Drug Treatment in OncologyDrug Treatment in Oncology

Christoph Rochlitz

Part 1Part 1

Basic conceptsBasic concepts

Beginn der systemischenBeginn der systemischenTherapie von KrebsTherapie von Krebs

�� 1943: Bombardement des Hafens von Bari1943: Bombardement des Hafens von Bari

–– Transporter mit 100 t Senfgas (Lost) getroffenTransporter mit 100 t Senfgas (Lost) getroffen

–– HautHaut--, Schleimhautschäden, Agranulozytose, Schleimhautschäden, Agranulozytose

�� 1946: Goodman, Rhoads, Jakobson1946: Goodman, Rhoads, Jakobson

–– erfolgreiche Behandlung des Lymphosarkoms der Maus mit Nerfolgreiche Behandlung des Lymphosarkoms der Maus mit N--LostLost

–– erste therapeutische Berichte bei menschlichen Lymphomen mit erste therapeutische Berichte bei menschlichen Lymphomen mit NN--LostLost

Behandlungsprinzip NBehandlungsprinzip N--LostLost

�� NichtNicht

spezifischspezifischeffektiveffektiv

�� AberAber

toxischtoxisch

gesuchtgesucht

Molekulares VerständnisMolekulares Verständnis

Molekulare TherapienMolekulare Therapien

Tumorbiologie, rein rechnerischTumorbiologie, rein rechnerisch

Zelltei-lungen

Zell-zahl

Tumor-masse

Klinik

0 100 1 ng Krankheitsbeginn

10 103 1 µg keine Symptome

20 106 1 mg keine Symptome

30 109 1 g Diagnose

40 1012 1 kg Tod

Vogelstein-Sequenz

Sequenz genetischer EreignisseSequenz genetischer Ereignisse

010203040506070

Mucos

a

Adeno

mvil

l öse

r Pol

yp

Karzin

om

Metasta

seKi-rasp53APCDCC

nach: Vogelstein et al.

Molekulare PathogeneseMolekulare Pathogenese

normales Epithel

17p loss

MMPExpression

7q loss8p loss10q loss

16q loss17p loss21q loss

>17p loss7p/q amplif.8q amplif.

P53 mutationRb loss, c-mycamplif.

Ras mutation, bcl-2 expr.p16 mutationp21 mutation

pHyde mutationCAM mutationAngiogenesiserbB2, EGFR

Caveolin-1nm-23 loss

prämalignes Epithel

frühes lokali-siertes Ca.

lokal fortge-schrittenes Ca.

metastasierendesCa. (Androgen ⊕)

metastasierendesCa. (Androgen ∅)

>>17p loss1q amplif.Xq amplif.

AR mutationAR amplif.

„„ Tumorgene“Tumorgene“

�� OnkogeneOnkogene

�� Tumorsuppressor GeneTumorsuppressor Gene

�� DNA ReperaturgeneDNA Reperaturgene

�� AngiogeneseAngiogenese

OncogeneOncogene==

Accelerator of GrowthAccelerator of Growth

Philadelphia ChromosomPhiladelphia ChromosomTranslokation t(9;22)Translokation t(9;22)

Kalidas et al., JAMA 2001

bcrbcr--ablabl Gene and Gene and FusionFusionProteinProteinTyrosine KinasesTyrosine Kinases

Adapted from Melo JV. Blood. 1996;88:2375-2384.

P210 Bcr-Abl

P185 Bcr-Abl2-11

2-11

Chromosome 9

c-bcr

Chromosome 22

c-abl

Exons

Introns

1

2-11

CML Breakpoints

ALL Breakpoints

Tumor Suppressor GeneTumor Suppressor Gene==

Decelerator of GrowthDecelerator of Growth

Verlust des p53 GensVerlust des p53 Gens

Chromosom 17p

p53

p53 Punktmutationp53 Punktmutation

p53 Verlust/Mutation bei Krebsp53 Verlust/Mutation bei Krebs

R 1

Lung

e

Mag

en

Mam

ma

Kol

on

Bla

se

Pro

stat

aÖso

phag

us

Lym

phom

Zer

vix

0

20

40

60

80

100

%

DNA ReperaturgeneDNA Reperaturgene

�� Korrektur von OnkogenKorrektur von Onkogen--SchädenSchäden

�� Wiederherstellung der Wiederherstellung der TumorsuppressorTumorsuppressor--FunktionFunktion

DNA ReparaturDNA Reparatur

Haber, NEJM 2000

MLH1, MSH2 MLH1, MSH2

N TMSS BAT25 BAT26 BAT40 D17 D2

N T N T N T N T N T

MSI and Outcome in CRCMSI and Outcome in CRC(Gryfe, NEJM, 2000)(Gryfe, NEJM, 2000)

AngiogeneseAngiogenese

VEGF; FGF, H-B EGF,G-CSF, PDGF, IGF-1

Was muss die Zelle leisten ?Was muss die Zelle leisten ?

