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-
Research Collection
Doctoral Thesis
Ueber 2,3-Dioxo-pyrrolidine
Author(s): Montón, Luis Gonzaga
Publication Date: 1951
Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000090526
Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted
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https://doi.org/10.3929/ethz-a-000090526http://rightsstatements.org/page/InC-NC/1.0/https://www.research-collection.ethz.chhttps://www.research-collection.ethz.ch/terms-of-use
-
Prom. Nr. 1951
über 2,3-Dioxo-Pyrrolidine
VON DER
EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN
HOCHSCHULE IN ZÜRICH
ZUR ERLANGUNG
DER WÜRDE EINES DOKTORS DER
TECHNISCHEN WISSENSCHAFTEN
GENEHMIGTE
PROMOTIONSARBEIT
VORGELEGT VON
LUIS G. MONTÔN
Dipl. Ingenieur-Chemiker
von Höchstetten (KL Bern)
Referent: Herr Prot Dr. Fl. A. Plattner
Korreferent: Herr Prof. Dr. L. Rnsicka
DISSERTATIONENVERLAG ZÜRICHAKADEMISCHE DRUCK-u. VERLAGSANSTALT GRAZ
19 5 1
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MEINER LIEBEN MUTTER
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Meinen verehrten Lehrern
Herrn Professor Dr. L. Ruzicka
und
Herrn Professor Dr» PI. A. Plattner
möchte ich für die grosssügige Leitung dieser Arbeit und das
fördernde Interesse, das sie ihr stets entgegenbrachten,
meinen herzlichen Dank aussprechen.
Herrn Dr. Ha. H. Gunthard
danke ich herzlich für seine mannigfache Unterstützung
bei der Durchführung des zweiten Teils dieser Arbeit.
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INHALTSVERZEICHNIS
Kapitel I
üeber 2,3-Dioxo-pyrrolidine
Seite
Einleitung 1
Iiiteraturbesprechung über Dioxo-pyrrolidine 5
Theoretischer Teil
1. 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine 11
a) Literaturbesprechung 11
b) Eigene Arbeiten 14
c) üeber den Hechanismus der Kondensation 15
d) Eigenschaften der 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine 20
e) Alkalischer und saurer Abbau 21
±) Synthese von 3-Methoxy-5-methyl-A-pyr-rolin-2-on 24
2. 4-Phenyl-2,3-dioxo-pyrrolidine 25
a) Literaturbesprechung 25
b) Eigene Kondensationen 27
3. Synthese von 1,5-Diphenyl-4-methyl-2,3-dioxo-pyrrolidin 28
4. Kondensation von Brenztraubensäure, Anilin und
Benzaldehyd 29
5. Reaktion des d-Keto-|$-methyl-butyro-lactonsmit Aminosäure-estern in Xylol 36
6. Kondensationen von 2,3-Dioxo-pyrrolidinen mit
o-Phenylendiamin 37
-
Experimenteller Teil Seite
1. 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine 41
2. Alkalische Verseifung einiger 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine 51
3. Synthese der N-Oxalyl-ß-amino-buttersäure 54
4. Saure Hydrolyse von 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-pyrrolidin 56
5. Synthese von 3-^ethoxy-5-methyl-A -pyrrolin-2-on 57
6. Darstellung von 4-Phenyl-2,3-dioxo-pyrroli-dinen 60
7. Synthese von l,5-Diphenyl-4-methyl-2f3-dioxo-pyrrolidin 64
8. Kondensation von Brenztraubenaäure, Anilin und
Benzaldehyd 65
9. Reaktion des a.-Keto-(J-methyl-butyro-lactonsmit Aminosäure-estern 70
10. Kondensation mit o-Fhenylendiamin 72
11. Kondensation von Oxalpropionsäure-diäthylestermit Benzaldehyd und Anilin 76
-
Kapitel II
Infrarot-Spektren der 2.3-dioxo-pyrrolidine
Seite
1. Allgemeines 77
2. Grundlagen 77
3. Charakteristische Gruppenfrequenzen 80
4. Eigene Arbeiten 81
Apparatives 82
Diskussion 82
ZU3AMMENPASSIHÎG 96
-
KAPITEL I
OEBER 2,3-DIOXO-PÏEROLIDIHE
-
- 1 -
EINLEITUNG
Im Verlaufe der Arbeiten über Isolierung und Aufar¬
beitung von Penicillin aus Plachschichtkulturen von Pé¬
nicillium notatum, die vor einigen Jahren in Zusammen¬
arbeit mit dem Institut für spezielle Botanik der E.T.H.
in unserem Laboratorium durchgeführt wurden, konnten aus
den Eulturfiltraten einige physiologisch inaktive Sub-1) 2)
stanzen isoliert werden. '
Nach Methylierung mit Diazomethan und darauffolgendem
Chromatographieren an Aluminiumoxyd konnte neben den Me¬
thylestern der Fumarsäure, Bernsteinsäure, L-Methyl-bern-
steinsäure, Glutarsäure und Brenzschleimsäure derjenige
des Succinyl-Ii-leucins isoliert werden.'
Die Konstitution dieser letzten Verbindung wurde durch
die Synthese, die von K. Berae durchgeführt wurde , si¬
chergestellt. Bei dieser Gelegenheit synthetisierten wir
in unserem Laboratorium eine Gruppe von Suceinyl-amino-
aäuren und untersuchten anschliessend ihr Verhalten ge¬
gen Alkalien.4^ 5'
Die Suceinyl-aminosäuren stellen Derivate des Succin-
imids, des 2,5-Dioxo-pyrrolidins dar.
Da Pyrrolderivate und hydrierte Verbindungen dieser
Reihe in der Natur aehr verbreitet und im physiologischen
Geschehen von grosser Bedeutung sind, schien uns eine Un¬
tersuchung ähnlicher Verbindungen von Interesse.
Theoretisch können neben dem Succinimid (IV) noch die
folgenden Dioxo-pyrrolidinen (I, II und III) formuliert
werden :
-
- 2 -
ÇHJ—00 OÇ CH2OC CO CHg CHg
CH, jiO CH9 CO CEL CH- OC io
H R H H
I II III IT
Obwohl die Grundkörper Z, II und III nicht bekannt
sind, findet man in der Literatur einige Verbindungen
beschrieben, welche diese Ringsysteme enthalten.
Wir haben uns in dieser Arbelt ror allem mit Verbin¬
dungen des Typus I, d.h. mit 2,3-Dioxo-pyrrolidinen, be-
fasat. Unsere Bestrebungen gingen vor allem dahin, mög¬
lichst einfache Vertreter zu synthetisieren, da wir an¬
nehmen, dass nur solche leicht vom Organismus gebildet
werden und somit vom physiologischen Standpunkt aus in¬
teressant sein könnten.
Diese Verbindungen entstehen durch einfache Konden¬
sationen, d.h. durch Reaktionen, die bekanntlich vom
Organismus leicht durchgeführt werden. Sie Ausgangsma¬
terialien ((L-Ketosäuren, Aldehyde und Amine), aus denen
sie entstehen, sind ebenfalls Körper, die in der leben¬
den Zelle vorkommen.
Infolge der bei der Synthese der einfachen Stoffe zu
erwartenden experimentellen Schwierigkeiten haben wir un¬
sere Arbeit mit der Untersuchung bekannter Verbindungen
begonnen, die vor allem aromatische Beate enthalten. Sol¬
che werden wahrscheinlich kaum vom Organismus gebildet.
Wir sind dann zu den möglichst einfachen Verbindungen
übergegangen.
Bas bekannteste 2,3-Dioxo-pyrrolin ist das Isatin (V).
Hun wirkt diese Verbindung und einige ihrer Derivate, wie
-
3 -
W. Traube'
entdeckte, als Katalysator bei der Dehy-
driertmg bzw. oxydativen Desnainlerung von Aminosäuren
durch Sauerstoff oder Methylenblau.
CO OCT ^co
I
0
T VI
7)A. Strecker führte die Oxydation von Aminosäuren
zu den nächstniederen Aldehyden unter gleichzeitiger Bil¬
dung von Kohlensäure und Ammoniak mit Alloxan (VI) als
Wasaerstoff-Acceptor durch, nach der Gleichung
H
R-C-COOH R-C-COOH ——* R-CHO + 00g + HH_
H.
Das Alloxan wird gleichzeitig zu Murexid (Ammonium-Salz
der Purpursäure) reduziert.
W. Traube entdeckte, dass diese Oxydation von Amino¬
säure zu Aldehyd, Kohlensäure und Ammoniak auch mit Isa¬
tin durchführbar ist. Den Mechanismus dieser Reaktion8)
haben H. Wieland und 7. Bergel ' näher untersucht.
9)
W. Langenbeok ' nahm diese Versuche wieder auf und
stellte fest, daso. bei diesem oxydativen Abbau der Ami¬
nosäure gleichzeitig Isatid entsteht, welches dann aber
mit Luftsauerstoff oder Methylenblau wieder zu Isatin
oxydiert wird. So ist die Wirkung dea Isatins bei der
Oxydation der Aminosäure mit Luftsauerstoff oder mit Me¬
thylenblau eine rein katalytische. W. Langenbeok schlägt
-
schliesslich folgenden Mechanismus vor:
E-OH-C00HaiNH„
1/2 09 oder 1 Mol Methylenblau
2 Mol Isatin
+ HpO oder1 Mol Leuko-
methylenblau
R-C-COOR JlsatidlNH
+H20
a-CHO + cor SE,
Dadurch ist gezeigt worden« dass Verbindungen, die Isa-
tin-Struktur aufweisen, im Stande sind, beim oxydativen
Abbau der Aminosäuren katalytisch zu wirken. Währenddem
aber Isatin kaum als Beatandteil -von natürlichen Amino-
säure-Oxydasen in Frage kommt, könnte dies wohl bei ein¬
facheren Verbindungen, wie sie die Dioxo-pyrrolidine dar¬
stellen - welche wir in dieser Arbeit synthetisieren wol¬
len - der ïall sein.
Auch von diesem Standpunkt erschien uns das Studium
von möglichst einfachen 2,3-Dioxo-pyrrolidinen von In¬
teresse.
Andererseits sind in den letzten Jahren in unseren La¬
boratorien einige Arbeiten überdr-Keto-butyro-lactone
durchgeführt worden.' 'So schien uns auch von
dieser Seite die Untersuchung von entsprechenden Ring¬
systemen iSit Stickstoff als Heteroatom, d.h. der 4-Keto-
butyro-lactame,interessant.
-
- 5 -
Literaturbesprechung liber Dioxo-pyrrplidine
Beim Studium der Literatur hat sich ergeben, dass die
Grundkörper I, II und III (Seite 2) nicht bekannt sind.
Es sind aber verschiedene Verbindungen beschrieben, die
diese Bingsysteme enthalten.
13)
So hat z.B. B. Anachiitz'zum ersten Mal eine Ver¬
bindung erhalten, die den 2,4-Dioxo-pyrrolidin-Ring (Ty¬
pus II) enthielt. Durch Kondensation von Acetyl-mandel-
säure-chlorid mit Cyan-essigester und darauffolgender
Behandlung des Kondensationsprodukte» mit Natrium-alko-
holat entstand unter Verseifung und Ringschluss das
3-Carbäthoxy-5-phenyl-2,4-dioxo-pyrrolidin (V), welches
er in Analogie zur schon bekannten Tetronsäure (VI) ein
Tetramsäure-Derivat nannte.
14)
Einige Jahre später beschrieben E. Pfähl er' und
15)
S» Gabriel'den gleichen Ring enthaltende Verbindun¬
gen (VII), die sie durch Behandlung von Acyl-aminoBäure-
chloriden mit Matrium-malonester und darauffolgender üm-
lagerung mit Hatrium-alkoholat erhielten.
Durch Veraeifung der entsprechenden H-Acetyl-Verbin-
dung (Vila) stellte De Wyl ' das 2,4-Dioxo-5,5-dimethyl-
pyrrolidin (VIII) dar.
Schliesslich sind in neuerer Zeit der Firma Hoffmann-
La Roche einige Patente'' ' ^'
erteilt worden, die
die Synthese von 3,3-Dialkyl-2,4-dioxo-pyrrolidinen (IX)
durch Behandlung von d.flL-Dialkyl-^-halogen-acetessigestermit Ammoniak zum Gegenstand haben. Die so erhaltenen Ver¬
bindungen sollen als Schlafmittel und gegen Krämpfe An¬
wendung finden.
-
- 6 -
00 ... OH-OOOAe OC OH« OC QH-COOAe
II I I KJ I
IK 0'
H 00
VI VII Vila (R=Me)
OC Cft, 00 C
»Il II„!>CV CO CH0 C
J&-E
CO
VIII IS
Verbindungen vom Typus III (Seite 2) sind schon von20) 21)
B. Johnson und B. Bengis ' sowie von De Mouilpied '
beschrieben worden. Sie stellten einige N-Phenyl-2,5-
dicarbalkoxy-3.4-dioxo-pyrrolidine (ï) durch Kondensation
von Anilin-B,N-diessigsäure-diester und Oxalsäure-diäthyl-
ester dar.
