art08. sindrome bechet

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I N V E S T I G A C I N

Enfermedad de Behet en Chile:Anlisis clnico de 44 casos

Pamela Wurmann1, Gonzalo Daz2, Francisca Sabugo1,Lilian Soto1, Federica Solanesa, Sandra Pino1, GuillermoMerino3, Juan Ignacio Verdaguer4, Francisco Villarroel4,Miguel Cuchacovich1.

Retrospective review of 44Chilean patients with Behet disease

Background: Behets disease (BD) is a rare multisystemicinflammatory disease that is potentially disabling and may cause death. Aim: To describe thecharacteristics of BD patients from two Chilean centers. Patients and method: Retrospectivereview of the clinical records of patients with BD attended in two rheumatology services between1985 and 2007. The Behets Disease Research Committee of Japan (BDCJ) and theInternational Study Group for Behets Disease (ISG) diagnostic criteria were applied.Results: We found 44 cases (25 males), diagnosed as BD. The mean age at the onset ofsymptoms was 2612 years. According to BDCJ criteria, 13 patients had complete BD, 24 hadincomplete BD and 7 had a suspected BD. Thirty two patients fulfilled the ISG criteria. Forty twopatients (95%) had oral ulcers, 33 (75%) had genital ulcers and 29 (66%) hadophthalmological involvement. Eleven and three patients had symptoms of central andperipheral nervous system involvement, respectively. No gender differences were detected.Conclusions: The clinical characteristics of these patients were similar to those describedabroad, except for a higher frequency of peripheral nervous system involvement and a lowerrate of arthritis (Rev Md Chile 2009; 137: 1333-40).(Key words: Behet syndrome; Oral ulcer; Uveitis)

Recibido el 14 de octubre, 2008. Aceptado el 7 de septiembre, 2009.1Seccin de Reumatologa, Departamento de Medicina, Hospital Clnico de la Universidadde Chile. Santiago de Chile. 2Becado de Medicina Interna, Hospital Clnico, Campus Norte,Universidad de Chile. 3Centro Oftalmolgico Luis Pasteur. 4Fundacin Oftalmolgica LosAndes.aInterna de Medicina

Correspondencia a: Dr. Miguel Cuchacovich T. San Po X2460 Of. 607. Providencia. Fono: 56-2-2048821. Fax: 56-2-2312395. E mail: [email protected]

La enfermedad de Behet (EB) es una enferme-dad inflamatoria crnica, recurrente, multisist-mica, de etiologa desconocida que se caracterizapor perodos de remisin y de exacerbacin defrecuencia y duracin impredecibles. La primera

descripcin de su sintomatologa, realizada porHipcrates, se remonta al siglo V a.C. Posterior-mente, el oftalmlogo griego Benedictos Adaman-tiades en 1931 y, en forma independiente, eldermatlogo turco Hulusi Behet en 1937 comple-taron su descripcin1. Es ms frecuente entre eleste asitico y el Mediterrneo, por lo que tambinse la conoce como enfermedad de la ruta de laseda.

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Su incidencia es muy variable, desde 1 en1.000 en Turqua, 1 en 10.000 en Japn, Corea,Irn y Arabia Saudita, hasta 1 en 500.000 en elReino Unido, e incluso 1 en 1 milln en EstadosUnidos de Norteamrica2. Afecta predominante-mente a adultos jvenes y tradicionalmente sedescriba como ms frecuente en hombres que enmujeres, sin embargo en los ltimos aos estadiferencia ha disminuido acercndose a una rela-cin 1:12.

Los rganos que se ven ms afectados son lapiel, membranas mucosas, ojos, articulaciones,sistema vascular, pulmones, tracto gastrointestinaly sistema nervioso. La etiologa y patogenia de laEB son desconocidas, pero el inicio de la enfer-medad parece ser gatillado por factores ambienta-les en pacientes portadores de una susceptibilidadgentica particular. El antgeno mayor de histo-compatibilidad HLA-B51 es el marcador genticoque ms se asocia con la EB en los distintosgrupos tnicos, con un riesgo relativo que oscilaentre 1,38 y 20,703. Dentro de los factores ambien-tales involucrados se han postulado los agentesinfecciosos. Ha sido publicado que el Estreptoco-co sanguis se encuentra frecuentemente en laflora oral de pacientes con EB. El cido lipoteicoi-co (LTA) es un antgeno estreptoccico capaz deinducir activacin de linfocitos y uvetis anterioren modelos experimentales. Hemos demostradorecientemente que los pacientes portadores de EBactiva presentan niveles elevados de IgG anti-LTAcapaces de activar complemento in vitro. Delmismo modo, el LTA estimula la secrecin deinterleuquina 8 en clulas mononucleares depacientes con EB activa4. El fenmeno patolgicosubyacente al compromiso visceral es una vasculi-tis. La EB puede afectar arterias y venas de todoslos tamaos, pero el compromiso venoso es elms frecuente. Aproximadamente 25% de lospacientes presentan trombosis venosa5.