�� Lokal wachsenLokal wachsen

�� AngiogeneseAngiogenese

�� Loslösung aus dem Loslösung aus dem ZellverbandZellverband

�� Invasion BindegewebeInvasion Bindegewebe

�� Invasion BlutgefässeInvasion Blutgefässe

�� Überleben in der Überleben in der Zirkulation (1:10Zirkulation (1:1066))

�� Adhäsion GefässwandAdhäsion Gefässwand

�� Infiltration ins Infiltration ins GewebeGewebe

�� Lokales Wachstum in Lokales Wachstum in „fremder“ Umgebung„fremder“ Umgebung

�� AngiogeneseAngiogenese

Part 2Part 2

Systemic therapiesSystemic therapies

ChemotherapyChemotherapy

Diagnose Operation Metastasen-Nachweis

neoadjuvant adjuvant palliativ/kurativ

Ziele einer ChemotherapieZiele einer Chemotherapie

Das Therapieziel bestimmt den GradDas Therapieziel bestimmt den Grad

der Aggressivitätder Aggressivitätder Behandlung !!der Behandlung !!

ChemotherapieChemotherapie--NebenwirkungenNebenwirkungen

�� gefährlichgefährlich–– KnochenmarkKnochenmark

»» InfekteInfekte

»» BlutungenBlutungen

–– DiarrhoeDiarrhoe

–– StomatitisStomatitis

–– NephroNephro--,, HepatoHepato--,,PneumoPneumo--,, KardiotoxKardiotox..

–– sekundäresekundäreMalignomeMalignome

�� ungefährlichungefährlich(aber belastend !)(aber belastend !)

–– HaarausfallHaarausfall

–– Übelkeit/ErbrechenÜbelkeit/Erbrechen

–– NagelveränderungenNagelveränderungen

–– KrankenhausaufenthalteKrankenhausaufenthalte

–– sexuelle Störungensexuelle Störungen

–– psychische + soziale psychische + soziale VeränderungenVeränderungen

Therapeutischer Index = Wirkung

Nebenwirkungen

warumwarumKombinationsKombinations--ChemotherapienChemotherapien??

�� HeterogeneitätHeterogeneitätdes Tumorsdes Tumors

�� Verhinderung von ResistenzentwicklungVerhinderung von Resistenzentwicklung

�� SynergismusSynergismus

�� Streuung von NebenwirkungenStreuung von Nebenwirkungen

Empirie !!Empirie !!

Tumor

Knochenmark

Neurotoxizität

Lympholyse

C O P P C O P P COPPCOPP

Erfolgskriterien für eine ChemotherapieErfolgskriterien für eine Chemotherapie

�� weichweich–– subjektive Besserungsubjektive Besserung

–– SchmerzlinderungSchmerzlinderung

–– GewichtszunahmeGewichtszunahme

–– Verkleinerung von ErgüssenVerkleinerung von Ergüssen

�� harthart–– Verkleinerung einesVerkleinerung einesmessbarenmessbaren,,

morphologischen Tumorparametersmorphologischen Tumorparameters

Definition einerDefinition einerTumorremissionTumorremission

cd

a

b

e

f

a x b + c x d + e x fa x b + c x d + e x f

Quantitative Beurteilung des TherapieerfolgsQuantitative Beurteilung des Therapieerfolgs

�� VollremissionVollremission(CR)(CR)

�� PartiellePartielleRemissionRemission(PR)(PR)

�� MinimalMinimal ResponseResponse(MR)(MR)

�� Stabilisierung (SD)Stabilisierung (SD)

�� ProgressionProgression(PD)(PD)

0%

<50%

<75%

100%

>125%

4,5 x 4,0 = 18,0 cm2

6,0 x 5,5 = 33,0 cm2

+

= 51,0 cm2

2,8 x 2,8 = 7,84 cm2

7,84 : 51.0 = 15,4 % = PR

Taxol/Xeloda beim Mamma Ca.Taxol/Xeloda beim Mamma Ca.

