lone agertoft, overlæge, lektor h.c. andersen ... agertoft - bronkial... · sværhedsgrad af...

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Bronkial provokations tests hos børn

Lone Agertoft, overlæge, lektor H.C. Andersen Børnehospital, OUH

29-03-2016

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Bronkial provokations tests Anstrengelsesprovokation Kuldeprovokation Metakolin provokation Histamin provokation Mannitol provokation Allergen provokation

Astma Bronkiale

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Hvorfor en bronkial provokationstest? For at ekskludere astma ? Behov for en sensitiv test

For at konstatere astma ? Behov for en specifik test

For at behandle astma ? Behov for en test der korrelerer med respons

på astma behandling

Astma Bronkiale

Bronkial provokations test

Laboratorie værdi for niveau af hyperreactivitet Direkte stimulus Indirekte stimulus

Exercise/hypnoea Allergen

Hypertone inhalerede stoffer

Adenosine Monophosphate (AMP)

Metacholine (Mch) Histamine

Respiratorisk tab af vand

Mucosa dehydrering

Øget osmolaritet i luftvejenes Epitel

Submucosa

Øget cellular inflammation

Mediator frigivelse

Bronkial glat muskel kontraktion

Forsnævring af luftvejene

Mucosa

Allergen-IgE complex

+ +

Modified from: O’Byrne: Clin Exp Allergy 2009; 39:181

Histamin

Leukotriener Prostaglandiner

Allergen Osmolaritet øges

af mannitol

Bronchial glat muskulatur

Astma Bronkiale

Indirekte betyder at stimulus kommer fra flere slags celler - mast celler, eosinophile leukotriener mm. Eosinophile

Direkte: metacholine virker direkte på receptorer på glat muskulatur

Bronkial provokations test

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

Medicin man skal holde pause med forud for testen: Korttidsvirkende anfaldsmedicin i 8 t Langtidsvirkende anfaldsmedicin i 48 t Inhalationssteroider i 12 t Kombinationspræperater i 48 t Leukotrienreceptorantagonist i 24 t (Antihistamin tabletter/mixtur i 48 t) Motion: Energisk motion skal undgås dagen før testen og på

testdagen

Direkte og indirekte provokation

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

29-03-2016

Metakolin i stigende koncentrationer til inhalation

Metakolin provokation 1 Provokation med negativ

kontrol (=isotonisk NaCl) 2 Trinvis dosisøgning med

fortyndingsrække efter logaritmisk skala og stigningstakt 2

3 Der provokeres med 1 ml af hver fortynding

4 Lungefunktion 3 min efter hver inhalation

5 Provokation ophører ved fald i FEV1 ≥ 20%

Astma Bronkiale

Dosering Konc. mg/ml

FEV1

1 0 3.80

2 0,031 3.75

3 0,0625 3.50

4 0,125 3.40

5 0,250 3.20

6 0,5

7 1

osv.

11 16

3 minutter mellem hver dosis og FEV1-måling Positiv test: FEV1 ≥ 20%

Metakolin

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

Høj sensitivitet Moderat specificitet Bedre til at ekskludere astma-diagnose end til at fastslå

diagnose, da negativ prædiktiv værdi er større end positiv prædiktiv værdi

Tilfredsstillende reproducerbarhed Katagorisering af BHR

29-03-2016

Metakolin - Fortolkning

Joos et al. Eur Respir J 2003 Sterk et al. Eur Respir J (suppl) 1993 Crapo et al. Am J Respir Crit Care Med 2000 Cockcroft et al. J Allergy Clin Immunol 2006 Townley et al. J Allergy Clin Immunol 2007

1

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

Pos

t-tes

t pro

babi

lity

Pre-test probability

Pre-test og post-test sandsynlighed for astma efter en methacholin provokations test med fire PC20 værdier

PC20 (mg/ml) Fortolkning >16 Normal BHR

4-16 Borderline BHR

1-4 Mild BHR

<1 Moderat til svær BHR

AJRCCM 2000;161:309-329

Astma Bronkiale

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale Hvorfor en indirekte test?

• De fleste stimuli, der fremprovokerer et astma anfald, gør det indirekte

• Frigivelse af mediatorer (prostaglandin, leukotrien, histamine)

• Tilstedeværelse af inflammatoriske celler (mast celler, eosinophile)

• Tilstedeværelse af en sufficient koncentration af mediatorer

• En bronkial glat muskulatur, der er ansvarlig for endogent udløste mediatorer

• En sandsynlighed for at respondere på behandling med inhalerede corticosteroider (ICS).

• Astma diagnose

29-03-2016

Anstrengelsesudløst astma

100 200 300 400 500 600

PEF I l/min.

2 4 6 10 20 30 min.