La EB no tiene manifestaciones clnicas patog-nomnicas, ni exmenes de laboratorio especfi-cos, por lo que el diagnstico se realiza en base acriterios clnicos predefinidos segn distintos gru-pos de estudio. Dentro de stos, los ms utilizadosson los de Behets Disease Research Committee ofJapan (BDCJ)6, y los del International StudyGroup for Behets Disease (ISG)7. (Anexos adisposicin de los lectores que los soliciten alautor corresponsal).

Es generalmente aceptado que en Chile, la EBes de muy baja frecuencia, pero no se dispone dedatos epidemiolgicos precisos. Tampoco existendescripciones de los sntomas ms frecuentes nide la forma de presentacin en cohortes locales.

Por lo anterior se plante como objetivos deeste estudio, describir las caractersticas clnicas dela EB en un grupo de pacientes chilenos quecumplan con los criterios diagnsticos del BDCJen 2 centros de derivacin terciaria de altacomplejidad. Se aplicaron adems los criteriosdiagnsticos del ISG con el fin de definir quinstrumento presentaba un mejor rendimiento ennuestra poblacin. Se busc diferencias clnicaspor gnero y se realiz una comparacin conotras cohortes internacionales de EB.

PACIENTES Y MTODOS

Se trata de un estudio retrospectivo, realizado en doscentros de derivacin terciaria reumatolgica. Seanalizaron las fichas de pacientes con diagnsticoclnico de EB segn las bases de datos locales, entrelos aos 1985 y 2007. A todos los pacientes se lesaplicaron los criterios de BDCJ y los ISG con datosobtenidos de la ficha. Se encontraron 50 registros, delos cuales 6 fueron descartados por no cumplir conninguno de los 2 criterios, por lo que finalmente seseleccionaron 44 pacientes de los que se describenlas manifestaciones clnicas registradas durante suevolucin. Se realiz una comparacin de nuestraserie de acuerdo a los criterios ISG y BDCJ yposteriormente con cohortes de Espaa y Grecia.

El anlisis estadstico se realiz con una prue-ba t de Student para proporciones.

RESULTADOS

En la bsqueda se obtuvieron 44 pacientes quecumplieron con los criterios diagnsticos de EB yse revisaron las fichas clnicas registrando lasmanifestaciones clnicas durante la evolucin.

La edad promedio de comienzo de los snto-mas fue de 26,29 11,76 aos, con rangos quevariaron entre 11 y 56 aos; 19 eran mujeres(43,2%) y 25 eran hombres (56,8%) (p =0,28). Eltiempo de seguimiento promedio fue de 8,7 aoscon rangos que variaron entre 2,2 y 20.

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Entre los sntomas tpicos, las lceras oralesfueron las que se presentaron con mayor frecuen-cia, seguidas por las lceras genitales, el compro-miso cutneo y en menor porcentaje la afeccinoftalmolgica (Tabla 1).

Las manifestaciones oftalmolgicas, las carac-tersticas de las manifestaciones cutneas y lafrecuencia de los sntomas adicionales durante laevolucin de la enfermedad se presentan en lasTablas 2, 3 y 4, respectivamente.

Dentro del compromiso ocular, la forma msfrecuente de presentacin en nuestro estudio, ascomo en series internacionales, fue la afeccin delsegmento posterior ya sea como uvetis posterioro pan uvetis, con o sin vasculitis retinal8. Su cursofue severo y crnico requiriendo el uso deesteroides e inmunosupresores en todos los suje-tos para el adecuado control de la enfermedad. Laciclosporina A fue muy eficaz en el control delcompromiso ocular en la mayora de los pacientes

(20/28), 3 pacientes requirieron del uso de ciclos-porina A y azatioprina en combinacin y 5requirieron del uso de infliximab con buenarespuesta en todos9. Por otra parte, la presenciade edema macular cistoide (2 pacientes) constitu-y un signo de mal pronstico, que no revirti apesar del tratamiento.