9.1.02 4.4.02

Lymphangiosis and pleural effusionLymphangiosis and pleural effusion

KurativeKurativeChemotherapieChemotherapie

HodenkarzinomeHodenkarzinome

CisplatinCisplatinCisplatin

1970Metastasen

1999-2003Tour de France

HodenkarzinomeHodenkarzinome

1979: Cisplatin1979:1979: CisplatinCisplatin

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

vor 1979 heute

Heilungsrate

HodenHoden--Ca: 3 Zyklen BEPCa: 3 Zyklen BEP

PalliativePalliativeTherapieTherapie

�� Definition: Definition:

�� Ziele:Ziele:

�� Mittel:Mittel:

�� Metastasierte Situation, keine Metastasierte Situation, keine Heilung möglichHeilung möglich

�� Verbesserung der LQ, Verbesserung der LQ, Verlängerung ÜberlebenVerlängerung Überleben

�� ChemotherapieChemotherapieRadiotherapieRadiotherapieHormontherapieHormontherapieAntikörperAntikörper

PalliativePalliativeChemotherapieChemotherapie

Festlegung zumindest eines Verlaufsparameters

2 Behandlungszyklen (6-8 Wochen)

Kontrolluntersuchung

Progression stabil oderbesser

andere Therapie

alle ca. 2 Monate

NeoadjuvanteNeoadjuvanteTherapieTherapie

�� Definition: Definition:

�� Ziele:Ziele:

�� Mittel:Mittel:

�� PräoperativPräoperativ

�� Tumorverkleinerung zur Tumorverkleinerung zur Verbesserung/Ermöglichung Verbesserung/Ermöglichung einer Operationeiner Operation

�� ChemotherapieChemotherapieRadiotherapieRadiotherapieHormontherapieHormontherapieAntikörperAntikörper

Neoadjuvant chemotherapyNeoadjuvant chemotherapyin BCin BC

Wolmark, JNCI 2001

NeoadjuvanteNeoadjuvanteChemotherapie ?Chemotherapie ?

� ADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 Zyklen(NSABP B-18: 1523 Patienten)

�� ADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 ZyklenADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 Zyklen(NSABP B(NSABP B--18: 1523 Patienten)18: 1523 Patienten)

adjuvant neoadjuvant(%)

CR/PR 36/44BE (> 5cm) 8 22DFS (5 y) 67 67OS (5 y) 80 80

Wolmark, JNCI 2001

AdjuvanteAdjuvanteTherapieTherapie

�� Definition: Definition:

�� Ziele:Ziele:

�� Mittel:Mittel:

�� Postoperativ, keine Metastasen Postoperativ, keine Metastasen nachweisbarnachweisbar

�� Verminderung derVerminderung derRezidivwahrscheinlichkeitRezidivwahrscheinlichkeit,,Verzögerung desVerzögerung desRezidivzeitpunktsRezidivzeitpunkts

�� ChemotherapieChemotherapieHormontherapieHormontherapieRadiotherapieRadiotherapieAntikörperAntikörper

Adjuvante Therapie: Heilung vs. Lebensverlängerung Adjuvante Therapie: Heilung vs. Lebensverlängerung

32 vs. 49 %

5 y >10 y

100

75

50

25

%

Heilungsrate

17 %

100

5 y >10 y

75

50

25

%

3 vs. 8,5 Jahre

Mittleres Überleben

5,5Jahre

51 %

32 %

Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium schlecht auf eine Chemotherapie ansprechenschlecht auf eine Chemotherapie ansprechen

�� PankreaskarzinomPankreaskarzinom

�� LeberkarzinomLeberkarzinom

�� GallengangskarzinomGallengangskarzinom

�� SchilddrüsenkarzinomSchilddrüsenkarzinom

�� EndometriumkarzinomEndometriumkarzinom

�� AlveolarzellkarzinomAlveolarzellkarzinomder Lungeder Lunge

�� Malignes MelanomMalignes Melanom

�� NierenzellkarzinomNierenzellkarzinom

Tumoren, bei denen eine Chemotherapie inTumoren, bei denen eine Chemotherapie infortgefortge--schrittenemschrittenemStadiumStadiumlebensverlängerndlebensverlängerndwirken kannwirken kann

