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La maladie du foie gras, le fléau du

siècle?

Dre Chantal Haché

Gastroentérologue, Hôtel-Dieu de Lévis

Le 3 mai 2019

DIVULGATION DE CONFLITS D’INTÉRETS

AUCUN

PLAN DE LA PRÉSENTATION

Définition et épidémiologie NAFLD

Pathogénèse NAFLD

Évaluation et diagnostic NAFLD

Traitement NAFLD

Cirrhose NASH et ses complications

Conclusion

PLAN DE LA PRÉSENTATION

Définition et épidémiologie NAFLD

Pathogénèse NAFLD

Évaluation et diagnostic NAFLD

Traitement NAFLD

Cirrhose NASH et ses complications

Conclusion

La stéatohépatite non alcoolique(NASH) Ludwig 1980: ‘’une maladie qui imite histologiquement l’hépatite alcoolique et qui

peut également évoluer vers la cirrhose…’’

Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc 1980

NAFLD: Maladie du foie gras non alcoolique

(‘’Nonalcoholic Fatty Liver Disease’’)

-spectre de pathologies hépatiques

-histologie: surcharge graisseuse anormale ≥ 5% du pds du foie

-faible ingestion d’alcool

-2 groupes:

NAFL (Stéatose hépatique): fréquente et bénigne

NASH (Stéatohépatite non alcoolique:

Stéatose + ∆ nécrotico-inflammatoires

NASH: un syndrome clinique

Facteurs de risque établis Facteurs de risque émergents

Obésité Hypothyroïdie

DM-II SAHS

Dyslipidémie Hypopituitarisme, hypogonadisme

Syndrome métabolique Résection pancréaticoduodénale

HTA Psoriasis

Absence d’une consommation significative d’alcool: < 21 verres ∕sem chez ♂ et

< 14 verres/sem chez ♀

Absences d’autres causes de maladie du foie

Hepatology, AASLD, January 2018

*The Adult Treatment Panel III clinical definition of MetS requires the presence of three or more of the following

features: (1) waist circumference greater than 102 cm in men or greater than 88 cm in women; (2) TG level 150 mg/dL or greater; (3) HDL cholesterol level less than 40 mg/dL in men and less than 50 mg/dL in women; (4) systolic blood pressure 130 mm Hg or greater or diastolic pressure 85 mm Hg or greater; and (5) fasting plasma glucose level 110 mg/dL or greater.(287

Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada, Sept 2015

13.8% en 1978

23.1% en 2004

NAFLD: la prévalence…

Maladie du foie la plus fréquente dans les pays occidentaux

Population canadienne:

25% de prévalence

Canadiens diabétiques:

70% de prévalence

Canadiens obèses:

90% de prévalence

Prévalence du NASH: complication du

NAFLD

Population générale: 3-5% de prévalence

NASH chez population à risque:

22% diabétiques

37% sujets obèses

Cirrhose: 20-30% des NASH

Hépatocarcinome: 1:200 NASH

Progression multifactorielle du NASH

Facteurs de risque et conditions associées

World Gastroenterology Organisation 2012

PLAN DE LA PRÉSENTATION

Définition et épidémiologie NAFLD

Pathogénèse NAFLD

Évaluation et diagnostic NAFLD

Traitement NAFLD

Cirrhose NASH et ses complications

Conclusion

Pathogénèse du NASH

La résistance à l’insuline est en relation avec l’obésité et constitue

l’élément clé dans la pathogénèse de la NAFLD

Spectre du NAFLD

Progression histologique NASH

Impact du NAFLD vs non-NAFLD

Cirrhose

(Cirrhose cryptogénique (‘’burned out’’ NAFLD))

Mortalité globale plus élevée

Cause #1: Maladies cardiovasculaires

Cause #2-3: mortalité reliée à maladie hépatique (12e dans pop. normale)

Hépatocarcinome: NAFLD est la 3e cause aux USA

Cause #2-3: cancer

NASH est maintenant la 2e cause de transplantation hépatique aux USA (et va

vraisemblablement surclasser l’HCV)

PLAN DE LA PRÉSENTATION

Définition et épidémiologie NAFLD

Pathogénèse NAFLD

Évaluation et diagnostic NAFLD

Traitement NAFLD

Cirrhose NASH et ses complications

Conclusion

Manifestations cliniques NAFLD

Asymptomatique!