0
-
- 7 -
Schliesslich sind die Verbindungen, welche einen
2,3-Dioxo-pyrrolidin-Ring enthalten, zu besprechen, zu
denen auch die von uns synthetisierten Verbindungen ge¬
hören (Typus I).
Der Grundkörper dieser Reihe, das 2,3-Dioxo-pyrroli-
din, ist noch unbekannt. Die in der Literatur beschrie¬
benen Derivate dieses Typus I kann man in folgende Grup¬
pen einteilen: E
_^0 rmù At Ar=aromatischer
J-OAe 5°"° ~
Rest
4 CH CO CH CO CH CO
I1 I I
R-j R^ R-.
(1) (2) (3)
R
l
CH CO CH„ CO CH CO CH„ C=N-R.
II II II IIRg-CH CO Rg-CH CO Rg-CH CO Rg-CH CO
IT \t H-1T NI • I I
\ h. h. *i
(4) (5) (5a) (5b)
Zur Gruppe (l) gehören die 4-CarbSthoxy-Derivate, die
durch Kondensation von Oxalessigsäure-diäthylester mit
Aldehyden und Aminen entstehen. Wir haben uns in dieser
Arbeit besonders mit Vertretern dieser Reihe abgegeben.
Um die Jahrhundertwende sind einige Arbeiten, die sich
mit der Synthese von aromatischen Derivaten dieser Grup-00 \ 0"*\ 'S
pe beschäftigen, erschienen.; }l
Diese Literaturstel¬
len werden auf Seite 11 eingehender diskutiert.
-
- 8 -
Vertreter der Gruppe (2) sind schon von R. Schiff und
L. Gigli sowie von W» Borsche'durch Kondensation
von Acyl-brenztraubensäure-estern mit Benzaldehyden und
Anilin erhalten worden. Es findet sich auch in neuerer
Zeit ein latent , in dem eine Anzahl derartiger Kör¬
per als Arzneimittel beschrieben werden.
Ferner ist eine grössere Anzahl dieser Verbindungen,
welche alle in 1- und 5-Stellung substituierte Phenyl-27)
Beste aufweisen, von H. Keakin ' synthetisiert worden.
Vertreter, welche in 4-Stellung einen aromatischen
Best enthalten (Gruppe (3), sind in der Literatur sehr
zahlreich beschrieben. Die ersten Verbindungen dieser28)
Gruppe erhielt ff. Borscha'als Nebenprodukte bei der
Kondensation von Phenyl-brenztraubensäure mit aromati¬
schen Aldehyden und Anilin, die zu Cinchonin-säure-De-
rivate führen sollte. Diese Produkte sind in der Folge
von ihm auch noch näher untersucht worden. In diesem
Zusammenhang sind dann viele Arbeiten erschienen, die
die grosse Variationsmöglichkeit dieser Kondensation
ausnützen, so, dass auf diese Weise eine ganze Reihe
von Vertretern erschienen ist, die zu diesem Typus (5)
gehören.29) " 34>
Verbindungen der Gruppe (4). welche in 4-Stellung
einen aliphatischen Best aufweisen (B = aliphatischer
Best), sind in der Literatur viel seltener. Bs sind nur
solche mit dem Benzyl-Best in 4-Stellung von W. Boraohe"'
durch Kondensation von Benzyl-brenztraubensäure-ester mit
aromatischen Aldehyden und Anilin dargestellt worden.
Wir haben in dieser Arbeit einen weiteren Vertreter
dieser Gruppe erhalten, den 1,5-Diphenyl-4-methy1-2,3-
dioxo-pyrrolidin, durch Kondensation von dl-Keto-butter-
säure, Benzaldehyd und Anilin.
-
- 9 -
Schliesslich ist im Zusammenhang mit Cinchonin-säure-
Synthesen, welche zu Anfang dieaes Jahrhunderts erschie¬
nen sind, eine Anzahl von Verbindungen vom Typus (5)und (5b)
beschrieben. Sie entstehen als Nebenprodukte bei der Kon¬
densation von Brenztraubensäure mit aromatischen Aldehyden37} _ aq)
und substituierten Anilinen.
Heben den früheren Arbeiten, die sich z.T. mit dem
Mechanismus der Reaktion beschäftigen, findet man auch
neuere, bei denen diese Verbindungen auf der Suche nach
therapeutisch aktiven Substanzen synthetisiert wurden.43)
So haben J. R. Johnson und R. Adams einige Arsen-
Derivate dieser Gruppe dargestellt, denen sie in Analo¬
gie zu früheren Arbeiten anderer Forscher die Struktur
von 2,3-Dioxo-pyrrolidinen geben.
Im Rahmen einer grösseren Arbeit über Anti-Malaria-AQ)
Mittel haben R.E. Lutz et. al. neben den Cinchonin-
säure-Derivaten eine Seihe von Verbindungen vom Typus (5b)
mit halo^enierten aromatischen Resten erhalten. Vom
Typus (5) beschreiben sie nur eine Verbindung, das
1-(3-Chlor-phenyl)-5-(4-fluor-phenyl)-2,3-dioxo-pyrroli-
din.
Wir haben in dieser Arbeit bei der Kondensation von
Brenztraubensäure, Benzaldehyd und Anilin diese Verhält¬
nisse etwas genauer untersucht und sind zum Schiusa ge¬
kommen, dass bei dieser Kondensation folgende Produkte
erhalten werden können: 2-Phenyl-cinchonin-säure,
das 3-Anil des l,5-Diphenyl-2,3-dioxo-pyrrolidins (5b:
R,=R2=Ph) und das Anilid der Cinnamoylameisensäure (5a:
R,=R2=Ph). (Siehe Diskussion auf Seite 29)
-
- 10 -
Frühere Autoren59) 40) 41) 45) 44) 45)
schlagen fUr
diese letzte Verbindung, dem Schiff sehen Körper, die
Formel (5): B.-^ = Hg » Ph), d.h. die des 1,5-Diphenyl-
2,3-diozo-pyrrolidins ror. Wir haben in dieser Arbeit
zeigen können, dass dieser Körper das Anilid der Cinna-
moylameisensäure ist. Spätere Forscher kondensierten
Brenztraubensäure mit substituierten Benzaldehyden und
Anilinen und erhielten Verbindungen, denen sie die dem
Schiff sehen Körper analoge Konstitution, d.h. nach
Formel (5), gaben. Da diese Autoren45^ 47^ 48* 49*
die
Struktur der von ihnen erhaltenen Verbindungen nicht
streng beweisen, erscheint ur.s an dieser Stelle berech¬
tigt, die Frage aufzuwerfen, ob diese Körper, die als
2,3-Dioxo-pyrrolidine beschrieben werden, nicht auch
als Anilide von |J,jT-ungesattigtenol-Keto-säuren aufzu¬fassen sind.
-
- 11 -
THEORETISCHER TEIL
1. 4-Oarbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine
a. Literaturbesprechung
4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine haben die allge¬
meine formel I:
| 0C2H5CH C=0
I IRo-0H C=02
^./I
El
Durch Kondensation von aromatischen Schiff sehen Ba¬
sen, mit Oxalesaigsäure-diäthylester haben bereits
R« Schiff und C. Bertini' eine Reihe von Vertretern
dieser Gruppe synthetisiert.
C*° C*°pOR f-OR
CHg C=0 CH C=0,—C=0 + 1 HÖR
R„-CH C*~ R_-CH C=02 ^
^OR 2 v y
i I R = Ae
-
- 12 -
Alle diese Verbindungen sind gtut kristallisierte, in
den üblichen Lösungsmitteln schwer lösliche Substanzen,
die aus dem Reaktionsgemisch ausfielen und so gut iso¬
liert werden konnten. Von ihnen sind folgende Vertreter
beschrieben worden:
p-OAe -± *CH.
r Phenyl PhenylP-Tolyl PhenylErt-CH CO 3-Hitrophenyl Phenyl
\w/ Phenyl 5-Hitrophenyli Phenyl ß-HaphtylR„ Phenyl 3-Carboxy-phenyl
R. Schiff and C. Bertini behaupten, diese Kondensation
zu den 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidinen sei für aro¬
matische Aldehyden und aromatische primäre Basen allge¬
mein, währenddem dies für Abkömmlinge der Fettreihe nicht
der Fall sei.
L. J. Simon und A. Conduché ' haben eine Reihe von
Kondensationen von Oxalessigsäure-diäthylester mit ver¬
schiedenen Aldehyden und Aminen in wässerig-alkoholischer
Lösung bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt. Sie ha¬
ben dabei molekulare Mengen von Ester und Aldehyd mit der
5-fachen Menge Amin umgesetzt und dabei zuerst die Enol-
Salze der 2,3-Dioxo-pyrrolidine erhalten. Durch Behand¬
lung mit Säure erhielten sie die freien Verbindungen.
Folgende Körper sind von ihnen beschrieben worden:
c*°rOAe *1 R2CH COi |
H Methyl1 1 H Hexyl
R0-CH CO H Phenyl\*/ H 3-Nitrophenyl
HMethyl PhenylAllyl PhenylBenzyl PhenylPhenyl PhenylPhenyl 3-Nitrophenylp-Tolyl Phenyl
-
- 13 -
Sie haben ebenfalls versucht, Oxalessigsäure-diäthyl-
ester -mit Sormaldehyd und Ammoniak zu kondensieren. Nach
ihren Angaben kann man auf diese Weise das 4—Carbäthoxy-
2,3-dioxo-pyrrolidin nicht darstellen.
Währenddem die Vertreter, welche aromatische Reste
in 1- und 5-Stellung besitzen, relativ leicht durch Kon¬
densation darstellbar sind, scheinen diejenigen, welche
aliphatische Gruppen in diesen Stellungen aufweisen,
schwer zugänglich zu sein.
Nachdem unsere Arbeit bereits im Gange war, erschien
eine Publikation von P.L. Southwiok und L.L. Seivard ;
in der sie auf einem neuen Weg einige 4-Carbäthoxy-2,3-
dioxo-pyrrolidine sowie einige ihrer Derivate syntheti¬
sierten. Sie kondensierten ß-Anilino-ß-phenyl-propion-
säure bzw. ß-Anilino-propionsäure mit Methoxalyl-ehlorid
und Aethoxalyl-chlorid in Gegenwart von Pyridin und er¬
hielten direkt den Methyl- bzw. Aethyl-Bnol-äther der
entspreehenden Pyrrolidine. Die Reaktion kann folgender-
masaen formuliert werden:
C^ C>°pOH C\
c>°
V-OH
CHg pNOR _^ ÇH2 ^0R„0*0^ 1 1
-
- 14 -
werden» die dann unter Verwendung von Pyridin und Alko-
xalyl-chlorid oder Acet-anhydrid und Pyridin zum Enol-
äther des Dioxo-pyrrolidins kondensiert wurde. Auf die¬
se Weise erhielten sie die Methyl- und Aethyl-enol-äther
von l-Phenyl-4.-earboxy-2,5-dioxo-pyrroliditt und 1,5-KL-
phenyl-4-carboxy-2,3-oioxo-pyrrûlidin. Duroh Veresterung
dieser Säuren duroh Siazomethan erhielten sie die entspre¬
chenden Methylester. Aul diese Weise ist es ihnen nicht ge¬
lungen, ausgehend von H-Methoxalyl-ß-phenyl-ß-amino-pro-
pionsaure durch Ringsohluss das entsprechende Pyrrolidin
zu erhalten.
b. Eigene Arbeiten
In dieser Arbeit sind durch Kondensation von Oxal-
essLgsäure-diäthylester mit den entsprechenden Aldehyd-
und Amino-Komponenten nach der Gleichung
r-OAe POA*
CHg 00 OH OC
Eg-OHO COOAe Äg-CB
+ IHjOCO 1 AeOH
*L *1
folgende Verbindungen synthetisiert und untersucht worden:
Verbindung R^ Eg Verbindung R^ Eg
I Phenyl Phenyl VI Methyl H
II Phenyl Methyl VII H Phenyl
III Phenyl H VIII H Propyl
rv Methyl Phenyl II H Methyl
V Methyl Methyl X H H
-
- 15 -
Es hat sich dabei gezeigt, das8 die Vertreter, welche
wenig substituiert sind, nur in schlechter Ausbeute er¬
halten werden* Sie haben schlechte KristaUisationseigen-
schaften und können nur mühevoll aus dem Heaktionsgemisch
isoliert werden.
c. üeber den Mechanismus der Kondensation
Die Kondensation zwischen Oialessigsäure-diäthyleater,
einem Aldehyd und einem Amin, die nach folgender Gleichung
verläuft:
#° C*°Ae |
0Ae
CHg CO CH CO
i
HHgHg-CHO C*°Ae H„-CH .00
kI
Sl
wird wahrscheinlich zur Kondensation zwischen Ozal-
essigaäure-diäthylester und Aldehyd
POAe >0Ae
CE, CO CH CO
'«. " I IH-CHO C^Ae R-CH CO
\>/
nahe Beziehungen aufweisen.
Naoh der modernen Anschauung der Elektronentheorie
ist diese Aldol-Kondensation von Oxalessigaäure-diäthyl-
ester und Aldehyd und die darauffolgende Lactonisierung
folgendermassen zu formulieren:
-
- 16 -
C*°JnjbCH=
A ©=C-0'
pOEfee
.0
• c=o
u
©i0-C-OE
"IIHC C=0
»OR
la
p_C*° © 'oP* ^H —* B-C'^
H-CH C*0RXOxJ
B-0H-0-C—0B«
0
\ II
lb
C*OB
'^OB
CH-
B-CH,
CO
C»0 + BO"
Die Natrium-Verbindung des Oxalessigsäure-diäthylesters
ist so zu formulieren, dass das Natrium nicht direkt am
Sauerstoff gebunden ist, sondern als Natrium-Kation dem
organischen mesomeren Anion in Ionen-Beziehung gegenüber
steht. Für dieses Anion kann man die drei mesomeren For¬
men I, la und Ib aufstellen, die sich nur durch die Elek¬
tronenverteilung unterscheiden und als Grenzformen zu be¬
trachten sind.
Für die Formulierung der Reaktion ist die Verwendung
der mesomeren Form Ia am bequemsten. Das einsame Elektro¬
nenpaar des Carbeniatanions Ia füllt die durch Polarisa¬
tion der C=0-Doppelbindung entstandene Lücke im C-Atom
des Aldehyds aus, wodurch die C-C-Bindung entsteht. Die
anschliessende Ringbildung kann nach dem analogen Mecha¬
nismus einer alkalischen Esterverseifung formuliert wer-
-
- 17 -
den, d.h. durch S^-Substitution über den "Transition
atate" *) II lagert sich der negativ geladene Sauer¬
stoff an das C-Atom der Estergruppe unter gleichzeiti¬
ger Abspaltung vom Alkoholat-Ion und Bildung des Lac-
tonringes.
Die condensation zwischen Oxalessigsäure-diäthyl-
ester, Aldehyd und Amin, welche uns hier in erster Linie
interessiert, könnte sich auf verschiedene Weise abspie¬
len.
iuan könnte z.B. annehmen, dass im Reaktionsgemiseh
zuerst nach obigem Mechanismus der Lacton-Ring entstün¬
de, der natürlich bei dieser alkalisch durchgeführten
Kondensation leicht aufgehen könnte, und dass die ent¬
stehende Oxy-säure mit dem Amin zu Aminosäureester rea¬
gieren würde. Diese Verbindung könnte dann unter Wasser¬
abspaltung den Lactam-Ring bilden.
r*° c*° C*°
CH CO0
CH CO rÇH—I I -^ | |Ä I
-CH CO S0-CH C^rx a^CH
c*°I^OR
•CO1
CH CO
U^0H
- 1 1K2 \ /d
ITt
Rl+ H20
Rg-CH CO H2-CH C^HCH
^0 OH NHI
%+ H20
Gegen diese Anschauung spricht ausser theoretischen
Gründen die Tatsache, dass es uns nicht möglich war, aus¬
gehend von Lactonen durch Eondensation mit Aminosäureestern
oder Anilin die entsprechenden Lactame zu erhalten. Die
dadurch unter Wasserabspaltung entstandenen Verbindungen
stellen Schiff*sehe Basen dar, welche den Lacton-Ring
noch enthalten.(Siehe Seite 3 6).
*) Nach M.J.S. Dewar. The electronic theory of organicchemistry, Oxford 1949, S. 117.
*
-
- 18 -
tie-
n
xo'
CMi-R !-HH-R
Nach der Darstellung dieser 2,3-Dioxo-pyrrolidinen
aus Oxalessigsäure-diäthylester und Benzalaminen, wie22) 40) 45)
sie verschiedene Autoren beschreiben ; kann
man in Analogie zur Lacton-Bildung folgenden Mechanis¬
mus vorschlagen, der mit der heutigen Anschauung gut
übereinstimmt:
TOR
HC—
2V
R-,
c=o
c*°pOH
HC-
C~0R E2~Cv Ct0Bi
«1
0=0
c*°
IHC
•4
>c=o
H„-CH-N--C-
El°
S•OR
C*°fx>ROH CO
-I IXJH CO
^, + HO
Bas Garbeniatanion I wird sich also an die polari¬
sierte C=H-Doppeibindung des Benzalamins in der oben
angegebenen Weise anlagern. Dadurch entsteht die C-C-
Bindung und der Stickstoff übernimmt die negative La¬
dung, ilacn dem analogen Mechanismus wie er bei der Lac¬
ton-Bildung vorgeschlagen wird, entsteht hier der Lac-
tam-Ring.
Wir haben nun versucht, Oxalpropionsäure-diäthyl-
ester mit Benzaldehyd und Anilin zu kondensieren und
erwarteten als Reaktionsprodukt die Verbindung I.
-
- 19 -
C*°pOR
lie-C CO
l^B Ph-CH COHe-CH CO ^N^
_. _„«
' -.0 PnPh-CHO Gt0R
fH2 J*OR
tI
0
01
Me-C C=N-Ph
II
Ph-CH CO
Nach dem obigen Mechanismus wäre dies durchaas zu er¬
warten. Bei der Durchführung der Kondensation isolierten
wir aber eine Verbindung, der anhand des Infrarot-Spek¬
trums eindeutig die Formel II zugeteilt werden muss.
(Siehe Seite 76). Pur Formel II spricht auch die Tatsa¬
che, dass diese Verbindung bei der sauren Hydrolyse leicht
Anilin abspaltet, was bei den entsprechenden Lactamen nicht
beobachtet werden konnte.
Aus diesem Grunde glauben wir, dass sich diese Reak¬
tion nicht nach dem obigen Mechnismus abgespielt hat, da
i& sonst, wenn nicht andere uns unbekannte Gründe vorlie¬
gen, die Formel I zu erwarten wäre. Deshalb schlagen wir
einen anderen Mechanismus vor, der die Entstehung von Ver¬
bindung II in der letzten Kondensation erklären würde.
C*° C*°|-0R r-OR
CHg CO HC CO
(I)
R2-CH0 C4 R2-CSqh Ct°ß
-
- 20 -
CH CO
- « loR2-CH Ct0H
NHi
Bl
Die Kondensation würde über die Zwischenstufe I ver¬
laufen. Anilin würde dann an die Doppelbindung unter
Bildung eines a»-Keto-j("-anilino-säure-esterB angelagert
werden, der dann unter Alkoholabspaltung den Lactam-
Ring bilden würde.
Diese Zwischenstufe I kann aber bei der Kondensation
mit Oxalpropionsäure-diäthylester nicht entstehen und
deshalb bildet sich der Lacton-Ring, der dann mit Ani¬
lin unter Bildung eines Anils reagieren kann.
Es ist nun möglich, dass beide kechanismen bei der
Kondensation von Oxalessigsäure-diäthylester, Aldehyd
und Amin nebeneinander sich abspielen und je nach Reak¬
tionsbedingungen der eine oder der andere den Vorzug hat.
d. Eigenschaften der 4-0arbathoxy-2,5-dioxo-pyrrolidine
Alle diese Verbindungen besitzen eine stark enolisier-
te Keto-Gruppe. Diese gibt eine intensive rot-violette
Färbung mit alkoholischer Perrichlorid-Lösung. Sie gibt
den Verbindungen einen sauren Charakter, so dass sie mit
Phenolphthalein als Indikator titriert werden können. Der
pK-Wert dieser enolischen Gruppe liegt zwischen 6 und 6,9;
(siehe àâkrotitrationen im experimentellen Teil),
CH
OR
CO
R.-CH CO
i
R-,
-
- 21 -
Diese enolisierbare Keto-Gruppe kann als Bnolform ge-
fasst werden durch Veräthern mit Diazomethan oder Dime-
thylsulfat.
KoRC*°f-OR
1HC CO
| | CH2H2i
1C ==C-0CH,
1 1R0-CH CO R2-CH CO
K
*1 *1
Die Enol-Aether zeigen natürlich keine Färbung mehr dt
alkoholischer Ferrichlorid-Lösung.
Andererseits reagiert die iCeto-Gruppe mit den üblichen
Keton-Reagenzien und bildet z.B. Oxime und Hydrazone."
Die Iiöalichkeit der 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine
in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und in
Wasser ist sehr gering. Sie sind auch in verdünnten Säu¬
ren praktisch unlöslich. Hingegen lösen sie sich ziem¬
lich gut in Alkali.
e. Alkalischer und saarer Abbau
Die Verseifung der Carbathoxy-Gruppe ohne gleichzei¬
tige Zersttrung des Ringes konnte nicht durchgeführt
werden.
Bei der Behandlung der Verbindungen mit 1 IF Natron¬
lauge bei Zimmertemperatur werden sie im allgemeinen
nicht angegriffen. Sie fallen beim vorsichtigen Ansäuern
wieder unverändert aus der Lörung aus. In der Wärme hin-
-
- 22 -
gegen werden sie unter Aufspaltung des Ringes verseift.
Diese Verhältnisse sind an drei Beispielen ( Verbindun¬
gen VII, VIII und IX der Aufstellung auf Seite 14)
studiert worden. Es hat sich dabei gezeigt, dass es nicht
möglich ist, die Carbäthoxy-Gruppe zu verseifen ohne
gleichzeitig den Ring zu öffnen. Die Reaktion spielt sich
nach folgender Gleichung ab:
C*°| OC2H5
HC CO
1 1NaOH
C*°Y-on
fH2 ?4| 1
R.-CH CO2
N/
\i
Ri
VII: ^ = H { Eg = Ph VIII: H1 = H; R2 = PropylIX: R. = H ; R„ = Me
Es entstehen N-Oxaly-jJ-amino-propionsäuren.
Dieser alkalische Abbau wurde auch an Verbindungen
I, II und IV (Siehe Seite 14) versucht. Man erhielt
aber neben unverändertem Ausgangsmaterial nur ölige
Anteile, die nicht identifiziert werden konnten.
Bei der weiteren Behandlung von H-Oxalyl-|i-amino-buttersäure mit Salzsäure zerfällt diese Verbindung in
,3-Amino-buttersäure und Oxalsäure.
Obiger Abbau wurde einwandfrei bewiesen durch die
Synthese der H-Oxalyl-3-amino-buttersäure. Sie wurde er¬
halten durch Kondensation von ß-Amino-buttersäure und
Methoxalyl-chlorid und anschliessender Verseifung.
C*° C*° C*°V-OH F>OH ?-OH
.
CIL, C*° CH„ C*u CH C-*u.^ poCIL^ .
2SoCH3 Xn2 pOH
CH,-CH C*° CH,-CH CO CH_-CH CO
H H
-
- 23 -
Die so erhaltene Verbindung war mit der bei der alkali¬
schen Verseifung des 5-IIethyl-4-carbäthoxy-2,3-dioxo~
Pyrrolidins erhaltenen identisch.
*)Auch die Mikrotitrationen der durch Abbau erhaltenen
N-Oxalyl-ß-amino-propionsäuren stimmen mit der Konstitu¬
tion dieser Verbindungen überein. Es sind folgende pK-
7ferte erhalten worden: .. ~p
1p
2
N-Oxalyl-3-amino-buttersäure 3f0 4,7
N-Oxalyl-ß-amino-capronsäure 3,2 4,7
N-Oxalyl-(î-amino-(î-phenyl-Propionsäure 2,7 4,4
Diese Resultate können sinnvoll interpretiert werden.
Das pK2 entspricht einer normalen organischen Caboxyl—
Gruppe. Das pK, ist das einer relativ sauren Säure-Gruppe,
was bei der Oxalyl-Gruppierung gut verständlich ist.
Die ck-ständige Keto-Gruppe erhöht die Elektrophilie des
C-Atoms der Carboxyl-Gruppe. Dadurch wird die Abspaltung
des Wasserstoff-Atoms als Proton erleichtert, d.h. die
Säure wird dadurch stärker.
Es seien zum Vergleich folgende pK-ÏÏerte angegeben:
PK
Phenol 9,89Blausäure 9,15
Essigsäure 4,76Bernsteinsäure 4,18 (1. Dissoziation)Oxanilsäure 1,92Oxalsäure 1,19 (1. Dissoziation)
*) Die hier aufgeführten Mikrotitrationen wurden in
unserem Laboratorium von Herrn Dr. 0. Häfliger mit51)
der von W. Ingold'entwickelten Apparatur in
T/asser als Lösungsmittel durchgeführt.
Ich möchte Herrn Dr. 0. Häfliger an dieser Stelle
für diese Arbeit herzlich danken.
-
- 24 -
Die saure Verseifung, welche bei den entsprechenden
Lacton-Verbindungen (d-K.eto-|J-carbäthoxy-butyro-lactone)
erfolgreich durchgeführt werden konnte, führte
bei unseren Verbindungen, den (K-Keto-ß-carbäthoxy-butyro-
lactame, nicht zum Ziel. Bei der milden Behandlung mit
Säure werden unsere Körper nicht angegriffen und man kann
sie unverändert regenerieren. Am Beispiel des 5-Methyl-
4-carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidin wurde die energische
Säurebehandlung untersucht. Durch Kochen mit Salzsäure
(1 : 1) zerfällt das äolekül in "J-Amino-buttersäure und
Oxalsäure.
pOC2H5 y-cHCH CO CH0 Ct?