�� CML, CLLCML, CLL

�� PlasmozytomPlasmozytom

�� niedrigmaligneniedrigmaligneNHLNHL

�� OvarialkarzinomOvarialkarzinom

�� (nicht(nicht--)) kleinzelligeskleinzelligesBronchialkarzinomBronchialkarzinom

�� KopfKopf-- und und HalskarzinomHalskarzinom

�� MagenkarzinomMagenkarzinom

�� OsteosarkomOsteosarkom

�� BlasenkarzinomBlasenkarzinom

�� MammakarzinomeMammakarzinome

�� DickdarmkarzinomDickdarmkarzinom

Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium durch Chemotherapie heilbar sinddurch Chemotherapie heilbar sind

�� AML, ALLAML, ALL

�� Morbus HodgkinMorbus Hodgkin

�� hochmalignehochmaligneNHLNHL

�� HodenkarzinomHodenkarzinom

�� ((OvarialOvarial--Ca.)Ca.)

�� ((kleinzelliges kleinzelliges BronchialBronchial--Ca.)Ca.)

�� WilmsWilms TumorTumor

�� RhabdomyosarkomRhabdomyosarkom

�� EwingsarkomEwingsarkom

�� NeuroblastomNeuroblastom

�� ChorionkarzinomChorionkarzinom

MedikamentenkostenMedikamentenkosten

6 Wochen CMF: 115,- SFr

6 Wochen Taxotere/Epirubicin +Herceptin +Avastin: 27.000,- SFr

+ ca. 13.500,- SFr/Monat„Erhaltungstherapie“ nach Chemo

6 Wochen CMF: 6 Wochen CMF: 115,115,-- SFrSFr

6 Wochen6 WochenTaxotereTaxotere//EpirubicinEpirubicin++HerceptinHerceptin++AvastinAvastin: : 27.000,27.000,-- SFrSFr

++ caca. . 13.500,13.500,-- SFrSFr/Monat/Monat„Erhaltungstherapie“ nach„Erhaltungstherapie“ nachChemoChemo

Clinical studies Clinical studies -- Why ?Why ?

Part 3Part 3

Clinical Studies in OncologyClinical Studies in Oncology

Prejudices………Prejudices………

Prejudice 1Prejudice 1

Vitamines areVitamines are

fighting cancerfighting cancer

Beta Caroten und LungenkrebsBeta Caroten und Lungenkrebs(Heinonen et al., NEJM 1994)(Heinonen et al., NEJM 1994)

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8

Beta CarotenKontrolle

Inzi

denz

Lun

g enk

rebs

(%

)

Jahre

30.000 Raucher, 50-69 j.

N = 223.606

Vitamin E: + 4%

Selen: +/- 0%

Vitamin C: +/- 0%

Vitamin A: + 16%

B-Carotene: + 7%

High dose chemotherapyHigh dose chemotherapy

helps against breast cancerhelps against breast cancer

Prejudice 2Prejudice 2

Historische VergleicheHistorische Vergleiche

0

20

40

60

80

100

0 12 24Monate

36 48 60High-doseAC-CMF

Modifiziert nach: Gianni et al., JCO 1997Modifiziert nach: Gianni et al., JCO 1997

adjuvant, > 10 LN

∆ = 20%

Adjuvante HDAdjuvante HD--Chemotherapie beim MammaChemotherapie beim Mamma--Ca.Ca.(Rodenhuis et al., Lancet 1998)(Rodenhuis et al., Lancet 1998)

HRTHRT

is good for your heart, prevents cancer,is good for your heart, prevents cancer,stops cognitive decline, etc. etc.stops cognitive decline, etc. etc.

Prejudice 3Prejudice 3

Clinical studies Clinical studies –– What is the What is the patients‘ benefit ?patients‘ benefit ?

Part 3Part 3

Mastectomy vsMastectomy vs.. LumpectomyLumpectomy

Chirurgie Chirurgie -- RadiotherapieRadiotherapie

�� Brusterhaltende OP Brusterhaltende OP

Was für Studien ?Was für Studien ?

