FARMACOS ANTIFUNGICOS OFARMACOS ANTIFUNGICOS OANTIMICOTICOSANTIMICOTICOS

Prof. María Lidia De Freitas

Noviembre, 2009

UNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINA

CATEDRA DE FARMACOLOGIA

CLASIFICACION:

Superficiales

Profundas

FACTORES PREDISPONENTES:

Destrucción de barreras anatómicas (quemaduras)

Cuerpos extraños permanentes (catéteres, sondas, prótesis)

Disminución de la inmunidad (SIDA, inmunosupresores, etc)

Antibioticoterapia de amplio espectro

MICOSISMICOSIS

ESTRUCTURA DE LA PARED YESTRUCTURA DE LA PARED YMEMBRANA CELULAR FUNGICAMEMBRANA CELULAR FUNGICA

FARMACOS ANTIFUNGICOSFARMACOS ANTIFUNGICOSCLASIFICACIONCLASIFICACION

Fármacos para infecciones sistémicas:Fármacos para infecciones sistémicas:

Anfotericina B

Flucitosina

Azoles

Equinocandinas

Fármacos para infecciones mucocutáneas de acción sistémica:Fármacos para infecciones mucocutáneas de acción sistémica:

Griseofulvina

Terbinafina

Fármacos para infecciones mucocutáneas de uso tópico:Fármacos para infecciones mucocutáneas de uso tópico:

Nistatina

Azoles tópicos

Alaninas tópicas

Otros

CLASECLASE MECANISMO DEMECANISMO DEACCIÓNACCIÓN

FARMACOFARMACO

AlilaminaAlilamina Inhibe la escualenoInhibe la escualenomonooxigenasamonooxigenasa

TerbinafinaTerbinafina

AzolesAzoles Inhiben la síntesis delInhiben la síntesis delergosterolergosterol

Keto, Fluco, Itra yKeto, Fluco, Itra yVoriconazolVoriconazol

EquinocandinaEquinocandina Inhibe la síntesis del 1,3Inhibe la síntesis del 1,3 ββ--glucanoglucano

CaspofunginaCaspofungina

Análogo deAnálogo denucleótidosnucleótidos

Inhibe la síntesis del DNAInhibe la síntesis del DNA FlucitosinaFlucitosina

PolienosPolienos Se unen al ergosterol ySe unen al ergosterol yforman porosforman poros

Anfotericina BAnfotericina B

NistatinaNistatina

FARMACOS ANTIFUNGICOSFARMACOS ANTIFUNGICOSCLASIFICACION SEGÚN MECANISMO DE ACCIONCLASIFICACION SEGÚN MECANISMO DE ACCION

MECANISMOS DE ACCION DE ALGUNOS ANTIFUNGICOS

Catalán y Montejo. Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23:39-49

FARMACOS ANTIFUNGICOSFARMACOS ANTIFUNGICOS

Escualeno Escualenoepóxido

Lanosterol

Ergosterol Episterol

Fecosterol

Zimosterol

Dimetil-lanosterol

PL de lamembrana

celular

Pared celular

1-3 β Glucanosintetasa

1-6 β Glucano

CASPOFUNGINAInhibición por Fijación de

ANFOTERICINA B

Inhibición porAZOLES

14α-demetil-lanosterol

Antimicótico poliénico, derivado de Streptomyces nodosus.

Molécula anfotérica, insoluble en agua.

FarmacocinéticaFarmacocinética::

Pobre absorción oral (5%) uso por vía IV y tópica

Alta unión a proteínas (90%) y tejidos, poca penetración en SNC (2-3%)

Metabolismo hepático (parcial),

Excreción orina y bilis.

T1/2 inicial: 24-48h

T1/2 terminal: 15 días

ANFOTERICINA BANFOTERICINA B

K+ y otrasmoléculaspequeñas

PORO

K+

Célula fúngica

ANFOTERICINA B

MECANISMO DE ACCION

Ergosterol

Actividad antimicótica:

Candida sp

C. neoformans

H. capsulatum

C. immitis

P. braziliensis

Aspergilus

Zigomicetos (Mucormicosis)

NO TIENE ACCION SOBRE DERMATOFITOSNO TIENE ACCION SOBRE DERMATOFITOS

ANFOTERICINA BANFOTERICINA BESPECTROESPECTRO

Actividad fungistática y fungicida dependiendo de suconcentración, del microorganismo y del pH del medio

DosisDosis yy administraciónadministración:: EV,EV, dosisdosis dede pruebaprueba dede 11 mgmg enen 2525 ccccdede solsol.. GlucosadaGlucosada enen 2020 minmin.. DosisDosis usualusual 00..55--00..66 mg/kgmg/kg díadía oo eleldobledoble interdiario,interdiario, administradasadministradas enen 44--66 horashoras.. FrascoFrasco dede infusióninfusiónprotegidoprotegido dede lala luzluz..

EfectosEfectos adversosadversos::

AgudosAgudos:: (TOXICIDAD(TOXICIDAD RELACIONADARELACIONADA CONCON LALA INFUSION)INFUSION)

FiebreFiebre yy escalofríos,escalofríos, doloresdolores generalizados,generalizados, nauseas,nauseas, vómitos,vómitos,cefaleacefalea (tto(tto previoprevio concon AINEsAINEs oo esteroides)esteroides).. Hipertensión,Hipertensión,hipotensiónhipotensión leve,leve, hipotermia,hipotermia, bradicardia,bradicardia, arritmiasarritmiasventriculares,ventriculares, tromboflebitistromboflebitis..

CrónicosCrónicos:: nefrotoxicidadnefrotoxicidad 8080%% (se(se toleratolera hastahasta 33 mg/dlmg/dl dedecreatinina)creatinina) dosisdosis dependiente,dependiente, reversiblereversible (se(se recomiendarecomiendahidrataciónhidratación previa),previa), hipokalemia,hipokalemia, hipomagnesemia,hipomagnesemia, anemia,anemia,neurotoxicidadneurotoxicidad..

PrecaucionesPrecauciones:: MonitoreoMonitoreo regularregular dede :: creatinina,creatinina, K+K+ yy Mg++Mg++(interdiario)(interdiario) hematologíahematología completacompleta semanalsemanal..

ANFOTERICINA BANFOTERICINA B

InteraccionesInteracciones::

PotenciaPotencia efectoefecto dede acicloviraciclovir

SinérgicoSinérgico concon FlucitosinaFlucitosina

Norfloxacina,Norfloxacina, rifampicinarifampicina yy tetraciclinastetraciclinas aumentanaumentan susu actividadactividad..

Aminoglicósidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar laAminoglicósidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la

nefrotoxicidad.nefrotoxicidad.

Glucocorticoides: potencia la hipokalemiaGlucocorticoides: potencia la hipokalemia

Toxicidad de fármacos como digitálicos, antiarrítmicos, etc. Por K+Toxicidad de fármacos como digitálicos, antiarrítmicos, etc. Por K+

Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B, ya queAzoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B, ya que

antagoniza sus funciones.antagoniza sus funciones.

Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidadZidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad..

ANFOTERICINA BANFOTERICINA B

Anfotericina B deoxicolato (DOC) ConvencionalAnfotericina B deoxicolato (DOC) Convencional

Anfotericina B complejo lipidico (ABCL)Anfotericina B complejo lipidico (ABCL)

Anfotericina B liposomal (ABL)Anfotericina B liposomal (ABL)

ANFOTERICINA BANFOTERICINA BTIPOSTIPOS

LIPOSOMAS

MEJOR TOLERANCIAMENOS NEFROTOXICIDAD

FLUCITOSINA

5-FLUROURACILO(5FU)

Acido 5-fluorodeoxiuridílico

5-FdUMP

Permeasa

FLUCITOSINA

Célulamicótica

Desaminasa de citosina

-dUMP dTMPX

La disminución dedTMP inhibe la síntesisde ADN y la división

celularTimidil sintetasa

FLUCITOSINAFLUCITOSINAMecanismo de acciónMecanismo de acción

Antimetabolito, pirimidina sintética fluorada (5Antimetabolito, pirimidina sintética fluorada (5--Fluorocitosina).Fluorocitosina).

La combinación con Anfotericina es sinérgicaLa combinación con Anfotericina es sinérgica

EspectroEspectro:: CryptococcusCryptococcus,, CándidaCándida, agentes de cromomicosis, agentes de cromomicosis

FarmacocinéticaFarmacocinética:: Buena absorción oral, disminuye con las comidas y antiácidosBuena absorción oral, disminuye con las comidas y antiácidos Poca unión a proteínas, amplia distribución, SNC 80%Poca unión a proteínas, amplia distribución, SNC 80% T1/2: 3T1/2: 3--4 horas4 horas Excreción renal sin metabolizar 80% (ajustar en IR).Excreción renal sin metabolizar 80% (ajustar en IR).

Efectos adversos:Efectos adversos: Depresión de MO (anemia, leucopenia,Depresión de MO (anemia, leucopenia,trombocitopenia) reversible, gastrointestinal, hepatotoxicidad.trombocitopenia) reversible, gastrointestinal, hepatotoxicidad.Teratogénica.Teratogénica.

UsosUsos:: Meningitis criptococóccica o la causada por CandidaMeningitis criptococóccica o la causada por Candida(conjuntamente con Anfotericina B)(conjuntamente con Anfotericina B)

FLUCITOSINAFLUCITOSINA

IncluyenIncluyen:: Caspofungina,Caspofungina, MicafunginaMicafungina yy AnidulafunginaAnidulafungina

FarmacocinéticaFarmacocinética::UsoUso EVEV enen infusióninfusión..TT ½½ CaspofunginaCaspofungina--MicafunginaMicafungina:: 99--1111hh.. AnidulafunginaAnidulafungina::1212--2424hhAltaAlta uniónunión aa proteínasproteínas.. BajoBajo volumenvolumen dede distribucióndistribución..MetabolismoMetabolismo hepáticohepático.. ExcreciónExcreción porpor orinaorina yy hecesheces

EfectosEfectos adversosadversos:: UsualmenteUsualmente bienbien tolerado,tolerado, Fiebre,Fiebre, rashrash yy síntomassíntomasgastrointestinalesgastrointestinales.. FlebitisFlebitis enen sitiositio dede inyeccióninyección.. EmbriotóxicoEmbriotóxico enenanimalesanimales

Mecanismode acción

Paredcelular

EQUINOCANDINASEQUINOCANDINAS

UsosUsos:: Candidiasis esofágica resistente a fluconazol.Candidiasis esofágica resistente a fluconazol. Aspergilosis invasiva refractaria a ItraconazolAspergilosis invasiva refractaria a Itraconazolo Anfotericina.o Anfotericina.

Posible sinergia con Anfotericina B

DIOMEDI A. Nuevos antifúngicos: Las equinocandinas. Rev. chil. infectol. 2004, 21(2):89-101.

EQUINOCANDINASEQUINOCANDINASESPECTRO DE ACTIVIDADESPECTRO DE ACTIVIDAD

CLASIFICACION DE LOS AZOLESCLASIFICACION DE LOS AZOLES

IMIDAZOLES:IMIDAZOLES:

Ketoconazol

Miconazol

Clotrimazol

TRIAZOLES:TRIAZOLES:

Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

AZOLESAZOLESMECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION

Producen acumulación deperóxido de hidrógeno

lesión de organelosintracelulares

Acción sobre:

Candida

C. neoformans

H. capsulatum

C. immitis

Dermatofitos

Aspergillus (Itraconazol y Voriconazol)

RESISTENTES: agentes de MUCORMICOSISRESISTENTES: agentes de MUCORMICOSIS

AZOLESAZOLESESPECTROESPECTRO

Farmacocinética:Farmacocinética:• Disponible vía oral y tópica, no en forma parenteral.• Soluble en pH ácido.• Alta unión a proteínas plasmáticas. No penetra SNC.• Metabolismo hepático, excreción biliar 65%, resto en orina.

Efectos adversos:Efectos adversos:• Generales a todos los azoles: transtornos GI menores,alteración de enzimas hepáticas.• Efectos endocrinos específicos: Ginecomastia, disminuciónde la líbido, impotencia, irregularidades menstruales. Inhibesíntesis de cortisol.• Es teratogénico.

Interacciones:Interacciones:• Antiácidos, bloqueadores H2, bloqueadores de la bomba deprotones disminuyen su absorción.• Rifampicina induce su metabolismo.• Potencia toxicidad de: fenitoina, warfarina, tolbutamida, etc.

IMIDAZOLESIMIDAZOLESKETOCONAZOLKETOCONAZOL

FLUCONAZOL:FLUCONAZOL:

CANDIDIASIS

CRIPTOCOCOSIS

DERMATOFITOS

COCCIDIODOMICOSIS

PARACOCCIDIODOMICOSIS: ALTERNATIVA

ITRACONAZOLITRACONAZOL

SPOROTRICOSIS

HISTOPLASMOSIS

BLASTOMICOSIS

ASPERGILOSIS (FUNGISTÁTICO)

CROMOMICOSIS

COCCIDIODOMICOSIS: IGUALFLUCONAZOL

CANDIDA: ALTERNATIVA

DERMATOFITOS

NIGUN TRIAZOL ES ACTIVO CONTRA ZIGOMICETOS.NIGUN TRIAZOL ES ACTIVO CONTRA ZIGOMICETOS.VORICONAZOL: FUNGICIDA ASPERGILLUS y CANDIDAVORICONAZOL: FUNGICIDA ASPERGILLUS y CANDIDA

TRIAZOLESTRIAZOLESUSOSUSOS

Farmacocinética:Farmacocinética:- Soluble en agua, uso oral y EV- Absorción completa, 90% biodisponibilidad (no se afecta por comidas o pH)- Solo 12% de unión a proteínas plasmáticas, amplia distribución. SNC 80%- T1/2: 25 horas- Pobremente metabolizada, excretada sin cambio por orina. (Ajuste en IR)

Efectos secundarios:Efectos secundarios: Bien tolerada, gastrointestinales, cefalea, rash,aumento de enzimas hepáticas. No afecta la síntesis de testosterona ni lafunción adrenocortical. Alopecia. Efectos centrales a dosis altas (1200mg). Teratogenico.

Interacciones:Interacciones: Aumenta niveles de Zidovudina, Ciclosporina, Sulfonilureas ywarfarina.

Usos:Usos:

Candidiasis (orofaringea, esofágica, vaginal y profunda).

Meningitis por coccidioides,

Prevención de recurrencias de meningitis criptococóccica enpacientes con SIDA

TRIAZOLESTRIAZOLESFLUCONAZOLFLUCONAZOL

Farmacocinética:Farmacocinética:

• Disponible en cápsulas, solución oral y para uso EV.

• Buena absorción oral, mejor en medio ácido, aumenta con lascomidas.

• Alta unión a proteínas plasmáticas, buena distribución en todoslos tejidos (no LCR).

• Metabolismo hepático, excreción biliar.

• T1/2 15-42 horas (Se elimina lentamente de los tejidos)

Efectos adversos:Efectos adversos:

• Gastrointestinales, hipokalemia, hipertensión, edema, cefalea.Hepatotoxicidad. Teratógeno en ratas.

TRIAZOLESTRIAZOLESITRACONAZOLITRACONAZOL

Aumento de la concentraciónAumento de la concentraciónde otros fármacosde otros fármacos

Disminución de laDisminución de laconcentración deconcentración de

itraconazolitraconazol

Aumento de laAumento de laconcentraciónconcentraciónde itraconazolde itraconazol

AlprazolamAlprazolam--DiazepamDiazepam--

MidazolamMidazolam--triazolam, Buspironatriazolam, Buspirona

AstemizolAstemizol--LoratadinaLoratadina

AtorvastatinaAtorvastatina--CerivastatinaCerivastatina

CisaprideCisapride

DelavirdinaDelavirdina

Digoxina, Bloq. Canales de Ca++Digoxina, Bloq. Canales de Ca++

Fenitoina,QuinidinaFenitoina,Quinidina

IndinavirIndinavir--ritonavirritonavir

SildenafilSildenafil

SirolimusSirolimus -- TacrolimusTacrolimus

SulfonilureasSulfonilureas

WarfarinaWarfarina

Antiácidos (simultaneos)Antiácidos (simultaneos)

Bloqueadores H2Bloqueadores H2

Bloqueadores bomba protonesBloqueadores bomba protones

CarbamazepinaCarbamazepina

IsoniazidaIsoniazida

NevirapinaNevirapina

FenitoinaFenitoina

RifampicinaRifampicina

ClaritromicinaClaritromicina

IndinavirIndinavir

RitonavirRitonavir

ITRACONAZOLITRACONAZOLINTERACCIONESINTERACCIONES

Farmacocinética:Farmacocinética:

• Disponible para uso oral y EV.

• Buena absorción oral (biodisponibilidad: +90%)

• Poca unión a proteínas plasmáticas, buena distribución entodos los tejidos, alcanza SNC (50% de la concentraciónplasmática).

• Amplio metabolismo hepático (ajuste en hepatopatías).

Efectos adversos:Efectos adversos:

• Generales a todos los azoles, + alteraciones visualestransitorias.

Usos:Usos:

• Más efectivo en Aspergilosis y menos tóxico que Anfotericina B

TRIAZOLESTRIAZOLESVORICONAZOLVORICONAZOL

Catalán y Montejo. Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. Rev Iberoam Micol 2006; 23:39-49

FARMACOS ANTIFUNGICOSFARMACOS ANTIFUNGICOSESPECTRO DE ACTIVIDADESPECTRO DE ACTIVIDAD

Mecanismo de acciónMecanismo de acción:: Interacciona con losmicrotúbulos del huso mitótico.

EspectroEspectro:: Dermatofitos. Fungistático. NO CANDIDA

FarmacocinéticaFarmacocinética:: Buena absorción VO (duodeno) losalimentos grasosos aumentan la absorción. Se acumulaen los tejidos queratínicos. Metabolizado a formasdesmetiladas y glucoronizadas. Excreción: orina, heces ysudor. No penetra por vía tópica.

Efectos adversosEfectos adversos:: Cefalea y naúseas (frecuentes).Hepatotoxicidad, efectos disulfiram, carcinogénica yterarogénica en animales de experimentación.

GRISEOFULVINAGRISEOFULVINA

TERBINAFINATERBINAFINA

Mecanismo de acciónMecanismo de acción:: Inhibe la escualenoInhibe la escualeno--monooxigenasa,monooxigenasa,

bloqueando la síntesis de ergosterolbloqueando la síntesis de ergosterol

EspectroEspectro:: Dermatofitos (fungicida) Candida

FarmacocinéticaFarmacocinética::

Disponible vía oral y tópica

Biodisponibilidad: 40% (extenso metabolismo primer paso)

Alta unión a proteínas

Se deposita en piel, uñas y grasa

Extenso metabolismo, excreción renal

Efectos adversosEfectos adversos:: Pocos comunes: transtornos GI, cefalea.

Poca interacción con otros fármacos

Ventajas con respecto a Griseofulvina: Es fungicida, mejor

tolerada, se utiliza por menos tiempo

NISTATINANISTATINA

K+ y otrasmoléculaspequeñas

PORO

K+

Célula fúngica

NISTATINA

MECANISMO DEACCION

Ergosterol

• Macrólido polieno, igual que Anfotericina B (igualmecanismo de acción)

• Uso tópico, no se absorbe.

• Activa contra cándida: indicada en aftasbucofaringeas, candidiasis vaginal e intertriginosas.

• Efectos adversos: Raros porque no se absorbe.

ANTIFUNGICOS DE USO TOPICOANTIFUNGICOS DE USO TOPICO

Azoles:Azoles: clotrimazol, miconazol, econazol, terconazol, butoconazol,clotrimazol, miconazol, econazol, terconazol, butoconazol,tioconazol, oxiconazol, sulconazol.tioconazol, oxiconazol, sulconazol.