2 i OH
CH,-CH CO CH,-CH Ct°3 V / 3 \
0H
NH HH2H
5f. Synthese von 3-'^ethoxy-5-methyl-A -pyrrolin-2-on
Währenddem es nicht gelingt, die Carbäthoxy-Gruppe in
*4-Carbàthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-pyrrolidin ohne gleich¬
zeitige Oeffnuug des Ringes zu verseifen, ist es möglich,•5
beim 3-i-ethoxy-5-methyl-4-carbäthoxy- ßr-pyrrolin-2-on
die Ester-Gruppe allein zu spalten, ^an gelangt so zur
entsprechenden Säure, die dann mit Glaspulver vermischt
beim Erhitzen decarboxyliert wird, unter Bildung von
3-LIethoxy-5-methyl-£?-pyrrolin-2-on, dem Enol-äther desnoch unbekannten 5-i-ethyl-2,3-dioxo-pyrrolidin.
-
- 25 -
,
-
- 26 -
(siehe Abschnitt 3) als Nebenprodukte der Kondensation
2,3-Dioxo-pyrrolidine.
So hat W. Borsche'auf diesem Wege durch Kondensa¬
tion von Phenyl-brenztraubensäure mit Aldehyden und aro¬
matischen Auinen folgende Verbindungen erhalten:
Ph-CH CO El \
I J Phenyl PhenylH_-CH 00 o-,m- & p-Tolyl Phenyl
\«/ m- à p-Nitrophenyl Phenylö
Phenyl H
R. Phenyl o-Oxy-phenylPhenyl p-Methoxy-phenyl
Alle diese Verbindungen besitzen eine stark enolisier-
te Keto-Gruppe und reagieren mit alkoholischer Ferrichlo-
rid-lbsung positiv unter Bildung von grün-blauen Farbkom¬
plexen.
ff. Borsche konnte weder Oxime noch Phenylhydrazone er¬
halten. Es lassen sich hingegen Acetate und Benzoate her¬
stellen. Bei der thermischen Zersetzung entstehen in er¬
ster Linie Stilben-Derivate analog dem von E. Erlenmeyer52 )
und M. lux' untersuchten Verhalten vond-Keto-butyro-
lactonen.
53)
S. Ruhemanny erhielt 4,5-Diphenyl-2,3-dioxo-pyrro-
lidin durch Reduktion von 4,5-Diphenyl-2t3-dioxo-A -pyr-
rolin, welches er durch ^Condensation von Phenyl-propiol-
säure-ester mit Benzamid synthetisiert hatte.
Ein neuer Weg zur Darstellung dieser Verbindungen wurde54)
von Ch.F. Winaas und A. Adkins beschritten bei der Syn¬
these von 4-Phenyl-2,3-dioxo-pyrrolidin, indem sie diese
Verbindung durch katalytische Reduktion von ^-Cyan-ß—phe-
nyl-brenztraubensäure-ester bei 100 At-Druck Wasserstoff55)
darstellten. Nach H. Rupe' soll diese Reduktion bei
-
- 27 -
50° auch bei Normaldruck durchführbar sein.
Diese Arbeiten wurden von uns wiederholt, wobei es
sich zeigte, das3 dieser Weg gegenüber der direkten Kon¬
densation umständlicher ist.
b. Eigene Kondensationen
Es sind folgende Verbindungen durch direkte Konden¬
sation von Phenyl-brenztaubensäure und den entsprechen¬
den Aldehyden und Aminen hergestellt worden:
Ph-CH CO
1 |Verbindung Rl R2
1 1
H0-CH COXI Phenyl Phenyl
2
\./ XII Phenyl H
\XIII Methyl Phenyl
XIV Methyl H
Lach Adkins XV H H
Alle diese Verbindungen besitzen hohen Schmelzpunkt,
meistens über 200 . Die Keto-Gruppe ist stark enolisiert
und gibt den Verbindungen einen sauren Charakter. Durch
liikrotitration in Cellosolve wurden die pK-¥erte be¬
stimmt. Sie liegen zwischen 9,7 und 10,2.
Die Verbindungen sind alle in den üblichen Lösungs¬
mitteln schwer löslich. Sie sind auch bei hoher Tempera¬
tur relativ beständig.
-
- 28 -
3. Synthese von 1,5-Diphenyl-4-aethyl-
2,3-dioxo-pyrrolidin
Bei der condensation von d-Keto-buttersäure-äthyl-
ester mit Benzaldehyd und Anilin in Benzol als Lösungs¬
mittel erhielten wir eine Verbindung, deren Analysen¬
werte auf die Bruttoformel ci7Hi5°2N stimmte. AufGrund ihrer Eigenschaften formulieren wir sie als das
noch unbekannte l,5-Diphenyl-4-methyl-2,3-dioxo-pyrroli-
din (XVI). Bei der Durchführung der Kondensation von
d--Keto-buttersäure mit Benzaldehyd und Anilin in Eis¬
essig bei 0 erhielten wir den gleichen Körper.
CH,-CH CO CH,-C ——CO
'II 51 IPh-CH CO Ph-CH CO
\ / '
Ph Ph
XVI XVIa
Hach den beim sogenannten Schiff sehen Körper gemach¬
ten Erfahrungen (siehe Abschnitt 4), zogen wir die offe¬
ne .Formel XVIa auch in Betracht. Es zeigte sich aber,
dass sich diese Verbindung im Gegensatz zum Schiff sehen
Körper mit Palladium und Wasserstoff nicht hydrieren
liess. Auch die condensation mit o-Phenylendiamin spricht
für die Ring-Formel. Sie ergab, wie bei den übrigen 2,3-
Dioxo-pyrrolidinen, ein Chinoxalin-Derivat unter Austritt
von 2 iilol Wasser ohne Abspaltung von Anilin, eiehe Ab¬
schnitt 6.
Cbvvohl die Verbindung mit Ferrichlorid-Lösung keine
positive Reaktion gibt, enthält sie, wie anhand des In¬
frarot-Spektrums ersichtlich ist (siehe Seite 89), eine
-
- 29 -
enolisierte Keto-Gruppe.
*)Bei der Llikrotitration in Cellosolve als Lösungs¬
mittel wurde 1 kol Alkali verbraucht. Der pK-Wert wurde
bei 10,5 gefunden. Zum Vergleich seien hier die Resulta¬
te der Mikrotitration unserer Verbindungen aufgeführt:
pg-Werte (inOellosolve)
4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine 6,34 - 7,2
4-Phenyl-2,3-dioxo-pyrrolidine 9,7 - 10,2
1,5-Diphenyl-4-methyl-2,3-dioxo-pyrrolidin 10,5
Schiff scher Körper - neutrall
Auch in dieser Beziehung lässt sich diese Verbindung
sinngemäss in die Gruppe der Dioxo-pyrrolidine einreihen.
Das Infrarot-Spektrum steht ebenfalls mit der Ring-For¬
mel in üebereinstimmung. Vor allem wird dadurch die offene
Formel ausgeschlossen, da die (-NHC0-)-Bande bei 1545 cm~
fehlt.
4. Kondensation von Brenztraubensäure,
Anilin und Benzaldehyd
37)
C. BöttingerJ '
hat zum ersten Mal die Kondensation
von Brenztraubensäure, Anilin und Acetaldehyd durchge¬
führt und dabei 2-Iiethyl-cinchonin-säure erhalten nach
der Gleichung:
COOHI
CHX„r T 1
+ H2 + H2°3
OCH ^^nK-
HH2 NCII3^
CH3
-
- 30 -
Den Mechanismus dieser Reaktion hat 0. Döbner
genau studiert, aufgeklärt und verallgemeinert. Hach
seinen Angaben entsteht die Cinchonin-säure besten¬
falls in 50 #iger Ausbeute. Es entsteht Wasserstoff,
der die Komponenten reduziert, so dass die Hälfte für
die Reaktion ausscheidet. In diesem Zusammenhang haben39)
0. Döbner und H.Giesecke"'
zum ersten Mal Brenztrau-
bensäure, Anilin und Benzaldehyd zur 2-Phenyl-cinchonin-
säure kondensiert. Sie wiesen schon auf den Einfluss von
Temperatur und Lösungsmittel auf den Verlauf der Reak¬
tion hin. So gelang es ihnen, in Aether bei normaler Tem¬
peratur diese Komponenten zu einem neuen Körper zu kon¬
densieren, dem später in der Literatur der Name Döbner'
sches Keton gegeben wurde und welchem sie die folgende
Formel gaben:
Ph-CB>CH-C-CO-NH-Ph
N-Ph
Dieser Verbindung schrieb Borsche,' der diese Kon¬
densation auf substituierte Aniline erweiterte, die fol¬
gende formel zu:
ÇH2 C=N-Ph
r iPh-CH CO
I
Ph
R. Schiff und L. Sigli40'
konnten bei der Kondensation
von Brenztraubensäure, Anilin und Benzaldehyd zum ersten
Mal eine neue Verbindung isolieren, der sie in Analogie
zu Verbindungen, die sie bei Kondensationen von Anilin,
Benzaldehyd und substituierten Brenztraubensäuren (Oxal-
essigsäure-diäthylester, Acetyl-brenztraubensäure-ester
und Benzoyl-brenztraubensäure-ester) erhielten, die fol¬
gende Formel gaben:
-
- 31 -
CH„ CO
Ph-CH CO
I
Ph
XVIIa
Dieser Verbindung gab man später den Hamen Schiff acher
Körper. K. Sarzarolli-Ihurnlackh 'nahm diese Versuche
wieder auf und konnte die Resultate von R. Schiff be¬
stätigen, wobei er das Döbner'sehe Keton neben dem
Schiff sehen Körper isolierte. Bei der Verwendung von
Brenztraubensäure-ester erhielt er nur das Döbner'sehe
Keton.
28)W. Borsche erweiterte die Synthese von 2-substi-
tuierten Cinchonin-säuren aus Brenztraubensäure, Benzal¬
dehyd und Anilin zu derjenigen von 2,3-disubstituierten
Cinchonin-säuren durch Verwendung von substituierten Brenz-
traubensäuren. Er schlägt für die Kondensation folgenden
Mechanismus vor:
NH„
COOHI
oc
COOHI
OCs
+ Ph Ph
H
5^
a°°NCH3f*^ °GsCH2 fH^ °?XCK2
-
•- 32 -
d.h. es soll sich das Döbner'sche Keton aus dem Schiff
sehen Körper durch weitere Anlagerung von Anilin bilden.
Dies steht in Widerspruch zu den von uns gemachten Erfah¬
rungen, wonach es nicht gelingt, aus dem isolierten
Schiff sehen Körper durch Behandlung mit Anilin das Döb-4-5)
nertche Keton zu erhalten. Auch S. Bodforss,'der die¬
se Kondensation etwas studierte, konnte unter den Bedin¬
gungen, unter denen das Döbner'sche Keton neben dem Schiff
sehen Körper entsteht, diese letztere Verbindung durch An¬
lagerung von Anilin nicht in das Döbner'sche Keton überfüh¬
ren.
Aß)
H.Th.Buoherer und R. Russiachwili' haben die Konden¬
sation von Brenztraubensäure, Anilin und Benzaldehyd noch¬
mals genau untersucht und es ist ihnen gelungen, bei Ver¬
wendung von Eisessig als Lösungsmittel bei 5-8 fast
ausschliesslich den Schiff sehen Körper zu erhalten. Auch
bei der Verwendung von Ligroin oder Benzol entstehen gros¬
se Mengen des Schiff sehen Körpers. Zusammenfassend kann
man daraus entnehmen, dass die Kondensation folgendermas-
sen verläuft:
1. In erwärmter alkoholischer Lösung entsteht mit 40 - 50$
Ausbeute 2-Phenyl-cinchonin-säure und das Döbner'sehe
Keton als Nebenprodukt.
2. In ätherischer Lösung bei gewöhnlicher Temperatur ent¬
steht hauptsächlich das Döbner'sche Keton.
3. In Eisessig, Ligroin oder Benzol bei tiefer Temperatur
bildet sich zur Hauptsache der Schiff sehe Körper.
Nachdem der Schiff sehe Körper leicht zugänglich wurde,
untersuchten H.Th. Bucherer und R. Rusaischwill die Ei¬
genschaften dieser Verbindung etwas näher und fanden unter
Annahme der von R. Schiff aufgestellten Formel (XVIIa) ei¬
nige überraschende Reaktionen.
-
- 33 -
So haben sie gefunden, dass beim Erwärmen des Anilin¬
salzes von Cinnamoyl-ameisensäure in alkoholischer Lösung
der Schiff sehe Körper entsteht.
CH CO CH^ CO
LPh-CH C*r Ph-CH CO
*0-
l 3
Ph
i
Ph
Sie glauben, es handle sich um eine Wasserabspaltung,
der dann eine Ring-Bildung folgt. Diese letztere ist etwas
unerwartet, wenn man bedenkt, dass sie bei Abwesenheit
eines Kondensationsmittels vor sich gehen soll. Wenn die
alkoholische Lösung des Anilin-Salzes nicht erwärmt wird,
kann die Verbindung durch einfaches Schütteln mit Soda¬
lösung wieder in die Komponenten zerlegt werden.
Wir haben diese Versuche wiederholt und gesehen, dass
dieses Anilin-Salz, welches durch Zusammenbringen von
Cinnamoyl-ameisensäure und Anilin in Alkohol fast momentan
ausfällt, beim Versuch es aus Alkohol umzukriatallisieren
schon in den Schiff sehen Körper umgewandelt wird.
Bei der Behandlung von äquimolekularen Mengen Phenyl¬
hydrazin und Schiffschem Keton entstand nicht das erwar¬
tete Phenylhydrazon, sondern eine Verbindung, die auf die
Bruttoformel C-.gIL A°2N2 a'*;inim"te» in Alkali löslich war und
sich mit diazotiertem p-Hitranilin kuppeln liess. H.Ih.Ba-
cherer und R. RuBsischwili nahmen folgenden Verlauf der
Reaktion an:
CH^
•*2 r-Ph-CH CO
CH„ CO
P2 - | |HH Ph-CH CO
Ph nn'
+
^ CH* CONtN 1 l [Ç6H4 Ph-CH CO
N02 \nKH1
N-H=N-C,H,-NO„
i 6 4-2
Ph
PhPh
-
- 34 -
Aas diesem Verhalten des Schiff sehen Körpers schien
uns die Formulierung als l,5-Diphenyl-2,3-dioxo-pyrro-
lidin etwas fragwürdig. Das Infrarot-Spektrum dieser
Verbindung (Seite 89) zeigt eine typische (-COÏTH-)-
Bande bei 1545 cm , so dass folgende Pormel XVII für
den Schiff sehen Körper wahrscheinlich wird, obwohl es
vorderhand unverständlich erscheint, dass diese Verbin¬
dung bei ihrer Entstehung nicht direkt den Bingschluas
erleidet.
CH CO
» IPh-CH CO
5TBi
Ph
XVII
Das weitere Studium bestätigte unsere Annahme und es
scheint nun eindeutig bewiesen zu sein, dass der Schiff
sehe Körper die Formel XVII besitzt.
Diese Verbindung nimmt bei der katalytischen Hydrie¬
rung mit Palladium 2 t£ol Wasserstoff auf, was wir folgen-
dermassen formulieren: H
CH CO _ CH.— c'-OH
II I lü I' IPh-CH CO Ph-CH0 CO
NH NH1 I
Ph Ph
Die 2,3-Dioxo-pyrrolidine sind auch hydrierbar, nehmen
aber nur 1 Mol Wasserstoff auf und gehen über ind>>-Oxy-
butyro-lactame. (Nach Borache' )
•ttei der -üehandlung des Schiff sehen Körpers mit einer
alkoholischen Lösung von 2,4-Dinitro-phenylhydrazin-hydro-
chlorid entsteht nicht das entsprechende Hydrazon, sondern
eine Verbindung der Bruttoformel GiA_oQepA' Bei Annahme
-
- 35 -
von ïormel XVII für den Schiff*sehen Körper kann man
diese Eeaktion folgendermassen formulieren:
Es ist bekannt, dass Phenylhydrazin Anilin aus
Säure-aniliden verdrängen kann. Diese Eeaktion wäre unver¬
ständlich, wenn für den Schiff sehen Körper die alte
Formulierung ZVIIa richtig wäre. Die von E.Th. Bucherer
und E. Eussisohwili beschrieben Umsetzung des Schiff*
sehen Körpers mit Phenylhydrazin kann analog folgender¬
massen formuliert werden»
ÎHCO CH CO
I + NH2-NH-Ph | |PhCH CO
——•——•
Pb_CH COs /
?H P + NH,Ph P Ph
Ph
2
Die von H. Th.Bucherer und R. Eussisohwili angenomme¬
ne Formulierung ZVIIa würde verlangen, dass bei dieser
Eeaktion auch die Bindlung zwischen Stickstoff und Cj-
des Binges aufgespalten würde, was bei den angewandten
Bedingungen (alkoholische Lösung erwärmt während 15 Mi¬
nuten) sehr unverständlich wäre.
Weiter ergab die Ozonisierung des Schiff sehen Kör¬
pers als Oxydationsprodukte Benzaldehyd und Oxanil-säure,
was mit Formel XVII auch in Einklang steht.
-
- 36 -
CH CO_,_ n
C*°
I I Ih.0
l0HPh-CH /CO Pb-°*H x00
KH NHI I
Ph Ph
Eine weitere überraschende Reaktion ist die Kondensa¬
tion dieser Verbindung mit o-Phenylendiamin, die, wie sie
im Abschnitt 6 beschrieben wird, 2-Styryl-chinoxalon-(2)
gibt.
CH CO RrJS-S' \ CH*
Ph-CH /COHHl
Ph + KH2-Ph
Aus allen diesen ïatsachen glauben wir, dem Schiff sehen
Körper die Formel XVTI zuteilen zu können.
5. Reaktion des d—Keto-ß-methyl-butyro-laetons
mit Aminosäure-estern in Xylol
Da die direkte Kondensation von Oxalessigsäure-diäthyl-
ester, Aldehyd und Aminosäure-ester, die zu 1-(d-Carbätho-
xy-alkyl)-4-carbäthozy-2,5-dioxo-pyrroldine geführt hätte,
sich nicht durchführen Hess, wurde versucht, diese Amino¬
säure-Derivate durch Kondensation vond-Keto-butyrolactonen
mit Aminosäure-estern unter Zugabe von Potasche zu erhal¬
ten.
Andererseits interessierte auch die Frage, ob es
lieh wäre, ausgehend von Lactonen durch Umsetzung mit Amino-
Verbindungen zu den entsprechenden Lactamen zu gelangen.
-
- 37 -
Die Kondensation wurde in siedendem Xylol durchge¬
führt und es gelang, Verbindungen zu isolieren, deren
Analysenwerte auf Kondensationsprodukte stimmten, wel¬
che aus Lacton und Aminosäure-ester unter Wasserabspaltung
entstanden waren. Wie im -Kapitel II diskutiert wird, konn¬
te anhand der Infrarot-Spektren eindeutig bewiesen werden,
dass es sich bei diesen Verbindungen um Lactone handelt,
deren Ol-CO mit der NH„-Gruppe des Aminosäure-esters unter
Wasserabspaltung reagiert hatte, nach der Gleichung:
CH..-CH CO H„H-CH-COOE CH,-CH C=H-CH-COOR
M I + h'r
'l I lCH„ CO CH0 CO
R- : H, N20/ \20/CH3
Beim Versuch, den kethyl-enol-äther des ci-Keto-ß-methyl-
butyro-lactons mit Glycin-ester unter den gleichen Bedingun¬
gen wie bei den obigen Ansätzen zu kondensieren, konnte
keine Reaktion beobachtet werden und die Ausgangsprodukte
wurden unverändert wieder regeneriert. Auch dies spricht
dafür, dass bei ohiger Reaktion die Kondensation an der
(i-CO-Gruppe erfolgt.
6. Kondensationen von 2,"}—.Dioxo-pyrrolidinen
mit o-Phenylendiamin
Da im allgemeinen o-Dioxo-Verbindungen mit o-Phenylen-
diamin zu Chinoxalin-Derivaten kondensiert werden können,
versuchte man hier, einige Verbindungen, die im Laufe der
Arbeit dargestellt wurden, mit diesem Reagenz in Reaktion
zu bringen.
56)Schon E. Schunck und L. uarchlewski ' sowie 0. Hins-
berg" '
haben bei der Kondensation von Isatin mit o-Phe-
-
- 38 -
nylendiamln bzw. Toluylendiamin Chinoxalin-Derivate er¬
halten, die siefolgendermassen formulieren:
Czz HoK-H„N-(GH,)
OoOT
Mit unseren Dioxo-pyrrolidinen konnten wir die analo¬
gen Kondensationen durchfuhren.
5-Methyl-4—carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidin, 1,5-Diphe-
nyl-4—carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidin und 1,5-Diphenyl-
4—methy1-2,3-dioxo-pyrrolidin kondensierten sich bei Be¬
handlung mit äquimolekularen Mengen von o-Phenylendiamin
in Eisessig beim Erwärmen zu Chinoxalin-Derivaten unter
Austritt von 2 üuo1 Wasser. Der Pyrrolidin-Ring blieb da¬
bei unverändert und man erhielt Verbindungen nach folgen¬
der Gleichung:
CH- •C=0
ß„
I I•CH
..
i
c=o
H2N-,r^S
H2N-
hHC —
I
+ 2 H20
I
II
III
R, - H} R„
Rl = R2 = Pn?Me; R = -COOAe
R = -COOAe
R1 = R2 Ph5 H,
-
- 39 -
Diese Kondensationsprodukte sind farbige Verbindun¬
gen (I und III gelb, II rot gefärbt), die in den übli¬
chen organischen Lösungsmitteln und in Wasser schwer
löslich sind und erst über 200 schmelzen. Sie lassen
sich nicht gut sublimieren, da sie sich dabei zerset¬
zen.
Der Schiff sehe Körper, dessen Formel in Abschnitt 4
eingehend besprochen wird, konnte ebenfalls mit o-Phe-
nylezîdiamin in Eisessig bei schwachem Erwärmen konden¬
siert werden. Sie Reaktion ist spontan und das Konden¬
sationsprodukt kristallisiert in gelben Nadeln aus dem
Reaktionsgemis eh.
Wie gezeigt werden konnte, verläuft die Reaktion nach
folgender Gleichung:
H-CO H2H-I
CH CO H,02*Ph
T
-"-»"2
-
~2-
I
Ph NHi, + Ph-HH„ + H„0
Es entsteht also, unter Abspaltung von Anilin, 2-Sty-
ryl-5-oaty-chinoxalin, welches auf folgendem Weg eindeu¬
tig synthetisiert werden konnte:
Durch Kondensation von Brenztraubensäure und o-Phe-58)
nylendiamin entstand nach 0. Hinsberg' in guter Aus¬
beute 2-Methyl-3-oxy-chinoxalin, welches anschliessend
mit Benzaldehyd zum gewünschten 2-Styryl-3-oxy-chinoxa-
lin kondensiert wurde, nach der Gleichung:
OH
0=CHH?+
NH2
10=C
1
OH
-
- 40 -
H-Ph
Die so erhaltene Verbindung zeigte mit dem durch
Kondensation des Schiff sehen Körpers mit o-Phenylen-
diamin erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktsdepres¬
sion. Beide Verbindungen zeigten auch identische In¬
frarot-Spektren, die wir anschliessend anfügen.
Dieses gegenüber den 2,3-Dioxo-pyrrolidinen anormale
Verhalten des Schiff sehen Körpers ist gut verständlich,
wenn man für diese Verbindung die im Abschnitt 4 vorge¬
schlagene Formel XVII annimmt. Für die Ring-Formel XVIIa
wäre diese Abspaltung von Anilin unverständlich.
2.0 *.o 6.0 a.o 10.0 13.0 14.0 16.0
I-,
A«•""vj
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-
- 41 -
EXPERIMENTELLER SEIL
1. 4~Carbäthojy-2.3-dioxo-pyrrolidine
a) l,5-Diphenyl-4-carbäthoxy-2.3-aioxo-
pyrrolidin (I)22*
1. Methode: Kondensation in Eisessig
2,6 gr (24,5 mMol) Benzaldehyd und 2,4 gr (25 mMol)
Anilin werden in 40 ccm Eisessig gelöst und auf 0 ge¬
kühlt. Sann lässt man unter starkem Rühren 5 gr (26,6
mMol) Oxalessigsäure-diäthylester in 10 com Eisessig
gelöst in das Gemisch langsam eintropfen. Man rührt
noch weitere 20 Minuten und verdünnt dann mit 300 ccm
Wasser, worauf sich ein gelber Niederschlag bildet. Die¬
ser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrock¬
net. Rohprodukt: 4,5 gr, Pp: 165 . Die Verbindung wird
aus heissem Alkohol umkristallisiert und man bekommt
3,6 gr weisse Nadeln. Zur Analyse wird eine kleine Probe
noch dreimal umkristallisiert, im Hochvakuum 20 Stunden
bei 60 getrocknet und schmilzt dann bei 170°.
3,794 mgr Substanz gaben 9,801 mgr COg und 1,757 mgr Ho0
C19H17°4K Ber* C 70'57 H 5'5° *Gef. C 70,50 H 5,18 #
-
- 42 -
Das U.V.-Spektrum (Normalprograma in Alkohol) zeigt
ein Maximum bei 2600 ï, loge- 4, und eines bei 3000 1,
loge= 3,6.
Mikrotitration* Einwaage: 1,108 mgr| pK» 6,34Molekular-Gewicht: Oef. 318,5, Ber. 323,3
2» Methode: Kondensation in Benzol
Bin Gemisch von 5 gr (26,6 mMol) Oxalessigsäure-diäthyl-
ester, 2,32 gr (25 mMol) Anilin und 2,64 gr (24,5 mMol)
Benzaldehyd wird in 30 com Benzol während zwei Tagen bei
Zimmertemperatur geschüttelt. Nach 12 Stunden beginnt sich
ein Niederschlag zu bilden. Nach 48 Stunden wird das Heak-
tionsprodukt abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Aus¬
beute beträgt 3,6 gr praktisch reiner Substanz (Pp: 169-170 ).