Parfois chez NASH: fatigue, malaise vague HCD

Hépatomégalie

Stigmates de cirrhose:

Érythème palmaire, angiomes stellaires, ascite…

Ictère, cachexie…

EASL, Journal of Hepatology 2016

Stéatose hépatique découverte fortuitement

11% serait à risque de fibrose hépatique avancée

Si signes ou Sx de Mx hépatique ou anomalies du bilan hépatique(BH)

Suspecter NAFLD et faire bilan complémentaire

Si absence de signes ou Sx de Mx hépatique et BH

Éliminer F de R métaboliques (obésité, DM2, DSLD)

Éliminer ROH et Rx

NAFLD et anomalies du bilan hépatique

↑ légère ou modérée des AST et ALT

MAIS parfois normales!

2-5x ULN

Ratio AST:ALT < 1 (vs > 2 chez ROH)

Pas de correlation avec le degré d’inflammation ou de fibrose

↑ Palc ad 2-3x ULN

NAFLD et anomalies du bilan hépatique

Albumine et bilirubine N (sauf si cirrhose)

Si ↑ INR, ↓ plt ou neutropénie: suspecter cirrhose!

Parfois…

↑ ferritine ou transferrine

FAN-AML + (épiphénomène)

EASL, Journal of Hepatology 2016

Diagnostic NAFLD

‘’Non Alcoholic Fatty Liver Disease’’

1. Stéatose hépatique démontrée par imagerie ou histologie

2. Absence de consommation d’alcool significative

3. Absence de causes 2nd:

• ROH, Rx, NP, dénutrition sévère

• ELIMINER pathologies coexistantes:

• HH (bilan martial-gène HFE)

• HAIC (FAN, AML. EPS)

• HBV, HCV (HBsAg-AntiHBs-AntiHBc)

• Déficit en alpha-1 antitrypsine

• Maladie de Wilson (céruloplasmine)

4. Biopsie hépatique parfois nécessaire

Évaluation non-invasive du NASH et de la

fibrose avancée chez NAFLD

EXAMENS RADIOLOGIQUES « TRADITIONNELS »

Ne peut évaluer la fibrose…

Échographie abdominale

‘’cost-effective’’

Texture hyperéchogénique (‘’bright liver’’)

Spécificité 85-94%

TDM abdominale

Atténuation du parenchyme hépatique

Spécificité ≈ 100%, sensibilité variable

IRM abdominale et IRM par spectroscopie

Évaluation non-invasive du NASH et de la fibrose

avancée chez NAFLD

TESTS DE LABORATOIRES IMAGERIE

FIB-4 Index* Fibroscan

NAFLD fibrosis score** Elastographie par IRM

AST/platelet ratio index (APRI)

ELF Panel, Fibrotest

*FIB-4 Index = (Age x AST)/(Platelets x √(ALT)

**NAFLD fibrosis score = -1.675 + (0.037*age[years]) + (0.094*BMI[kg/m²]) + (1.13*IFG/diabetes[yes=1,

no=0]) + (0.99*AST/ALT ratio) – (0.013*platelet count [x10ꝰ/L]) – (0.66*albumine[g/dl])

FIBROSCAN

élastographie impulsionnelle

Technique non invasive et rapide: mesure de la rigidité hépatique

Quantification indirecte de la quantité de graisse et de l’élasticité du foie

Etude de la propagation de l’onde

Atténuation pour la stéatose (dB/m) CAP

Vitesse de l’onde pour l’élasticité (kPa)

Mesure indirecte du grade de fibrose

F0 (absence) à F4 (cirrhose)

NASH: un diagnostic histologique

La biopsie du foie est essentielle pour le Dx du NASH

Les mesures cliniques, biochimiques ou radiologiques ne permettent pas de distinguer le NASH de la stéatose

HISTOLOGIE:

Stéatose

Ballonisation des hépatocytes

Inflammation lobulaire

(Fibrose)

Risques: douleur chez plus de 50%

saignements 1/2500 à 1/10 000

Mortalité ≤ 1/10 000

Quand obtenir une biopsie hépatique si on suspecte une NAFLD?

Pas de consensus formel

Guidance Statements:

14. Liver biopsy should be considered in patients with NAFLD who are at

increased risk of having SH and/or advanced fibrosis.

15. The presence of MetS, NFS or FIB-4, or liver stiffness measured by VCTE or MRE

may be used for identifying patients who are at risk for SH and/or advanced

fibrosis.

16. Liver biopsy should be considered in patients with suspected NAFLD in whom

competing etiologies for HS and the presence and/or severity of coexisting CLDs

cannot be excluded without a liver biopsy.