��Phase IPhase I

�� Phase IIPhase II

�� Phase IIIPhase III

�� Phase IV Phase IV

��ToxizitätToxizität

�� WirkungWirkung

�� VergleichVergleich

�� „post„post--marketing“marketing“

Gentherapie VeroGentherapie Vero--ILIL --22

1-2 ml

Injektion: Montag - Mittwoch - Freitag

Metastasierendes LeiomyosarkomMetastasierendes Leiomyosarkom

InjektionsstelleInjektionsstelle

Metastase in der Glandula ParotisMetastase in der Glandula Parotisvor und 12 Monate nach Verovor und 12 Monate nach Vero--ILIL --22

MRI Schädel vor undMRI Schädel vor und12 Monate nach Vero12 Monate nach Vero--ILIL --22

Vakzination mit Hybridisat aus autologenVakzination mit Hybridisat aus autologen

Tumorzellen und allogenen dendritischen ZellenTumorzellen und allogenen dendritischen Zellen

Kugler et al., Nat. Med. 2000

1.2.011.2.0129.10.9929.10.99

A.G., * 30.1.36, Nierenzell-Ca.A.G., * 30.1.36, Nierenzell-Ca.

Was für Studien ?Was für Studien ?

�� Phase IPhase I

��Phase IIPhase II

�� Phase IIIPhase III

�� Phase IV Phase IV

�� ToxizitätToxizität

��WirkungWirkung

�� VergleichVergleich

�� „post„post--marketing“marketing“

Herceptin (Trastuzumab) Herceptin (Trastuzumab) ––humanisierter antihumanisierter anti--HER2 AntikörperHER2 Antikörper

� Zielt auf das HER2 Onkoprotein

� Hohe Affinität und Spezifität

� 95% human, 5% murin

Vinorelbin + HerceptinVinorelbin + Herceptin

20 15

75

0

20

40

60

80

100

Ansprechrate (%)

Vinorelbin

Herceptin

Vin+Her

Burstein et al., JCO 2001

Cetuximab beim CRCCetuximab beim CRC

17.1.02 1.3.02

Was für Studien ?Was für Studien ?

�� Phase IPhase I

�� Phase IIPhase II

��Phase IIIPhase III

�� Phase IV Phase IV

�� ToxizitätToxizität

�� WirkungWirkung

��VergleichVergleich

�� „post„post--marketing“marketing“

Morbus Hodgkin Stadium III + IVMorbus Hodgkin Stadium III + IV

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60

ABVD

BEACOPP

1995

Quelle: GHSG 2001

∆ = 32%

Herceptin + Chemotherapie adjuvantHerceptin + Chemotherapie adjuvant

Chemo 1 Chemo 2

Chemo 1 Chemo 2

Operation

Herceptin

Teilnahme:Teilnahme: 5090 5090 FrauenFrauen478 478 ZentrenZentren ausaus39 39 LändernLändern (2002(2002--2005)2005)

Romond et al., NEJM 2005

Herceptin AdjuvantHerceptin Adjuvant

Romond et al., NEJM 2005

Herceptin AdjuvantHerceptin Adjuvant

Was für Studien ?Was für Studien ?

�� Phase IPhase I

�� Phase IIPhase II

�� Phase IIIPhase III

��Phase IVPhase IV

�� ToxizitätToxizität

�� WirkungWirkung

�� VergleichVergleich

�� „post„post--marketing“marketing“

Vioxx..................Vioxx..................

Probleme bei klinischen StudienProbleme bei klinischen Studien

�� Übersteigerte Erwartungen (Phase I !)Übersteigerte Erwartungen (Phase I !)

�� Zeitdruck der ÄrzteZeitdruck der Ärzte

�� Aufklärung der PatientenAufklärung der Patienten

�� persönlicher Ehrgeizpersönlicher Ehrgeiz

Faustregel:Faustregel:

was würde ich selbst wollen ??was würde ich selbst wollen ??

HeilungsratenHeilungsratenInnerhalb oder ausserhalb von Studien.......?Innerhalb oder ausserhalb von Studien.......?

0

20

40

60

80

100

Hodgkin Hoden Mamma

in

out

Clinical studies Clinical studies -- That‘s Why ?That‘s Why ?

Kein Fortschritt in der Medizin ohne StudienKein Fortschritt in der Medizin ohne StudienKein Fortschritt in der Medizin ohne Studien