Nach einmaligem Umkristallisieren aus heissem Alkohol gibt
die Verbindung mit dem Analysenpräparat des ersten Ansatzes
keine Schmelzpunktsdepression.
* Alle Kiikrotitrationen der 2,3-Dioxo-pyrrolidine, die im
experimentellen Seil aufgerührt werden, wurden in 80 jtigem
Methyl-cellosolve (Aethylenglykol-monomethyl-äther) als
Lösungsmittel aufgenommen. Als Titrierlösung diente koh¬
lensäurefreies wässeriges 0,1 N Tetramethyl-ammonium-
hydroxyd. Siehe noch Bemerkung auf Seite 23.
Die mittelst dieser Methode bestimmten Molekulargewichte
stimmen für Verbindungen mit pK-Werten bis ca. 7,5 ziem¬
lich gut mit dem berechneten überein. Hingegen sind die er¬
haltenen Molekulargewichte bei Verbindungen mit pK-Werten
zwischen 9 und 11 manchmal 10 - 15 $6 zu klein. Auch an an¬
deren Beispielen wurde dies in unserem Laboratorium beobach¬
tet.
-
- 43 -
b) l-?henyl-4-carbäthoxy-5-methyl-2.3-dioxo-pyrrolidin (II)
1, Methode: Kondensation in Benzol
Bin Gemisch von 5 gr (26,6 mMol) Oxalessigsäure-diäthyl-
ester, 1,1 gr (25 mMol) Acetaldehyd und 2,3 gr (23 mMol)
Anilin wird in 30 ccm Benzol bei Zimmertemperatur geschüt¬
telt. Nach drei Tagen beginnt sich ein Niederschlag zu
bilden, der nach einer Woche abfiltriert wird. Man bekommt
0,8 gr weisse Kristalle, die zwischen 170 und 175 schmel¬
zen. Sie werden 4 Mal aus heissem Alkohol umkristallisiert,
im Hochvakuum 20 Stunden bei 65° getrocknet und analysiert.
Pp: 177-178°.
3,74 mgr Substanz gaben 8,804 mgr 00» und 1,900 mgr H„0
4,276 mgr Substanz gaben 0,213 ccm H„ (20°, 722 mm)
°14H1504H Ber* C 64,56 H 5'79 M 5'36 *öef. 0 64,21 H 5,68 N 5,51 *
Sas U.V.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 2700 £, log£ = 4,2.
Mikrotitration: Einwaage: 0,865 mgr} pKs 6,75
Molekular-Öewicht: Gef. 268,Ber. 261,3
2. Methode: Kondensation in Alkohol
In eine alkoholische Lösung von 5 gr (26,6 mMol) Oxal-
essigsäure-diäthylester lässt man bei 0° unter Rühren zuerst
5 gr (52 mMol) Anilin und dann 1,1 gr (25 mMol) Acetaldehyd
in 10 ccm Alkohol gelöst zutropfen. Nach 2 Stunden beginnt
sich die Lösung zu trüben. Man lässt über Nacht bei Zimmer¬
temperatur stehen, filtriert dann ab und erhält 0,45 gr
Substanz, die bei 172-174° schmilzt. Durch Einengen der Mut¬
terlauge können weitere 0,3 gr Substanz erhalten werden.
Aus Alkohol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei
177 und gibt mit dem Analysenpräparat aus dem ersten Ansatz
keine Schmelzpunktsdepression.
-
- 44 -
c) l-Phenyl-4-carl>atho»y-2t3-dioxo~pyrrolidin (III)
Zu einer Lösung von 10 gr (55 mMol) Oxalessigaäure-di-
äthylester in 30 ccm Alkohol lässt manbei 0 und unter
Hühren zuerst 10 gr (107 mMol) Anilin und dann 4 gr (50
mMol) einer 37 #igen wässerigen Formalin-Lösung zutropfen.
nan lässt das Gemisch über ÎJacht bei Zimmertemperatur ste¬
hen, wobei sich ein kleiner Niederschlag bildet, derabfil¬
triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Das Pro¬
dukt wiegt 0,7 gr und schmilzt zwischen 117 und 119 . Es
wird noch 2 Mal aus 60 tigern Alkohol umgelöst und anschlies¬
send 2 Mal im Hochvakuum bei 120 sublimiert. Fp: 153»5°.
Die Analyse ergibt:
3,645 mgr Substanz gaben 8,434 mgr CO» und 1,734 mgr HgO
3,622 mgr Substanz gaben 0,186 com Hg (18°, 729 mm)
C15H1304N Ber. C 63,15H 5,30 H 5,67 56
Get. C 63,15 H 5,32 N 5,78 ?t
Das U.V.-Spektrum zeigt Maiiaa bei 3000 î, log £ = 4 und
bei 2600 ï, log£= 4,1.
Mikrotitration: Einwaage: 0,876 mgr} pK: 6,5
Molekular-Gewicht: Gef. 244,
Ber. 247,24
d) l-Methyl-4-carbäthoxy-5-phenyl-
2,3-dioxo-pyrrolidin (IV)2^
In eine Lösung von 5 gr (26,6 mMol) Oxalessigsäure-di-
äthylester in 20 ccm Aethanol werden bei 0° und unter Rüh¬
ren nacheinander 3 gr (26,6 mMol) Benzaldehyd und 5 gr
(160 mMol) Methylamin in 15 ccm Wasser gelöst zugetropft.
Es bildet sich zuerst ein gelblicher Niederschlag, der sich
-
45
nach 1 Stunde wieder löst. Auch nach zweitägigem Stehen
bleibt die Lösung klar. Sie wird mit Eisessig angesäuert,
und beim Zusatz von destilliertem Wasser fallen 2,5 gr
weisse nadeiförmige Kristalle aus, die bei 156-161 schmel¬
zen. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol be¬
kommt man 1,6 gr vom Schmelzpunkt 156,5 . Die Verbindung
zeigt eine positive Reaktion mit Ferrichlorid-Lösung und
enthält Stickstoff. Eine kleine Probe wird noch 4 Mal aus
Aethanol umkristallisiert und zur Analyse im Hochvakuum
16 Stunden bei 60 getrocknet. *
3,588 mgr Substanz gaben 8,471 mgr C02 und 1,804 mgr HgO
C14H15°4li Ber* C 64'56 H 5'79 *Gef. C 64,43 H 5,63 *
Das U.V.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 2400 i, log£ = 4,2.
Mikrotitration: Einwaage: 0,894 mgr; pK: 6,55
Molekular-Gewicht: Gef. 261,5,Ber. 261,27.
e) l,5-Dimethyl-4-carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidin (T)
2,5 gr (13,3 mMol) Oxslessigsäure-diäthyleater werden
bei 0° mit 0,6 gr (13*3 mMol) Aeetaldehyd gemischt und in
8 ccm-Methanol mit 2,5 gr (82,5 mMol) Methylamin in 5 com
Wasser tropfenweise bei 0 unter Rühren versetzt. Der zu¬
nächst sich bildende Niederschlag löst sich wieder auf und
aus der klaren gelben Lgsung fallen auch nach zwei Tagen
keine Kristalle aus. Die ganze Lösung wird dann im Vakuum
eingedampft und es bleibt ein braunes dickes Oel zurück.
Dieser Rückstand wird mit 4 com 2 N Salzsäure versetzt, wo¬
rin er sich mit brauner Farbe löst. Diese Lösung extrahiert
* mitbearbeitet von H. Brun, cand.ing.chem.
-
- 46 -
man 5 Mal mit Aether. Die ätherische Lösung wird 3 Mal
mit Wasser gewaschen, mit Hatriumsulfat getrocknet und
der Aether abgedampft. Es bleibt ein braunes Oel zurück,
welches teilweise kristallisiert. Bei der Sublimation im
Hochvakuum bei 60-65° erhält man mit Oel verunreinigte
Kristalle, die auf der Tonplatte abgepresst und mit Aether
bespritzt schliesslich vom anhaftenden Oel befreit werden
können. Anschliessend wird noch 5 Mal im Hochvakuum bei
70° sublimiert und man erhält Kristalle, die bei 118,5°
schmelzen.
5,704 mgr Substanz gaben 7,370 mgr COg und 2,195 mgr HgO3,326 mgr Substanz gaben 0,213 com Hg (21°, 726 mm)
C9H13°4H Ber* C 54'26 H 6'58H 7'02 *
Gef. C 54,30 H 6,63 H 7,10
Mikrotitration» Einwaage: 0,470 mgrj pKt 7»0
Molekular-Gewichtj Gef. 186, Ber. 199,2.
1) l-Methyl-4-carbäthoxy-2,3-dioxo^pyrrolidin (YI)
Zu einem Gemisch von 2,5 gr (13.3 mffiol) Oxalessigsäure-
diäthylester und 1,1 gr (13,3 mMol) 38 #iger wässeriger
Jormalin-Lösung in 15 ccm Aethanol werden 2,5 gr (82,5
mMol) Methylamin in 5 ccm Wasser gelöst tropfenweise un¬
ter fiiihren bei 0 zugegeben. Es entsteht zuerst ein dicker
weisser Niederschlag, der sich nach 4 ständigem Rühren
teilweise wieder löst. Er wird schliesslich abfiltriert
und verworfen, da er keine Ferrichlorid-Heaktion gibt.
Beim Einengen des Filtrates fallen 0,66 gr lange, gelb¬
liche Hadein aus, die zwischen 140 und 145° schmelzen und
positive N- und Ferrichlorid-Reaktion geben. Das Produkt
-
- 47 -
wird im Hochvakuum fraktioniert sublimiert. Bei 85 subli-
mieren Kristalle, die bei 147° schmelzen. Sie werden ana¬
lysiert.
3,688 mgr Substanz gaben 7,017 mgr CO« und 1,994 mgr HgO
C8H11°4S Ber* C 51'89 H 5'99 *Gef. C 51,93 H 6,02 #
g) 4-Carbäthoiy-5~phenyl-2»3dioio-pyrrolidln (YII) '
Zu einer Lösung von 5 gr (26,6 mMol) Oxalessigsäure-di-
äthylester in 15 ccm Aethanol werden nacheinander 3 gr
(26,6 mMol) Eenzaldehyd und 12 gr (80 mMol) 25 #iges,
wässeriges Ammoniak bei 0 und unter Rühren tropfenweis«
zugegeben. Die Lösung färbt sich gelb und es scheidet sich
sofort ein weisser feinkörniger Niederschlag aus, der nach
einer weiteren Stunde zu einem dicken weissen Brei wird.
Der Niederschlag wird abgenutscht und mit Aethanol gewa¬
schen. Kan erhält so 6,2 gr Rohprodukt vom Schmelzpunkt
178 . Es wird in Eisessig gelöst, die Lösung filtriert
und die Verbindung in der Wärme mit Wasser gefällt. Es wer¬
den so 4,5 gr erhalten. Die Verbindung zeigt eine positive
Stickstoff-Reaktion und färbt Perrichlorid-Lösung rot. Sie
schmilzt bei 181 . Eine Probe, die noch 3 Mal aus Aethanol
umkristallisiert und im Hochvakuum 16 Stunden bei 60° ge¬trocknet wird, wird analysiert. Fp: 182° (Zersetzung).*
3,895 mgr Substanz gaben 9,026 mgr C02 und 1,926 mgr H„0
C-^H^O^H Ber. C 63,15 H 5,30 #Gef. C 63,24 H 5,53 $
* mitbearbeitet von H. Brun, cand.ing.chem.
-
- 48 -
Dae U.V.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 2400 A, loge« 4.
Mikrotitration» Einwaage: 0,820 mgr; pK: 6,83
Molekular-Gewicnt: Gef. 244, Ber. 247,2.
h) 4-0arbäthoxy-5-propyl-2.3-dioxo-pyrrolidin (Till)
14,5 gr (76,5 mMol) Oxalessigsäure-diäthylester und
5,5 gr (76,5 ml/lol) Butyraldehyd werden in je 25 com Aetha-
nol gelöst und gleichzeitig bei 0° und unter Buhren in
50 gr (735 mMol) 25 #iges wässeriges Ammoniak zugetropft.
Es bildet sich ein Niederschlag - wahrscheinlich das Ammon-
salz des Oxalessigsäure-diäthylesters - der nach 1 Stunde
wieder in Lösung gebt. Man läset dann 12 Stunden bei Zim¬
mertemperatur stehen und filtriert von einem gelben Nie¬
derschlag ab. Das Piltrat wird dann fast bis zur Trockne
eingeengt und der entstandene Niederschlag abfiltriert.
klan erhält so 10 gr des Ammonsalzes (?p: 145-158°), diedirekt weiter verarbeitet werden. Sie werden in 40 ccm
Aether suspendiert und bei 0 und unter Rühren mit 10 ccm
(51 mMol) Salzsäure (1 : 1) versetzt. Nach 2 stündigem
Rühren wird abfiltriert und man gewinnt 5,5 gr des rohen
Produktes mit dem Schmelzpunkt bei 145°. Die Substanz wird
aus Alkohol umkristallisiert und man erhält 3,9 gr weisse
Kristalle, die bei 150 schmelzen. Durch 3maligea Umkristal¬
lisieren wird eine Probe weiter gereinigt, dann während 12
Stunden im Hochvakuum bei 60 getrocknet und analysiert.