Hepatology, AASLD, January 2018

PLAN DE LA PRÉSENTATION

Définition et épidémiologie NAFLD

Pathogénèse NAFLD

Évaluation et diagnostic NAFLD

Traitement NAFLD

Cirrhose NASH et ses complications

Conclusion

Traitement - NAFLD

Qui traiter?

La maladie du foie

Les comorbidités métaboliques associées

Obésité

Dyslipidémie

Insulinorésistance

DM 2

Si absence de NASH ou fibrose: mesures non-pharmacologiques seules

Si NASH et/ou fibrose prouvée par Bx: considérer mesures pharmacologiques

La perte de poids

Régression

de la fibrose

Résolution du NASH

Amélioration de la ballonisation et de l’inflammation des hépatocytes.

Amélioration de la stéatose

Hepatology, AASLD, January 2018

Perte pondérale ≥ 10%

Perte pondérale ≥ 7%

Perte pondérale ≥ 5%

Régime alimentaire

Le maintien d’un régime restreint en calorie au long terme est associé à la

mobilisation des graisses hépatique et à l’amélioration du risque

cardiovasculaire.

La composition des macronutriments du régime au long terme semble

moins importante que le résultat final de la perte de poids soutenue.

Diète méditéranéenne…?

↓ apport calorique ≥ 30% ou de 750-1000 kcal/d

Amélioration de l’insulinorésistance et de la stéatose hépatique

Diminution des apports en fructose

Autres recommandations non pharmacologiques

Habitudes de vie:

Activités physiques aérobique > 150 min/sem, intensité modérée

Amélioration des AST et stéatose, indépendamment de la perte de poids

Éviter l’alcool

Abstinence totale si cirrhose NASH

Réduire max 20 g/d ♀ et 30 g/d ♂ (un verre ROH = 14 g)

Café: effet protecteur dans NAFLD

Vaccinations:

HAV et HBV

Immunisation standard

La chirurgie bariatrique

NAFLD est très fréquent chez les patients candidats à une chx bariatrique

Perte pondérale non chirurgicale est efficace pour améliorer l’histologie du

NAFLD (dont fibrose) MAIS est rarement atteinte ou maintenue…

Amélioration survie et diminution de la mortalité des MCV et néoplasies (les

2 principales causes de décès chez NAFLD)

Pas d’étude contrôlée-randomisée sur la chx bariatrique et NASH (et peu

probable dans le futur…)

La chirurgie bariatrique

Lassaillhy et al. Gastroenterology 2015

Étude de cohorte prospective chez NASH (109 pts) subissant chx bariatrique

Bx hép baseline et 1 an post-op

85% résolution du NASH à 1 an!

33% amélioration de la fibrose

Efficacité et sécurité de chx bariatrique chez cirrhose NASH?

Moins bien établie

Mortalité supérieure aux non-cirrhotiques, surtout si cirrhose décompensée

0,9-16.3% mortalité (vs 0.3% chez non-cirrhotique)

Traitements pharmacologiques

SENSIBILISEURS D’INSULINE

Metformine: n’est pas recommandée dans le tx du NASH

Thiazolidinediones

Rosiglitazone(Avandia): améliorationde la stéatose. Retiré du marché

Pioglitazone (Actos):

Amélioration de la sensibilité à l’insuline, des transaminases, de la stéatose, de l’inflammation et de la

ballonisation

Gain de poids

Peut être utilisé pour traiter NASH prouvée par Bx avec ou sans DM2

Traitements pharmacologiques

Analogues du GLP-1: prometteurs

Liraglutide(Victoza)

Amélioration stéatose hépatique et ralentit la fibrose

Prématuré mais à suivre…

Vitamine E

Antioxydant

Amélioration des transaminases, de la stéatose, de l’inflammation et ballonisation

Difficiles de comparer les études

ATTENTION si: ♂ âgés, HTA mal contrôlée, ATCDS Fx de cancer prostate, ATCDS personnels de cancer prostate ou AVC

Peut être considéré (800 IU/d) chez les adultes non diabétiques avec NASH prouvée par Bx

Autres traitements pharmacologiques

Acide ursodéoxycholique (Ursodiol): non

Acides gras omega-3: non mais possible dans le tx hypertriglycéridémie

chez NAFLD

Acide obéticholique (Ocaliva)

Études en cours, semblent positives, à haute dose

Elafibranor?

