP amidotransferasa
• Actividad parcial de la HGPRTasa
• Déficit de la Glu-6 P fosfatasa
(Glucogenopatía de tipo I)
▶ PATOLOGIA RENAL
▶ MUERTE CELULAR EXCESIVA
PRINCIPALES CAUSAS DE HIPERURICEMIA
Fallas enzimáticas en gota
▲ Niveles
elevados
de PRPP
sintetasa
▲ Pérdida de la
inhibición
por feed
back de
PRPP amido-
transferasa Niveles bajos
de HPRT ▶
Catabolismo de bases pirimídicas
Citosina NH3
NH2 ½ O2 NADPH +H+
N H Uracilo O NADP+
H HN H
O NH Dihidrouracilo
O H O
NH HN H
H
H
O H
NH
1° paso 2° paso
Catabolismo de bases pirimídicas 3° paso COO-
H2N CH2
Dihidrouracilo C CH2
H2O O NH
4° paso β-Ureidopropionato
(N-carbamil- β-alanina)
H2O
β-alanina
H3N+-CH2-CH2-COO-
O2
CH3-COO- CO2 + NH3
Catabolismo de bases pirimídicas
1°paso
O NADPH + H+
CH3
H N NADP+
O O CH3
NH HN H β-Ureido
Timina H isobutirato
O H COO- CH2
2°paso NH H2N C
Dihidrotimina H2O H
C CH2
O NH
Catabolismo de bases pirimídicas
3°paso
β-Ureidoisobutirato
H2O
H3N+ - CH2 –CH – COO-
CO2 + NH3 CH2
β-Aminoisobutírico
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
ADP dADP
GDP dGDP
CDP dCDP Ribonucleótido reductasa
Tiorredoxina Tiorredoxina
Reducida Oxidada
Tiorredoxina reductasa
NADP+ NADPH
Formación de TMP
dUDP dUMP timidilato
sintetasa
N5-N10-metilen
H4-folato dTMP
H2-folato O
HN CH
dihidrofolato N5-N10-metilen
reductasa H4-folato O N
dR 5-P
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
Metotrexato:
inhibidor de la dihidrofolato reductasa
N5-N10-metilen H4-folato
formación de dTMP
síntesis de ADN
Terapia de cancer
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos