‘relapse-free survival benefit is beleidsbepalend voor inzet nieuwe behandelingsmogelijkheden’

‘Relapse-free survival benefit is beleidsbepalend voor inzet nieuwe

behandelingsmogelijkheden’

Nee

“The upgrading of ‘opinion’ has doubtless many causes, but one of the most potent is, I am sure, the

television interviewer and producer. They want everything to be brief,

dramatic, black and white.”

A.L. Cochrane

Het Laatste Oordeel - Michelangelo -

De hamvraag is hoeveel extra risico en wat

voor een soort risico de patient neemt

als zij afziet van een bepaald soort

adjuvante behandeling en daarmee

blootstelling aan de daarbij behorende

toxiciteit voorkomt

Wanneer OS er toe doet maar RFS niet

De patiente die tien jaar geleden geopereerd is voor mammacarcinoom en met een vaag zeurende pijn in het bekken komt.

Zij blijkt een solitaire botmetastase in het ileum te hebben, start met hormonale therapie en een bisfosfanaat en is hierop > 10 jaar stabiel.

DFS (RFS) is een vergaarbak van events

• Lokaal recidief ~ 7%

• Contralateraal borstkanker ~13%

• Dood voor optreden van recidief ~20%

• Metastase op afstand ~60%

Welk effect heeft de interventie op een ieder van deze events?

• Lokaal recidief

• Contralateraal borstkanker

• Dood voor optreden van recidief

• Metastase op afstand

TREATMENT

DIAGNOSIS

RNA

Geneexpressionprofile

Gene expression profiling for therapy

Patient

Tumor

Detectionof geneactivity

Adjuvante studies AI vs TAM in postmenopausale ptn

Study Design NMean FUP

(months)DFS (HR) OS (HR)

ATAC Double-blind

5 yrs TAM vs AN vs

combi

9366 68

A vs T

0.87

P=0.01

NS

ITA Open label

5yrs TAM vs 2-3 yr

TAM/2-3 yr AN

426 36

T/A vs T

0.35

P=0.001

NS

IES

Coombes

Double-blind

5 yrs TAM vs 2-3 yr

TAM/2-3 yr EX

4742 37

T/E vs T

0.73

P=0.0001

NS

MA-17

Goss

Double-blind

LET vs placebo after 5

yrs TAM

5187 30

LET vs PLA

0.58

P=0.00006

N+:0.61

P=0.04

Study Design NMean FUP

(months)HR local recurrence

ATAC Double-blind

5 yrs TAM vs AN vs

combi

9366 33 A vs T 0.78

ITA Open label

5yrs TAM vs 2-3 yr

TAM/2-3 yr AN

426 36 T/A vs T 0.15

IES

Coombes

Double-blind

5 yrs TAM vs 2-3 yr

TAM/2-3 yr EX

4742 37 T/E vs T 0.75

MA-17

Goss

Double-blind

LET vs placebo after 5

yrs TAM

5187 27 LET vs PLA 0.30

Effect van adjuvant AI vs TAM op lokaal recidief

NSABP B-14: LR TAM yes/no: 2.2% vs 5.5%

Effect van adjuvant RT op lokaal recidiefEBCTCG, Unpublished

Kliernegatief borstkanker Klierpositief borstkanker

Study Design NMean FUP

(months)HR contralateral mc

ATAC Double-blind

5 yrs TAM vs AN vs

combi

9366 68 A vs T 0.58

p=0.01

ITA Open label

5yrs TAM vs 2-3 yr

TAM/2-3 yr AN426 37

T/A vs T 0.50

p=NS

IES

Coombes

Double-blind

5 yrs TAM vs 2-3 yr

TAM/2-3 yr EX

4742 30 T/E vs T 0.50

p=0.04

MA-17

Goss

Double-blind

LET vs placebo after 5

yrs TAM5187 27

LET vs PLA 0.50

p=NR

Effect adjuvant AI vs TAM op contralateraal mc

Adjuvante studies met AI: HR per type RFS event

Study DFS (HR) Contralat. BC Lokaal recidiefMetastase op

afstand

ATACA vs T

0.87P=0.01

0.58P=0.01

0.780.86

P=0.04

ITA

T/A vs T0.36

P=0.006NR 0.15

0.53

P=0.06

IES

T/E vs T0.73

P=0.00005

0.50

P=0.040.75

0.66

P=0.0004

MA-17

LET vs PLA0.57

P=0.00008

0.50

P=NR0.30

0.61

P=0.002

Beleid

is NIET gelijk aan

RFS benefit

Welke aspecten zijn van belang voor beleid?

• Kennis van het natuurlijk beloop van de ziekte

• Effectiviteit sec

• Hoe belangrijk is deze voor de patiënt? (Hulpvraag)

• Is de behandeling uitvoerbaar (benodigdheden, expertise, kosten)

• Is de behandeling passend in de gegeven omstandigheden?

Voordelen OS als eindpunt

• Het is het enige ‘harde’ eindpunt

• OS als primair eindpunt vraagt om meer patienten in de studie– Veel minder kans op een underpowered studie– Voldoende patienten voor subgroep analyses– Voldoende patienten om interacties te vinden– Met 1 trial veel meer vragen te beantwoorden

Nadelen DFS als surrogaat eindpunt

• Risico dat DFS winst niet uitmondt in OS winst

• Lange termijn toxiciteit nieuwe middel onbekend

• Onnodig kostenverhogend voor gezondheidszorg

Nuanceren van eindpunten

Kies het primaire eindpunt dat logisch volgt uit het type behandeling:

RT -> locoregionaal recidief

chirurgie -> lokaal recidief

CT/HT -> (metastase-vrije) OS(contralateraal mc)

‘Metastatic-free survival, breast-specific mortality en overall mortality zijn

beleidsbepalend voor inzet nieuwe systemische

behandelingsmogelijkheden’

Dank u voor uw aandacht

Effect van adjuvant TAM op DFS en OSEBCTCG, Lancet 2005

“Two of the most striking changes in word usage in the last twenty years

are the upgrading of ‘opinion’ in comparison with other types of

evidence, and the downgrading of the word ‘experiment’.

A.L. Cochrane