Ciclopirox:Ciclopirox: Cándida y tiñas. Uso tópico, piel y uñas. No se absorbe.Cándida y tiñas. Uso tópico, piel y uñas. No se absorbe.

Haloprogin:Haloprogin: fungicida contra Cándida y tiñas. Uso tópico, tiña de losfungicida contra Cándida y tiñas. Uso tópico, tiña de lospies. Puede producir rash, prurito, ardor, maceración ypies. Puede producir rash, prurito, ardor, maceración ysensibilización. Se absorbe poco.sensibilización. Se absorbe poco.

Tolnaftato:Tolnaftato: tiñas. No cándida. Gel, talco, crema, aerosol, etc. Prurito.tiñas. No cándida. Gel, talco, crema, aerosol, etc. Prurito.

Naftifina:Naftifina: inhibe la escualeno epoxidasa. Fungicida para tiña yinhibe la escualeno epoxidasa. Fungicida para tiña ycándida. Tópico crema, gel. Prurito y dermatitiscándida. Tópico crema, gel. Prurito y dermatitis

Butenafina:Butenafina: tipo terbinafina. Uso en cándida y tiñas.tipo terbinafina. Uso en cándida y tiñas.

TRATAMIENTO DE LASTRATAMIENTO DE LASMICOSIS PROFUNDASMICOSIS PROFUNDAS

Micosis ProfundaMicosis Profunda FármacoFármaco Micosis ProfundaMicosis Profunda FármacoFármaco

Aspergilosis invasivaAspergilosis invasiva Anfotericina B,Anfotericina B,VoriconazolVoriconazol

MucormicosisMucormicosis AnfotericinaAnfotericina

BlastomicosisBlastomicosis

GraveGrave--SNCSNC

Sin SNCSin SNC

Anfotericina BAnfotericina B

Itraconazol,Itraconazol,KetoconazolKetoconazol

EsporotricosisEsporotricosis

CutáneaCutánea

ExtracutaneaExtracutanea

ItraconazolItraconazol

AnfotericinaAnfotericina

ItraconazolItraconazol

CoccidioidomicosisCoccidioidomicosis

Evolución rápidaEvolución rápida

IndolenteIndolente

MeníngeaMeníngea

Anfotericina BAnfotericina B

ItraItra--ketoketo--flucofluco

Fluco. Anf.Fluco. Anf.IntratecalIntratecal

HistoplasmosisHistoplasmosisPulmonarPulmonar

DiseminadaDiseminada

Ataque SNCAtaque SNC

Sostén en SIDASostén en SIDA

ItraconazolItraconazol

AnfotericinaAnfotericina

ItraconazolItraconazol

CriptococosisCriptococosis

SIDA inicialSIDA inicial

Sostén SIDASostén SIDA

Anf. + FlucitosinaAnf. + Flucitosina

FluconazolFluconazol

SeudoalesqueriasisSeudoalesqueriasis ItraconazolItraconazol

TRATAMIENTO DE LASTRATAMIENTO DE LASMICOSIS SUPERFICIALESMICOSIS SUPERFICIALES

MICOSISMICOSISSUPERFICIALSUPERFICIAL

FÁRMACOFÁRMACO

CandidiasisCandidiasis

VulvovaginalVulvovaginal

BucofaríngeaBucofaríngea

CutáneaCutánea

Local con azoles, nistatinaLocal con azoles, nistatina

Local con anfot B, nistatina.Local con anfot B, nistatina.

Oral con fluco, itra, ketoconazolOral con fluco, itra, ketoconazol

Local con Anf. B, azoles, nistatina,Local con Anf. B, azoles, nistatina,ciclopiroxciclopirox

DermatofitosDermatofitos Local: azoles, ciclopirox, haloprogin,Local: azoles, ciclopirox, haloprogin,terbinafina.terbinafina.

Oral: Griseofulvina, Itraconazol,Oral: Griseofulvina, Itraconazol,terbinafinaterbinafina