De aquellos que presentaron artritis 8 fueronoligoartritis y 2 poliartritis. En todos los casos estamanifestacin fue de curso crnico y de difciltratamiento, incluso un paciente requiri inflixi-mab para su control, con buen resultado; sinembargo, al intentar discontinuar esta droga elpaciente recay a las 8 semanas postsuspensin.

El compromiso del sistema nervioso central(SNC) se manifest como neurovasculo-Behet en7 pacientes, correspondiendo 4 a accidentes vascu-lares enceflicos y 3 a trombosis de senos venososcerebrales. Cuatro pacientes tuvieron manifestacio-nes tipo neuro-Behet propiamente tal (sin com-

Tabla 2. Caractersticas del compromiso oftalmolgico en el grupo estudiado durante la evolucinde la enfermedad de Behet (n =28)

Tipo n %

Uvetis anterior exclusiva 7 25Uvetis posterior exclusiva 7 25Panuvetis 13 46Vasculitis retinal 8 29Hipopion 1 4Edema macular 2 7

n =nmero de pacientes.

Tabla 1. Frecuencia de sntomas tpicos en el grupo estudiado durante la evolucin de la enfermedad de Behet

Sntoma n %

lceras orales recurrentes 42 96lceras genitales 33 75Lesiones cutneas 29 66Compromiso oftalmolgico 28 64


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promiso macrovascular): meningitis asptica en 2casos, 1 de enfermedad desmielinizante y 1 deleucoencefalopata posterior reversible.

Cabe destacar que 3 pacientes presentaronalteraciones de sistema nervioso perifrico (SNP),caracterizadas por polineuropata sensitivo motoradistal de 4 extremidades en 2 de ellos y mononeu-ritis mltiple en uno.

En cuanto al compromiso vascular, 3 pacientespresentaron trombosis venosa profunda (TVP), 3vasculitis sistmica y 7 tromboflebitis superficial.Un paciente present una hemorragia alveolardurante el curso de su vasculitis, falleciendo apesar del tratamiento inmunosupresor. En estegrupo, no se incluyeron los pacientes con trombo-sis arteriales o venosas de SNC, porque ya fueronmencionados dentro del compromiso del SNC.

No hubo diferencias estadsticamente significa-tivas al comparar las caractersticas clnicas entrehombres y mujeres (Tabla 5).

De acuerdo a los criterios BDCJ, de los 44casos, 13 cumplan criterios completos de enferme-dad, 24 incompletos y 7 estuvieron en rango desospecha. Al aplicar los criterios del ISG slo 32 delos 44 cumplan con los criterios de enfermedad.

Cinco de los pacientes con criterios BDCJ yafueran completos o incompletos, no cumplieronlos criterios ISG. En uno de ellos la causa de laexclusin fue la ausencia de lceras orales y en 4la presencia de slo 2 criterios. Al analizarlosdesde el punto de vista de los criterios BDCJ, seobserva que estos pacientes cumplan criterios deEB incompleto debido a la presencia de lesinocular tpica ms otro sntoma tpico en 4 casos y2 sntomas tpicos ms 2 sntomas adicionales en 1caso. Es destacable que ninguno de estos pacien-tes present lceras genitales, lo que podraexplicar la menor frecuencia de esta manifestacinclnica al aplicar los criterios BDCJ (p =0,049)(Tabla 6).

Tabla 4. Sntomas adicionales en el grupo estudiado durante la evolucin de la enfermedad de Behet (n =44)

Sntoma n %

Artritis 10 23Epididimitis 4 9lceras leo-cecales 0 0Sistema vascular 13 30SNC 11 25

Neurovasculo-Behet 7 15 ,9Neuro-Behet 4 9 ,1

SNP 3 7

n =nmero de pacientes, SNC =sistema nervioso central, SNP =sistema nervioso perifrico.