NAFLD - Gestion des maladies

cardiovasculaires et dyslipidémie

Risque élevé de morbidités et mortalités

Modification aggressive des facteurs de risque CV

Statines

NAFLD et NASH:

Ne sont pas plus à haut risque de dommages hépatiques sérieux

Cirrhose NASH: pas de contre-indication sauf si cirrhose décompensée

PLAN DE LA PRÉSENTATION

Définition et épidémiologie NAFLD

Pathogénèse NAFLD

Évaluation et diagnostic NAFLD

Traitement NAFLD

Cirrhose NASH et ses complications

Conclusion

Cirrhose NASH et complications: un

survol

Ascite

Péritonite bactérienne spontanée

Hémorragie digestive varicielle

Encéphalopathie hépatique

Hépatocarcinome

Ascite et cirrhose

Diète sans salière

Éviter AINS

Pas de restriction hydrique (sauf hypoNa sévère)

Diurétiques

Spironolactone et furosemide en dose uniquotidienne

Ratio 100:40 par jour

Titrer ad 400 mg spironolactone et 160 mg furosemide

Efficace chez 90% des patients avec ascite

Péritonite bactérienne spontanée

À suspecter chez cirrhotique si:

Fièvre, dlr abdominale, altération état de conscience, hypotension

Indication de ponction d’ascite Dx chez tout patient avec ascite admis à

l’hôpital (peu importe la raison)

Dx: PMN ≥ 250 cells/mm³

Tx: cefotaxime 2 g q8hrs IV

Cesser beta-bloqueur non sélectif

Albumine IV 1.5 g/kg au Dx puis 1g/kg au jour 3

Considérer ATB-prophylaxie au long terme

Hémorragie digestive varicielle

Responsable de 33% des décès chez les cirrhotiques

OGD à faire au Dx de cirrhose

30% de varices chez cirrhose compensée

60% de varices chez cirrhose décompensée

Risque annuel de sgmt de 12% (1er épisode)

Mortalité 15-20%

Prophylaxie beta-bloqueurs: nadolol (propanolol)

Prévention primaire ou 2nd : ligature de VO

Encéphalopathie hépatique

Spectre d’anomalies neuropsychiatriques potentiellement réversibles 2nd

insuffisance hépatique ou shunt portosystémique

Survient chez 30-45% des patients avec cirrhose

Pathogénèse complexe mais implique certainement l’ammoniac

Tx: lactulose, métronidazole, benzoate de Na ou K, rifaximine

Hépatocarcinome

Risque accru de CHC si cirrhose (1/200)

Dépistage du CHC par échographie abdominale q6mois

Dosage alpha-foetoprotéine optionnelle

Si doute ou sous-optimale:

Imagerie complémentaire

TDM abdo hépatique 3 phases ou IRM hépatique

Si non concluant: biopsie

Traitements:

Résection chirurgicale

Thermoablation par radiofréquence

Chimioembolisation intra-artérielle

Sorafenib

Greffe hépatique

PLAN DE LA PRÉSENTATION

Définition et épidémiologie NAFLD

Pathogénèse NAFLD

Évaluation et diagnostic NAFLD

Traitement NAFLD

Cirrhose NASH et ses complications

Conclusion

En conclusion…

NAFLD est la maladie du foie la plus fréquente dans les pays occidentaux

La maladie comporte un spectre de sévérité allant d’une pathologie

bénigne (stéatose) à une maladie sévère potentiellement mortelle

(cirrhose NASH).

NAFLD est une maladie multifactorielle et multisystémique.

Le Dx absolu se fait par biopsie. Des méthodes non invasives sont

maintenant disponibles pour tenter de préciser le degré de fibrose.

L’approche thérapeutique est aussi multifactorielle. Plus la perte

pondérale est marquée, meilleurs sont les résultats.

Les complications de la cirrhose NASH sont les mêmes que les autres causes

de cirrhose en général.

Références

Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with hitherto unnameddisease.

liver.ca

calgarygi.com

Up to Date

Worldgastroenterology.org: Stéatose hépatique non alcoolique et stéatohépatite non alcoolique. Juin 2012

Chasani N et al. Hepatology, vol. 67, No. 1, 2018. The Diagnostic and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases

Sheth S et al, Epidemiology, clinical features, and diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in adults. Up to date Feb 2019

See L et al. Radiologic evaluation of nonalcoholic of fatty liver disease. World Journal of Gastroenterology, June 2014

EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non alcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology 2016

Dre Giadia Sebastiani, McGill University Health Centre

Bancej C et al. Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada, Vol. 35, No 7, Sept 2015

Lassailly G et al. Bariatric surgery reduces features of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Gastroenterology 2015: 149:377-388