NORMAL

LØB

ASTMA

PEF under og efter anstrengelses test

8

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

• Associeret med åndenød, hvæsen og hoste • Variabel sværhedsgrad over tid Intensitet og varighed af exercise Luftfugtighed Lufttemperatur

• Sværhedgrad og varighed afhænger af præmedicinering

• EIA ophører spontant • EIA ophører hurtigere ved indgift af β2-agonist

29-03-2016

Anstrengelsesudløst astma

Tid (minutter)

FEV 1

(lite

r)

1

2

3

4

5

> 50% Svær

> 25% Moderat

< 25% Mild

< 12% Normal

Exercise

8 14 20 0

Sværhedsgrad af Exercise Induced Bronkospasme er en klinisk relevant markør for astma og for astma kontrol

Astma Bronkiale

S. Anderson 1999

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

20 astma børn Alder (år): 12.75 (9 – 17) Pige/dreng: 7/13 FEV1 (% pred): 106.12 MEF 50 (% pred): 80.95 Standardiseret løbetest

-- 85 % exercise load – 95 % exercise load

29-03-2016

Anstrengelsesudløst astma

Carlsen K H et al Resp Med 2000; 94: 750-55

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

20 astma børn Alder (år): 12.75 (9 – 17) Pige/dreng: 7/13 FEV1 (% pred): 106.12 MEF 50 (% pred): 80.95 Standardiseret løbetest 85 % exercise load 95 % exercise load

29-03-2016

Anstrengelsesudløst astma

Carlsen K H et al Resp Med 2000; 94: 750-55

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

29-03-2016

Anstrengelsesudløst astma

Carlsen K H et al Resp Med 2000; 94: 750-55

Sensitivitet øges ved inhalering af kold luft

Kold tør luft Stue temperatur

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

• 131 børn • Alder: 10.8 ± 4.1 • Højde: 142.0 ± 21.5 • Pige/dreng: 44/87

Baseline spirometri (% prediktet) • FVC : 98.7 ± 13.0 • FEV1: 90.5 ± 13.8

29-03-2016

Anstrengelsesudløst astma

Max fald i FEV1 ved hvert måletidspunkt

Vilozni D et al: Resp Med 2009, 103 1456-60

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

”Ægte” stimulus der medfører symptomer og tegn på EIA

Høj positiv prædiktiv værdi for at identificere astma

Almindelig trigger for astma anfald

Mange mediatorer involveret i EIA Histamin, prostaglandin

og leukotriener Vurdering af astma

behandling

29-03-2016

• Indåndede luft skal være ”tør”

• Kræver 8 min udtalt anstrengelse

• Enkelt ”optimalt” stimulus, som kan give svært dyk i lungefunktion

• Sensitivitet til at identificere EIA i laboratoriet kan være lav

• Løbebånd pladskrævende

Fordele Ulemper Anstrengelsesudløst astma

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

Indirekte provokationsundersøgelse Virker via osmose FEV1- fald ≥ 15% Korrelation mellem BHR over for mannitol og BHR over

for andre indirekte tests (hyperton NaCl, AMP, exercise og EVH)

De fleste studier lavet på astmatiske personer med BHR

Høj reproducerbarhed - også hos børn

29-03-2016

Anderson et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 Barben et al. Eur Respir J 2001 Brannan et al. Am J Respir Crit Care Med 1998. Currie et al. Allergy 2003 Currie et al. Clin Exp Allergy 2003 Subbarao et al. Pediatr Pulmonol 2000

Mannitol

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Rationale for valg af Mannitol provokation Sikkerheds grunde: Dosis-Respons protokol medfører at store fald i FEV1 undgås Hurtig bedring, vanligvis <10 min, inden 95% af baseline FEV1

genvindes efter standard doser fra en bronkodilatator

Tekniske grunde: Ingen forberedelse Standardiseret procedure for anvendelse God reproducerbarhed Tid til positiv test < 20 min og negativ test < 30 min Samme mediatorer frigives som ved anstrengelsestest

Astma Bronkiale

Barben et al. Eur Respir J 2001 Brannan et al. Respir Research 2005 Subbarao et al. Pediatr Pulmonol 2000

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

29-03-2016

Mannitol • Naturligt sukker alkohol • Absorberes ikke fra GI kanalen • Almindeligvist brugt i tabletter

(mannitol pulver til inhalation)

Mannitol provokation Inhalation af mannitol

Øger osmolaritet i luftvejenes overflade liquid

Inflammatoriske celler frigiver mediatorer

Fald i (FEV1) ved aktiv luftvejs inflammation

Udstyr til mannitol test

Astma Bronkiale

Dosering mg FEV1

1 0 3.80

2 5 3.75

3 15 3.50

4 35 3.40

5 75 3.20

6 155

7 315

8 475

9 635

60 sekunder mellem hver dosis og FEV1-måling Positiv test: FEV1 ≥ 15%

Mannitol

Astma Bronkiale Mannitol provokation

Sverrild A et al JACI 2009;124:928-32

1 10 100

% fa

ld F

EV1

0

5

10

15

20

25 Svær ≤ 35 mg

Moderate ≤ 155mg

Mild > 155 mg

Normal

Cumulativ mannitol dosis (mg) 635

Anderson & Brannan Clin Rev All Immunol 2003; 24: 27-54

Mannitol provokation

Kumulativ mannitol dosis der medfører PD15 An

tal

0

5

10

15

20

25

Total dosis mannitol (mg)

n = 85

60% børn responderede ved <155 mg (6 kapsler) 83.5% børn responderede ved <315 mg (10 kapsler)

Astma Bronkiale

Brannan JD et al. Respir Res 2005;6:144

PD15 ved mannitol test hos steroid naive & efter 6-9 ugers behandling med budesonide

0

100

200

300

400

500

600

700 No PD 15 recorded

Pre Post Budesonide

0

100

200

300

400

500

600

700 No PD 15 recorded

Original ICS 6 uger Budesonide

PD15 ved mannitol test på “original” ICS & efter 6-9 ugers behandling med budesonide

Astma Bronkiale

Brannan JD, Anderson SD et al. Respirology 2002; 7: 37- 44

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Sensitivitet til mannitol i relation til % fald efter exercise hos astmatikere, der ikke anvender ICS

10 20 30 40 50 60 70 80 1

10

100

1000

% fald FEV1 efter exercise

PD

15 M

anni

tol (

mg)

rp = - 0.86 p < 0.001 n = 11

Munoz P et al J Appl Physiol 2008

Astma Bronkiale

Astma Bronkiale

33 astma børn 9–18 år Klinisk stabile Anamnese med EIA mannitol og exercise provokation tests -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0

70 60 50 40 30 20 10 0

Log transformeret Respons-Dose-Ratio (Mannitol RDR = % fald i FEV1/cum. dosis)

% fald i FE

V1 efter exercise

r= 0.666 p<0.001

Kersten ETG; Ped Pulm 2009;44: 655-61

Mannitol og Exercise test hos astma børn

Mannitol provokations test er et godt alternativ til anstrengelses provokations test hos børn med astma. Mannitol er brugbart til at ekskludere EIA

Tid (minutter) 0 10 20 30 40 50 60

% æ

ndrin

g fr

a ba

selin

e FE

V 1

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Astma Bronkiale Bronkodilatator

Spontant

Anderson SD et al, 1997; AJRCCM 156:758-65

Normalisering af LF efter mannitol provokation - spontant & efter bronkodilatator

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Mannitol - Hoste Hyppigt (85%) Kan mindskes ved korrekt inhalationsteknik De fleste kan gennemføre undersøgelse (> 95%)

Brannan et al. Respir Research 2005 Sverrild et al. ATS 2008

Astma Bronkiale

Mannitol - Hoste Procent med hoste under provokation Mannitol – 85% 4.5% Saline – 74%

Prc

ent (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Ingen Sjældent Ofte Svær

Mannitol 4.5% Saltvand

Ingen = ingen hoste Sjældent = har ingen indflydelse på testen Ofte = forsinker næste trin Svær = testen stopper

Astma Bronkiale

Brannan et al Respir Research 2005 Sverrild et al ATS 2008

Astma Bronkiale

Median tid for en positiv mannitol test:12 minutter

- for et negativt resultat: 23 minutter (20-26) - for et positivt resultat: 11 minutter (6-24)

Bivirkning: - Forbigående mild hoste

Mannitol provokation

Barben, Ped Pulm 2003,36;490-94

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Mannitol - Pros and cons Fordele: Positiv test forudsiger aktiv astma (og EIA) Standardiseret kit Dosis-respons-kurve Flere mediatorer involveret Negativ test hos personer med astma = god

astmakontrol Respons-dosis-ratio kan muligvis bruges til at

monitorere behandlingseffekt eller reduktion af ICS Ulemper: Hoste “Lav” sensitivitet i visse grupper sammenlignet med

direkte provokationsundersøgelser

Astma Bronkiale

Anderson et al. Clin Rev Allergy Immunol 2003

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Astma Bronkiale

• Standardiseret allergen provokation er primært et forsknings redskab

• Risiko for forbigående stigning i symptomer og medicin forbrug

• Begrænset antal standardiserede allergen ekstrakter kommercielt tilgængelige

• Allergen induceret bronkokonstriktion er ofte forlænget grundet frigivelse af proinflammatoriske mediatorer

• Sikker og med høj reproducerbarhed

29-03-2016

Allergen provokations test

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital 29-03-2016

Diamant Z JACI 2013 132, 1045-1055

Allergen bronkial provokations test

HDM allergen provokations reaktioner

O’Byrne et al. Am rev respir Dis 1987;136:740-51

Isoleret tidlig response

Tidligt fulgt af sent response

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Allergen bronkial provokations test

29-03-2016

Diamant Z JACI 2013 132, 1045-1055

Konklusion provokation Både direkte og indirekte test: Skal astma udelukkes: Vælg direkte test (metakolin). Negativ test

udelukker astma Skal aktiv (behandlingskrævende) astma

slås fast: Vælg indirekte test (mannitol, exercise,

EVH). Positiv test tyder på aktiv astma med inflammation

Astma Bronkiale

Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital

Tak for opmærksomheden

29-03-2016