Tabla 3. Frecuencia de lesiones cutneas en el grupo estudiado durante la evolucin de la enfermedad de Behet(n =29)

Tipo n %

Eritema nodoso 15 52Tromboflebitis superficial 7 24Lesiones papulopustulares 17 59


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El test de patergia fue realizado slo en 6pacientes, resultando negativo en 5 de ellos.

Al realizar la comparacin de las formas depresentacin de nuestros pacientes con una co-horte espaola y otra griega, encontramos quenuestros pacientes tuvieron una mayor frecuenciade compromiso oftalmolgico que los espaoles,un mayor compromiso del sistema vascular y delsistema nervioso perifrico que los griegos y una

menor frecuencia de compromiso articular queambos grupos (Tabla 7).

DISCUSIN

La EB es poco conocida en general y se manifiestapor una variedad de sntomas y signos, compro-metiendo distintos rganos. Segn el territorio

Tabla 5. Diferencias de presentacin clnica segn gnero (n =44)

Sntoma Hombre Mujer pn =25 (%) n =19 (%)

lceras orales recurrentes 23 92 19 100 0,595lceras genitales 17 77 12 63 0,498Compromiso oftalmolgico 16 64 12 63 0,804Lesiones cutneas 18 72 11 58 0,516Artritis 5 20 5 26 0,914Compromiso vascular 6 24 7 37 0,547Compromiso SNC 6 24 5 26 0,841Compromiso SNP 1 4 2 11 0,761

n =nmero de pacientes, SNC =sistema nervioso central, SNP =sistema nervioso perifrico.

Tabla 6. Manifestaciones clnicas en 37 pacientes chilenos con enfermedad de Behet.Clasificacin de acuerdo a los criterios diagnsticos BDCJ e ISG

Sntomas Criterios BDCJ Criterios ISG p(completo e incompleto)

n =37 (%) n =32 (%)

lceras orales 36 97 32 100 0,977lceras genitales 29 78 31 97 0,049*

Lesiones cutneas 27 73 25 78 0,841Compromiso oftalmolgico 27 73 23 72 0,859Manifestaciones articulares 8 22 8 25 0,993Compromiso vascular 13 35 10 31 0,924Compromiso SNC 10 27 8 25 0,931Compromiso SNP 2 5 2 6 0,609

BDCJ =Behets Disease Research Committee of Japan. ISG =International Study Group for BehetsDisease. n =nmero de pacientes. *p significativo (p

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afectado puede provocar graves secuelas, espe-cialmente a nivel ocular y de SNC, determinandoincapacidad importante o incluso muerte.

A pesar del prolongado perodo revisado yque los 2 centros involucrados corresponden ainstituciones de derivacin de patologas de altacomplejidad como es la EB, slo se encontraron44 casos en 22 aos. Si bien esta muestra nopermite obtener conclusiones definitivas en rela-cin a la prevalencia de EB en Chile ni de susmanifestaciones clnicas, nuestro estudio nos dauna aproximacin general de ambas, confirmandola creencia de que la EB tiene baja frecuencia depresentacin en nuestro medio. Tambin es pro-bable que exista subdiagnstico de la enfermedaddebido a la variedad de su sintomatologa yporque en muchos casos puede presentarse slocon manifestaciones menores de forma no simul-tnea, determinando as, la falta de derivacin aun especialista.

Al revisar la literatura internacional nos encon-tramos con que la edad de presentacin va desdela infancia hasta ms de 78 aos, aunque la mayorfrecuencia la encontramos entre los 20 y 35aos10, lo que es coincidente con nuestra serie enque la edad promedio fue de 26,29 11,76 aos.En relacin a la distribucin por gnero, ennuestra cohorte no hubo diferencias estadstica-

mente significativas, lo que es concordante con elcambio epidemiolgico que se viene describiendoen los ltimos aos.

En cuanto a la frecuencia de aparicin de lossntomas, se describen las lceras orales como elms frecuente oscilando en las distintas seriesentre 96% y 100%. En nuestros pacientes lafrecuencia fue de 95,5%. Las lceras genitales y laslesiones cutneas, tambin se encontraron enrangos similares a los descritos en otras series11,12.

En relacin al compromiso oftalmolgico des-taca, la presencia de panuvetis como la presenta-cin ms frecuente al igual que la literaturainternacional8, lo que es de gran relevancia yaque el nmero, la severidad y el tratamiento deestos eventos determinarn la extensin del daoestructural que resultar de la prdida visualirreversible.

