dept. pathology and medical biology umcg net niet of net wel? wat is neuroendocrien? waar zitten...

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG

NET NIET of NET WEL? Wat is neuroendocrien? Waar zitten neuroendocriene tumoren? Is er een universele classificatie en

gradering? Wat kan je van een patholoog

verwachten? Wat zijn de therapeutische

consequenties?

Wat is neuroendocrien / entero-endocrien? Entero-endocriene cellen zijn epitheliale cellen die

aangestuurd worden door zenuwcellen (neurotransmitters) en die hormonen produceren.

Vroeger gedacht te stammen van de neurale lijst; dat blijkt onjuist want intestinale stamcellen kunnen tot neuroendocriene cellen differentiëren

Te karakteriseren met algemene neuroendocrine markers

Te karakteriseren met obv hormoon productie (gastrine etc) serum immuunhistochemisch

Wat is een NET?

1. Wanneer is een tumor neuroendocrien?

2. Wanneer is een tumor een neuroendocriene tumor = NET?

3. Wanneer is een tumor een neuroendocrien carcinoom = NEC?

4. Wanneer is het een adenocarcinoom met neuroendocriene kenmerken?

Wanneer is een tumor neuroendocrien?

Als die een specifiek hormoon maakt? Lang niet altijd immuunhistochemisch aantoonbaar Slechte correlatie tussen serum en IHC

Als er CD56, chromogranine of synaptofysine aantoonbaar is?

Nogal wat reguliere carcinomen bezitten een component met neuroendocriene differentiatie (met cut off van 10%: 39% van alle CRC CGA positief – Indinnimeo M et al, Anticancer res 2002)

Nogal wat carcinomen zijn CD56+ zonder neuroendocrien te zijn

• CD56 / NCAM (niet specifiek)

• Chromogranine A (onderdeel secretoire granules; worden gekliefd tot kleine peptides)

• Synaptofysine (calcium bindend transmembraaneiwit in synaptic vesicles)

• CD56 / NCAM (niet specifiek)

• Chromogranine A (onderdeel secretoire granules; worden gekliefd tot kleine peptides)

• Synaptofysine (calcium bindend transmembraaneiwit in synaptic vesicles)

In de praktijk Als de tumor morfologisch neuroendocriene

kenmerken heeft Solide, trabeculaire of insulaire rangschikking Relatief ronde kernen met “peper en zout” chromatine,

eosinofiel /granulair cytoplasma etc

Morfologische gelijkenis op klein- of grootcellig (neuroendocrien) long carcinoom

En als de tumor tenminste twee neuroendocriene merkers op homogene wijze tot expressie brengt

Topografie, functie, syndromen

Foregut Midgut Hindgut

serotonine

gastrine

glucagon / GLP1

somatostatine

histamine

type 1: atrofie

type 2: ZES

MEN1

NF1

NB long, pancreas etc niet besproken

ECC = enterochromaffin cellsECL = enterochromaffin like cells

WHO 2010: uniforme classificatie die gebaseerd is op graad

mitosen Ki67

NET grade 1 <2 / 10 HPF <2%

NET grade 2 2-20 / 10 HPF 3-20%

NEC (=NET grade 3)

-kleincellig

-grootcellig

>20 / 10 HPF >20%

NB. Een NET kan ook metastaseren

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG

Dunne darm

Meest in terminale ileum 25-30% multifocaal Bijna altijd NET

Als <1 cm zelden metastase Als >2 cm 85% metastase, lymfklieren en lever Carcinoid syndroom als lever metastasen

(serotonine) Hartklep problemen (tricuspidalis) Angina abdominalis door sclerosis vaten

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG

Colon en rectum

Coecum // ileum (serotonine) Rest colon meestal NEC Rectum meestal NET

Vaak klein, vroeg gediagnostiseerd >2 cm en invasie musc. propria zijn risicofactoren

Anus meest kleincellige NEC

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG

Waar zitten nu de problemen? Niet in de NET graad 1 & 2

Graad 1 // carcinoïd Graad 2 // carcinoïd of tumor die er sterk

op lijkt, maar meer delingsfiguren / Ki67 activiteit toont

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG

Mitosen en Ki67 Mitosen tellen niet zo gemakkelijk en

betrouwbaar Kleine biopten Sommige mitosen lastig van apoptose te onderscheiden Bij lang transport minder mitosen (snel in formaline!)

Ki67 lijkt mooi maar.. Sommige delen van celcyclus tonen zwakke intensiteit Verschillende labs hebben verschillende sterktes Pathologen interpreteren verschillend

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG

Voorbeeld betekenis Ki67. 399 patienten, alle localisaties incl. long (Pape et al Endocrine-Related Cancer (2008) 15 1083–1097)

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG

Waar zitten nu de problemen? Wel in de NET graad 3 / NEC

Waar ligt de grens tussen een slecht gedifferentieerd adenocarcinoom en een NEC? Fors deel gewone adenocarcinomen heeft kleine

neuroendocriene component Heel veel NEC’s hebben kleine adenocarcinoom

component

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG

Wel NEC, niet NEC?

Wat te doen met deze vaak gemengde tumoren? WHO (arbitrair!): NEC: <30% adenocomponent MANEC: 30-70% adenocomponent ADENOCARCINOOM: > 70% adenocomponent

In appendix nog specifieke tumor: goblet cel carcinoid gedrag van hooggedifferentieerd adenocarcinoom? wordt geadviseerd om dit te beschouwen als MANEC

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG

Maar de vraag is of dit een klinisch probleem is Wanneer gaat de kliniek mee in onze diagnose,

en op welke argumenten? Kliniek? Specifieke beeldvorming? Serum chromogranine A?

Wat zijn de therapeutische consequenties? Wanneer wordt een specifieke / targeted

therapie (octreotide, lanreotide, mTOR inhibitor) overwogen?

Moeten we daar op anticiperen (IHC voor Somatostatine receptoren)?

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG

Literatuur WHO atlas 2010 AJCC (American joint committee on cancer) / UICC (union

for international cancer control) boek versie 7 Diverse review artikelen Klöppel ea Wat betreft Ki67/MIB1 (en daarmee WHO

classificatie / gradering systeem): veel reviews en opinies, weinig harde data (en dan nog verschillende afkap waardes)

Dept. Pathology and Medical

BiologyUMCG