Fp: 151°.
3,736 mgr Substanz gaben 7,719 mgr COg und 2,359 mgr H_03,460 mgr Substanz gaben 0,209 ccm N„ (21°, 724 mm)
C10H15°4M Ber' J 56'52 H 7'09 N 6'57 *Gef. C 56,36 H 7,07 N 6,68 $
-
- 4-9 -
i) 4-Carbäthoxy-5-methyl-2t3-dioio-pyrrolidin (IS)?'
In 190 ccm 25 #iges Ammoniak (2,8 Mol) wird bei 0° eine
Lösung von 47 gr (0,25 Mol) Oxalessigsäure-diäthylester
in 45 ccm Aether und getrennt eine Lösung von 11 gr (0,25
Mol) Acetaldehyd in 75 ccm Aethanol zugetropft. Der zerst
ausfallende Niederschlag geht bald wieder in Lösung. Nach
40 Minuten geginnt sich ein neuer zu bilden. Man rührt noch
weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur, lässt über Nacht
stehen und filtriert ab. Das Filtrat wird noch im Vakuum
eingeengt und die gebildeten Kristalle ebenfalls abfiltriert.
Geaamthaft erhält man so 36 gr des Enol-ammonium-salzes
des gewünschten Pyrrolidins.
36 gr (1/6 Mol) trockenes Ammonium-salzes werden bei
0 und unter Rühren in 225 ccm Aether suspendiert und mit
38,5 ccm (1/6 Hol + 30 # Ueberschuss) 2 N Salzsäure ver¬
setzt. Nach 4 stündigem Rühren wird mit 50 ccm Wasser ver¬
dünnt und vom freien Pyrrolidin abfiltriert. Die ätherische
Lösung wird noch 2 Mal mit Wasser gewaschen, mit Natrium—
sulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 5 gr
Pyrrolidin, die zusammen mit der abfiltrierten Substanz
aus Alkohol umkristallisiert werden. Man erhält 24,8 gr
weisse Kristalle vom Schmelzpunkt bei 146-147°. Eine klei¬
ne Probe wird noch zweimal umkristallisiert, im Hochvakuum
14 Stunden bei 60° getrocknet und analysiert. Fp: 147,5°.
3,700 mgr Substanz gaben 7,037 mgr C02 und 1,963 mgr H20
°8H1104-H Ber* C 51'89 H 5'99 *Gef. C 51,91 H 5,94 S*
Hikrotitrations Einwaage: 0,690 mgr; pK: 7,2.
kolekular-Gewicht: Gef. 174, Ber. 185,2.
-
- 50 -
k) 4-Carhäthoay-2,5-
Mikrotitration: Einwaage: 0,610 mgr; pK: 7,14.
Molekular-Gewicht: Gef. 168,5, Ber. 171,15.
-
- 51 -
2. Alkalische Veraeifung einiger 4-0arbäthoxy-
213-aioxo-pyrrolidine
a) Alkalische Yerseifung von 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-
dioxo-pyrrolidin zu N-Oxalyl-Q-amino-buttersäure
8 gr (43 mMol) 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-pyrro-
lidin werden mit 5,2 gr (3 x 43 mMol) 1 N Katronlauge
versetzt und am Rückfluss 2 Stunden bei 120° Badtempe¬
ratur gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 2 N Salzsäure
kongosauer gemacht und im Kutscher-Stuedel-Extraktions-
apparat mit Aether während 5 Tagen extrahiert. Nach dem
Trocknen der gesammelten Aether-Auszüge mit Katriumsulfat
wird der Aether abgedampft und es bleiben 4i9 gr einer
weissen kristallinen Masse zurück. Fp: 150-158°. Die Ver¬
bindung zeigt negative Reaktion mit Ferrichlorid-Lösung,
reagiert auf Lackmuspapier sauer und enthält Stickstoff.
Eine Probe wird weiter 2 Mal im Hochvakuum bei 130° sub-
limiert und analysiert. Pp: 162,5 •
3»810 mgr Substanz gaben 5,735 mgr C02 und 1,777 mgr H-0
2,538 mgr Substanz gaben 0,184 ccm N„ (21°, 728 mm)
C6Hg05N Ber. C 41,14 H 5,18 H 8,00
-
- 52 -
b) Verseifuna der N-Osalyl-fr-amino-butteraäure-zu,
ß-Amino-buttersäure
200 mgr (1,1 mlfol) N-Oxalyl-ß-amino-buttersäure wer¬
den mit 3 ocm (3 x 1,1 mMol) konzentrierter Salzsäure
und 2 ccm Wasser 3 Stunden bei 135 am Bückfluss ge¬
kocht. Durch Eindampfen dieser Lösung gelingt es nicht,
die (i-Amino-buttersäure kristallin zu erhalten. Es bleibt
ein gelbes Oel zurück, das mit 5 ccm Wasser verdünnt
wird. Daraus ist die (i-Amino-buttersäure mit Hilfe der59)
Verteilungschromatographie nach R. Consden auf ?il-
terpapier mit Colüdin und Phenol als mobile Phase durch
Vergleich mit synthetischer (i-Amino-buttersäure leicht zu
identifizieren. Es werden folgende HF-Werte erhalten:
Collidin : Rï„^+V,syntn.
^Abbau
2£ä2l s ^synth.
^Abbau
Dadurch ist die Identität der durch Abbau erhaltenen
(i-Amino-buttersäure eindeutig nachgewiesen.
c) Alkalische Yerseifung von 4-Carbäthoxy-5-propyl-2,3-
dioxo-pyrrolidin zu N-Oxalyl-ft-amino-capronsäure
0,5 gr (2,35 mMol) 4-Carbäthoxy-5-propyl-2,3-dioxo-
pyrrolidin werden zusammen mit 0,38 gr (4 x 2,35 mMol)
Aetznatron in 5 com Wasser 1 1/2 Stunden am Rückfluss
gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 2 N Salzsäure ange¬
säuert, 5 Mal mit Je 15 ccm Aether ausgeschüttelt, die
Aetherextrakte 3 Mal mit Wasser gewaschen, mit Natrium¬
sulfat getrocknet und der Aether abgedampft. Es bleiben
: 0,262
: 0,813
s 0,818
-
- 53 -
150 mgr eines Oels zurück, welche zum Teil kristallisieren.
Die Verbindung wird aus Aceton/Benzol 3 Mal umkristalli¬
siert, dann im Hochvakuum bei 130 getrocknet und analysiert.
Sie schmilzt unter Zersetzung bei 166 . Sie Verbindung rea¬
giert sauer, enthält Stickstoff und gibt eine negative Ferri-
chlorid-Reaktion.
3,602 mgr Substanz gaben 6,222 mgr COg und 2,065 mgr HgO3,206 mgr Substanz gaben 0,201 com N2 (20°, 726 mm)
C^E^O^N Ber. C 4-7,29 H 6,45 N 6,89 "f>öef. C 47,14 H 6,42 H 6,98 $
Mikrotitration: Einwaage: 0,272 mgr; pK^ 3»15 , pK«: 4,70.
Molekular-Gewichts Gfef. 194, Ber. 203.
Zur Konstitution siehe ferner Seite 23.
d) Alkalische Verseifung von 4-0arbäthoxy-5-phenyl-213-dioxo-
pyrrolidin zu N-Oxalyl-ß-amino-fl-phenyl-propionBäure
500 mgr (2mMol) 4-Carbäthoxy-5-phenyl-2,3-dioxo-pyrroli-
din werden in 10 com (10 mMol) 1 N Natronlauge während 2
Stunden am Eiickfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die
alkalische Lösung 2 Mal mit Aether ausgeschüttelt, dann
säuert man sie mit 2 N Salzsäure an und extrahiert mit
Aether im Kutscher-Steudel-Apparat. Nach dem Trocknen der
Aether-Lösung mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel ab¬
gedampft und es bleiben 300 mgr einer gelblichen Verbindung
zurück, die bei 160-166 schmilzt. Sie zeigt negative Ferri-
chlorid-fieaktion, reagiert sauer und enthält Stickstoff.
Durch Sublimation kann sie nicht weiter gereinigt werden,
da sie sich dabei zersetzt. Sie wird anschliessend 4 Mal
aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Nach dem Trocknen
im Hochvakuum bei Zimmer Temperatur während 40 Stunden wird
-
- 54
sie analysiert. Fpj 174,5° (Zersetzung).
3,830 mgr Substanz gaben 7,794 mgr C02 und 1,614 mgr HgO2,852 mgr Substanz gaben 0,149 com H2 (18°, 730 mm)
O^HjjOjH Ber. C 55,69 H 4,67 H 5,91 #aef. C 55,53 H 4,72 H 5,86 *
Mikrotitration: Einwaage: 0,890 mgrj p^: 2,7, pKg« 4,4.Molekular-Gewicht: Gef: 236,2, Ber. 237,2.
3. Synthese der N-Osalyl-ft-amino-buttersäure *
a) Darstellung der ft-Amino-buttersäare
Sie wurde nach der Vorschrift von E. Fischer und B.Sroh*'
durch Reduktion des Phenylhydrazons von Acetesaigester mit
amalgamierten Aluminium-Spänen dargestellt. Man erhielt in
50 #iger Ausbeute die |J-Amino-buttersäure, welche bei 188
(Pplit : 189°) schmolz.
#*
b) Darstellung des Methoralyl-ohlorids
118 gr (1 Mol) Ozalsäure-dimethylester werden in 150 ccm
95 tigern Methylalkohol und 99 gr (1 Mol) Kaliumacetat in der
gleichen Menge Methanol gelöst und beide Lösungen in der
* mitbearbeitet von ? Hatscheck, cand.ing.ehem.
** dargestellt nach A. Orum-Brown ft J. Walker. A. 274, 41 (1893)
L. Olaisen, B. 24., 127, (1891)
P. L. Southwick ft L.L. Selvard,
Am.Soc.JJ., 2532 (1949)
-
- 55 -
Wärme susammengebracht. Es fällt sofort das Kaliumeeter-
salz aas. Haeh 3 ständigem Stehen bei 0° wird abfiltriert
and im Vakuumeisikkator getrocknet. Man erhält 56 gr vom
Schmelzpunkt bei 192 .
56 gr (0,33 Mol) Kaliummethylozalat werden am Eiickfluso
unter Jeuchtigkeitsausschluss mit 45 gr (0,33 Mol) fhionyl-
chlorid während 2 Stunden bei 60 - 100° erhitzt. Aus dem
Semisch wird dann das Methoxalyl-chlorid bei 114 - 118
abdestilliert. Auf diese Weise gewinnt man 10,5 gr Sub¬
stanz.
c) Kondensation von ß-Amino-buttersäure and
Methoxalyl-ehlorid
500 mgr (5 mMol) ß-Amino-buttersäure werden mit 2 gr
(3,5 z 5 mMol) Methozalyl-chlorid versetzt und am Bückfluss
bei 100° eine Stunde gekocht. Ein Teil der ß-Amino-butter-
säure löst sich «rat beim Erwärmen. Sann wird nach dem Er¬
kalten im fünffachen Volumen Aether aufgenommen, 2 Mal mit
Wasser gewaschen und dann mit 5 #iger Hatrium-bicarbonat-
Lösung ausgeschüttelt. Ben Bicarbonat-Auszag säuert man
mit 5 Jiiger Salzsäure an, wobei nichts ausfällt. Diese
salzsaore Lösung wird eingedampft, vom ausgefallenen Na¬
triumchlorid abfiltriert, mit 2 H Natronlauge alkalisch
gemacht und 1 Stunde am Ruckfluss gekocht. Nach der Ver¬
seifung wird mit konzentrierter Salzsäure kongosauer ge¬
macht und die Lgsung mit einem Kutscher-Steudel-Apparat
mit Aether extrahiert. Man erhält so nach dem Trocknen
und Eindampfen des Aether-Auszuges weisse Kristalle, die
bei 135 - 140 schmelzen. Durch Sublimation im Hochvakuum
bei 130 erhält man reine N-Oxalyl-ß-amino-buttersäure vomSchmelzpunkt bei 162,5 , die mit der aus dem alkalischen
Abbau des 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-pyrrolidins
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erhaltenen Verbindung (siehe Seite 51) keine Schmelzpunkts¬
depression gibt. a*an erhält so 360 mgr Substanz.
4. Saure Hydrolyse von 4-Carbäthoxy-5-methyl-
2i3-dioxo-pyrrolidin
Die Hydrolyse-Bedingungen werden anhand einiger Vorver¬
suche studiert. Beim Kochen mit 1 N Salzsäure während 3 Stun¬
den am Rückfluss kann das Ausgangsmaterial unverändert wie¬
der regeneriert werden. Bei der Behandlung mit 18 jéiger Salz¬
säure während 30 luinuten in der Hitze wird die Verbindung
nur teilweise abgebaut. Bei der gleichen Behandlung in der
Zeit von 2 Stunden wird das Molekül gespalten. So wird die
Hydrolyse endlich folgendermassen durchgeführt:
1 gr (5 mUol) 4-Carbäthoxy-5-2iethyl-2,3-dioxo-pyrrolidin
wird mit 5 com (50 mkol) konzentrierter Salzsäure und 5 ccm
Wasser 2 Stunden am Hückfluss gekocht, ä'ach dem Erkalten
schüttelt man die Lösung mit Aether aus. Die wässerige Lö¬
sung wird dann eingedampft und es bleibt ein Oel zurück,
aus dem die ß-Amino-buttersäure nur durch Papierchromato¬
graphie nachgewiesen werden kann. (Siehe Seite 52). Es wer¬
den folgende RP-Verte bestimmt i
Collidin : ^synth. : 0,265
^Abbau : 0,268
Phenolsynth.