Si bien la ocurrencia del compromiso articularfue menor que en otras series internacionales,cuando se present, fue severo y de difciltratamiento.

Ha sido publicado que el neuro-Behet consti-tuye una manifestacin clnica severa con gravessecuelas y que disminuye la sobrevida en relacina los que no la presentan13. En nuestra serie elcompromiso del SNC tuvo similar frecuencia queen series internacionales. Sin embargo, evidencia-

Tabla 7. Caractersticas clnicas en 3 series de pacientes adultos con enfermedad de Behety comparacin de cohorte chilena con 2 internacionales

Sntomas Espaa Grecia Chile Espaa v/s Grecia v/s(n =38) (n =82) (n =44) Chile Chile

% % % p p

lceras orales 100 100 95 0,476 0,184lceras genitales 91 83 75 0,108 0,401Lesiones cutneas 73 73 66 0,656 0,537Compromiso oftalmolgico 35 77 64 0,016* 0,178Manifestaciones articulares 62 60 23 0,000* 0,000*

Compromiso vascular 19 11 30 0,372 0,015*

Compromiso SNC &NR 20 25 0,583Compromiso SNP &NR 0 10, 5 . 0,01*

Zouboulis et al11. Zouboulis et al12. &NR =no reportado. *p significativo (p

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mos que aquellos que fueron tratados en formaprecoz presentaron secuelas menos severas quelos pacientes que recibieron tratamiento tardo, losque quedaron con secuelas graves, imposibilitan-do su reinsercin laboral o reincorporacin aestudios superiores.

Por otra parte, ha sido reportado que laciclosporina A podra inducir manifestacionesneurolgicas en pacientes con EB14. Once pacien-tes de nuestra serie presentaron compromiso delSNC, 7 de ellos neurovasculo-Behet y 4 neuro-Behet. En todos ellos el compromiso neurolgicose present al inicio del cuadro clnico y prece-diendo al tratamiento inmunosupresor, por lo queno parece haber una relacin de causalidad entreel tratamiento con ciclosporina A y la aparicin delos sntomas neurolgicos.

Es destacable que en 3 de nuestros casos hubocompromiso de SNP, que si bien est descrito enla literatura, es de muy baja ocurrencia.

Si bien, algunas de las diferencias en lasfrecuencias encontradas para cada manifestacinclnica con respecto a la literatura internacionalpueden explicarse por diferencias reales (etnia,ambiente, etc.), no se puede descartar un sesgo dela muestra, considerando que en los centrosestudiados existe importante derivacin de patolo-ga inflamatoria ocular.

Los criterios BDCJ nos permitieron diagnosti-car un mayor nmero de pacientes que los ISG.Aunque los criterios BDCJ son ms exigentes que

los ISG para el diagnstico de EB completa (puesrequiere de 4 sntomas tpicos), ambos criteriosson similares para el diagnstico de EB incomple-ta. Sin embargo, los criterios ISG dan una mayorimportancia a la presencia de lceras orales (yaque en su ausencia no se puede diagnosticar laenfermedad) mientras que los BDCJ otorgan msrelevancia al compromiso ocular. Esta diferenciase puede explicar por el hecho que la EB tienevariabilidad en su expresin clnica en las distintasetnias. Por ejemplo la EB es una de las principalescausas de amaurosis en Japn y Turqua, lo queno ocurre en Europa. Otra diferencia es que el testde patergia est incluido en los criterios ISG y noen los BDCJ. En este punto debemos considerarque la aplicacin clnica del test de patergia no fuefrecuente en nuestro medio y cuando fue realiza-do en general result negativo. Por lo anterior-mente expuesto los criterios BDCJ podrancontribuir a disminuir el subdiagnstico de EB ennuestro medio.

En sntesis, la EB se caracteriza por la severi-dad de su expresin clnica en nuestro medio, loque es concordante con las cohortes internaciona-les. Por lo anterior parece importante sensibilizar alos distintos profesionales del rea de la salud encuanto a las formas de presentacin de la EB, demanera que exista un alto ndice de sospecha quepermita el diagnstico precoz, un tratamientooportuno y evitar as la severa morbimortalidadasociada a esta patologa.

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