: 0,813
^Abbau : 0,813
Der Aether-Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, der
Aether abgedampft und es bleibt ein teilweise kristallisier¬
ter Rückstand zurück. Im Hochvakuum bei 85° sublimieren dar¬
aus weisse Kristalle, die sauer reagieren, keinen Stickstoff
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enthalten und bei 180 unter gleichzeitigem Sublimieren
schmelzen. Sie geben mit Oxalsäure, die ebenfalls bei
80° im Hochvakuum sublimiert worden ist, keine Schmelz¬
punktsdepression. Ss handelt sich also um Oxalsäure.
5. Synthese von 3-aäethoxy-5-methyl-ft -pyrrolin-2-on
a) Yerätherung von 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-
pyrrolidin mit Diazomethan
2 gr (10,8 mMol) 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-pyrro-
lidin werden in einem Aether/üethanol-Gemisch (1 : 1) ge¬
löst und mit ätherischer Diazomethan-Lösung bis zur Gelb¬
färbung versetzt. Nach 2 stündigem Stehenlassen destilliert
man das Lösungsmittel ab und es bleiben 2,3 gr Rohprodukt
zurück mit dem Schmelzpunkt bei 91-92 . Uit Ferrichlorid-
Lösung entsteht keine Färbung. Die Kristalle werden mit we¬
nig Aether aufgeschwemmt, der Aether abgesaugt und man er¬
hält 1,8 gr praktisch reiner Substanz, die bei 94° schmilzt.
Ein» kleine Probe wird noch 2 i..al im Hochvakuum bei 80 sub¬
limiert und anschliessend analysiert. Pp: 96°.
3,680 mgr Substanz gaben 7,316 mgr COp und 2,144 mgr H-O
CgH130.H Ber. C 54,26 H 6,58 '-ß,Gef. C 54,26 H 6,52 ;i
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b) Terätherong von 4-0arbäthoxy-5-propyl-2t3-aioxo-
pyrrolidin mit Diazomethan
100 mgr (0,47 mMol) 4-Carbäthoxy~5-propyl-2,3-dioxo-
pyrrolidin werden in Aether gelöst und mit ätherischer
Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung ver¬
setzt. Nach 5 ständigem Stehenlassen wird der Aether ab«
destilliert und es bleibt ein kristalliner Bückstand zu¬
rück, der 100 mgr wiegt und negative Ferrichlorid-Reaktion
gibt. 7p: 85°. Sie Verbindung wird 2 Mal aus Alkohol um¬
kristallisiert, 1 Mal im Hochvakuum bei 75 sublimiert und
analysiert. Pp: 94°.
3,702 mgr Substanz gaben 7,889 mgr C0„ und 2,490 mgr H„0
CUH17°4H Ber* C 58»15 H 7'54 *Gef. C 58,16 H 7,53 #
c) Yerseifung von 3-fltethoxy-4-oarbäthoxy-5-methyl-/v-pyrro-
lin-2-on zu 3-Hethoxy-4-oarboxy-5-methyl-/r-pyrrolin-2-on
200 mgr (1 mMol) 3-I£ethoxy-4-earbäthoxy-5-methyl-ßr-pyr-
rolin-2-on werden in 1 com (l mMol) 1 N Natronlauge 20 Mi¬
nuten bei 100 erhitzt. Die Lösung färbt sich dabei dunkel¬
violett. Sie wird nach dem Erkalten 2 Mal mit Aether ausge¬
schüttelt, dann mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Aether
extrahiert. Bach dem Trocknen und Eindampfen der ätherischen
Lgsung bleibt ein Oel zurück, das zum Teil kristallisiert.
Durch Anspritzen mit i-ssigester und Dekantieren des Lösungs¬
mittels können die Kristalle zur Hauptsache vom anhaftenden
Oel befreit werden. Sie schmelzen unter Zersetzung bei 160
- 165 . Durch 2 maliges Sublimieren bei 125° im Hochvakuum
werden endlich weisse Kristalle erhalten, die unter Zerset¬
zung bei 173 schmelzen. Lian erhält 100 mgr Substanz. Die
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Verbindung reagiert sauer.
3,776 mgr Substanz gaben 6,806 mgr CO- und 1,791 mgr H„0
2,874 mgr Substanz gaben 0,213 com Ng (21°, 732 mm)
C7Hg0.N Ber. C 49,12 H 5,30 U 8,18 f>
Gef. C 49,19 H 5,31 N 8,28 £
Mikrotitration: Einwaage: 0,555 mgrj pK: 5,7 (in Cellosolve)
Holekular-Gewicht: Gef. 165, Ber. 171.
d) Decarboxylierung von 3-Methoxy-4-carboxy-5-methyl-3 3ù.-pyrrolin-2-on zu 3-Llethoxy-5-methyl-& -pyrrolin-2-on
100 mgr (0,585 mMol) 3-JHethoxy-4-carboxy-5-methyl-5A -pyrrolin-2-on werden mit 200 mgr Glaspulver vermischt und
in einem Sublimierrohr während 5 Minuten bei 170 - 173
erhitzt. Es àetzt Zersetzung mit Gasentwicklung ein und es
bleibt ein bräunliches Oel zurück, welches direkt einer
fraktionierten Sublimation im Hochvakuum unterworfen wird.
Zwiscnen 80 - 120 sublimieren weisse Kristalle, die noch
mit Oel verunreinigt sind. Sie schmelzen bei 85 - 86 , zei¬
gen negative Ferrichlorid-Heaktion u^d enthalten Stickstoff.
Sie werden auf einer Tonplatte abgepresst, um sie vom anhaf¬
tenden Oel zu befreien und noch 3 Mal im Hochvakuum bei 70°
sublimiert und anschliessend analysiert, fp: 91,5°.
3,696 mgr Substanz gaben 7,668 mgr CO« und 2,301 mgr HgO2,832 mgr Substanz gaben 0,286 com N2 (19°, 717 mm)
CgHgOgtf Ber. C 56,68 H 7,14 H 11,02 S*Gef. C 56,62 H 6,97 N 11,14 #
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6. Darstellung von 4-Phenyl-2,3-dioxo-pyrrolidinen
a) l,4»5-Triphenyl-2,3-dioxo-p.yrrolidin (xi) '
Ein Gemisch von 1,64 gr (10 mHol) Phenyl-brenztrauben-
säure, 1,06 gr (10 miiol) Benzaldehyd und 0,93 gr (10 mUol)
Anilin wird in 16,4 com Alkohol gelöst und während 15 Hi¬
nuten auf dem Wasserbad erwärmt. Beim Erkalten scheidet
sich das erwünschte Kondensationsprodukt aus. Jüan filtriert
den Hiederschlag ab und wascht ihn mit Alkohol aus. Er wiegt
trocken 2 gr und schmilzt bei ca. 240 . Die Verbindung wird
anschliessend aus Eisessig umkristallisiert, wobei der
Schmelzpunkt auf 246 steigt. Zur Analyse wird die Verbin¬
dung noch im Hochvakuum bei 190 sublimiert. Pp: 246 .
3.754 mgr Substanz gaben 11,063 mgr COp und 1,778 mgr H„0
C22H17°2N Ber* C 80'71 K 5'25 'i°Gef. C 80,42 H 5,30
Uikrotitration: Einwaage: 1,121 mgr Substanz; pK: 9,72.
üolekular-Gewicht: Gef. 303, Ber. 326,3
Das U.V.-Spektrum zeigt ein liaximum bei 3000 £, log£= 4,2.
b) lt4-Diphenyl-2t3-dioxo-pyrrolidin (XII)28^
Ein Gemisch von 1,64 gr (10 mllol) Phenyl-brenztrauben-
säure, 0,93 gr (10 mluol) Anilin und 0,9 gr (10 misiol) 37 #i-
gerwässeriga-Pormalinlösung wird in 16,4 com Alkohol wäh¬
rend 15 i.J.nuten auf dem Wasserbad erwärmt, iieim Erhalten
scheidet sich sofort ein kristalliner iliederschlag aus.
Siehe Bemerkung auf Seite 42.
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uan lässt über üacht stehen und filtriert dann ab. So er¬
hält man 2 gr gelbe Kristalle, die bei 202 schmelzen.
Sie werden 2 ülal aus Eisessig umkristallisiert und man er¬
hält weisse fiadeln vom Schmelzpunkt 204 • Eine kleine
Probe wird noch im Hochvakuum bei 180 sublimiert und
anschliessend analysiert. Pp: 211 . Die Verbindung färbt
Ferrichlorid-Lösung grün.
3,806 mgr Substanz gaben 10,619 mgr CO„ und 1,718 mgr H^O
Cl6H13°2If Ber* C 76'46 H 5'22 *Gef. C 76,14 H 5,04 %
i.iikrotitration: Einwaage: 0,840 mgr; pK: 9,8.
wiolekular-Gewicht: Gef. 238,4, Ber. 251.
c) l-lülethyl-4,5-diphenyl-2t3-dioxo-pyrrolidin (XIII)
1,64 gr (10 müiol) Phenylbrenztraubensäure werden zusam¬
men mit 1,06 gr (10 mläol) Benzaldehyd und 0,62 gr (20 mMol)
Methylamin in 15 ccm Alkohol wahrend 5 Minuten auf dem Was¬
serbad erwärmt. Dann lässt man bei Zimmertemperatur 24 Stun¬
den stehen. Es bildet sich ein weisser Niederschlag, der ab¬
filtriert und mit wenig Alkohol ausgewaschen wird. Man er¬
hält 1,5 gr weisse Kristalle, die bei 180 - 190 schmelzen.
Sie werden auerst eimaal aus Eisessig, dann noch 2 üilal aus
Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt steigt auf 229 -
230 . .Line kleine Probe wird im Hochvakuum bei 145° sub¬
limiert und analysiert. Fp: 230°. wit Jerrichlorid-Lösungentsteht eine intensiv grüne Färbung.
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3,612 mgr Substanz gaben 10,189 mgr C02 und 1,830 mgr HgO3,210 mgr Substanz gaben 0,154 ccm H2 (20°, 724 mm)
C17H1502H Ber* G 76'96 H 5'7° H 5'28 *Gef. C 76,98 H 5,67 N 5,33 °ß>
Mikrotitration: Einwaage: 0,883 Jagr» pK: 9,91.
Molekulargewicht: Gef. 260, Ber. 265,3.
d) l-Methyl-4-phenyl-2,3-dioxo-pyrrolidin (XIY)
0,82 gr (5 mifol) Phenyl-brenztraubensäure werden zu¬
sammen mit 0,45 gr (5 nwol) 37 #iger, wässeriger Forma-
linlösung und 0,31 gr (10 mMol) Methylamin in 10 ccm Al¬
kohol während 10 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt, flach
dem erkalten entsteht kein Niederschlag. Hach 24 Stunden
wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Durch Reiben bei 0
kann der ölige Rückstand zum Teil zur Kristallisation ge¬
bracht werden. Durch Abpressen auf einer Tonplatte lassen
sich die Ivristalle vom anhaftenden Oel zur Hauptsache ab¬
trennen. i~an erhält so 50 mgr Kristalle vom Schmelzpunkt
bei 190 - 195 , die anschliessend 2 liai im Hochvakuum bei
145 sublimiert und analysiert werden. Fp: 215 . Mit
Perrichlorid-Iösung entsteht eine grüne Färbung.
3,643 mgr Substanz gaben 9,373 mgr C0„ und 1,987 mgr H,0
C11H11°2K 3er- c 69»82 H 5»86 $Gef. C 70,21 H 6,10 £
Wegen Materialmangel konnte die Analyse nicht wiederholt
werder.
Mikrotitration: Einwaage: 0,589 mgr; pK: 9,84.
Molekular-Gewicht: Gef. 180, Ber. 189,2.
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e) 4-Phenyl-2,3-dioso-pyrrolidin (XV)? '
19,5 gr (90 mmol) Phenyl-cyan-brenztraubensäure-äthyl-
ester werden in 100 ccm Aether gelöst, mit ca. 4 gr Raney-
flickel versetzt und in den Druckautoklav gebracht. Die
Temperatur wird rasch auf 80 erhöht. Der Wasserstoff-
Druck ist anfangs 120 At und steigt bis 144 At. LIan lässt
ca. 1 l/2 Stunden die Temperatur bei 80 ; dann v/ird die
Heizung abgestellt. Das Reaktionsgemisch wird vom Kata¬
lysator abfiltriert und aus dem Filtrat lässt man den
Aether abdunsten. Es bleibt ein harziger Rück
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