dept. pathology and medical biology umcg net niet of net wel? wat is neuroendocrien? waar zitten...
TRANSCRIPT
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG
NET NIET of NET WEL? Wat is neuroendocrien? Waar zitten neuroendocriene tumoren? Is er een universele classificatie en
gradering? Wat kan je van een patholoog
verwachten? Wat zijn de therapeutische
consequenties?
Wat is neuroendocrien / entero-endocrien? Entero-endocriene cellen zijn epitheliale cellen die
aangestuurd worden door zenuwcellen (neurotransmitters) en die hormonen produceren.
Vroeger gedacht te stammen van de neurale lijst; dat blijkt onjuist want intestinale stamcellen kunnen tot neuroendocriene cellen differentiëren
Te karakteriseren met algemene neuroendocrine markers
Te karakteriseren met obv hormoon productie (gastrine etc) serum immuunhistochemisch
Wat is een NET?
1. Wanneer is een tumor neuroendocrien?
2. Wanneer is een tumor een neuroendocriene tumor = NET?
3. Wanneer is een tumor een neuroendocrien carcinoom = NEC?
4. Wanneer is het een adenocarcinoom met neuroendocriene kenmerken?
Wanneer is een tumor neuroendocrien?
Als die een specifiek hormoon maakt? Lang niet altijd immuunhistochemisch aantoonbaar Slechte correlatie tussen serum en IHC
Als er CD56, chromogranine of synaptofysine aantoonbaar is?
Nogal wat reguliere carcinomen bezitten een component met neuroendocriene differentiatie (met cut off van 10%: 39% van alle CRC CGA positief – Indinnimeo M et al, Anticancer res 2002)
Nogal wat carcinomen zijn CD56+ zonder neuroendocrien te zijn
• CD56 / NCAM (niet specifiek)
• Chromogranine A (onderdeel secretoire granules; worden gekliefd tot kleine peptides)
• Synaptofysine (calcium bindend transmembraaneiwit in synaptic vesicles)
• CD56 / NCAM (niet specifiek)
• Chromogranine A (onderdeel secretoire granules; worden gekliefd tot kleine peptides)
• Synaptofysine (calcium bindend transmembraaneiwit in synaptic vesicles)
In de praktijk Als de tumor morfologisch neuroendocriene
kenmerken heeft Solide, trabeculaire of insulaire rangschikking Relatief ronde kernen met “peper en zout” chromatine,
eosinofiel /granulair cytoplasma etc
Morfologische gelijkenis op klein- of grootcellig (neuroendocrien) long carcinoom
En als de tumor tenminste twee neuroendocriene merkers op homogene wijze tot expressie brengt
Topografie, functie, syndromen
Foregut Midgut Hindgut
serotonine
gastrine
glucagon / GLP1
somatostatine
histamine
type 1: atrofie
type 2: ZES
MEN1
NF1
NB long, pancreas etc niet besproken
ECC = enterochromaffin cellsECL = enterochromaffin like cells
WHO 2010: uniforme classificatie die gebaseerd is op graad
mitosen Ki67
NET grade 1 <2 / 10 HPF <2%
NET grade 2 2-20 / 10 HPF 3-20%
NEC (=NET grade 3)
-kleincellig
-grootcellig
>20 / 10 HPF >20%
NB. Een NET kan ook metastaseren
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG
Dunne darm
Meest in terminale ileum 25-30% multifocaal Bijna altijd NET
Als <1 cm zelden metastase Als >2 cm 85% metastase, lymfklieren en lever Carcinoid syndroom als lever metastasen
(serotonine) Hartklep problemen (tricuspidalis) Angina abdominalis door sclerosis vaten
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG
Colon en rectum
Coecum // ileum (serotonine) Rest colon meestal NEC Rectum meestal NET
Vaak klein, vroeg gediagnostiseerd >2 cm en invasie musc. propria zijn risicofactoren
Anus meest kleincellige NEC
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG
Waar zitten nu de problemen? Niet in de NET graad 1 & 2
Graad 1 // carcinoïd Graad 2 // carcinoïd of tumor die er sterk
op lijkt, maar meer delingsfiguren / Ki67 activiteit toont
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG
Mitosen en Ki67 Mitosen tellen niet zo gemakkelijk en
betrouwbaar Kleine biopten Sommige mitosen lastig van apoptose te onderscheiden Bij lang transport minder mitosen (snel in formaline!)
Ki67 lijkt mooi maar.. Sommige delen van celcyclus tonen zwakke intensiteit Verschillende labs hebben verschillende sterktes Pathologen interpreteren verschillend
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG
Voorbeeld betekenis Ki67. 399 patienten, alle localisaties incl. long (Pape et al Endocrine-Related Cancer (2008) 15 1083–1097)
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG
Waar zitten nu de problemen? Wel in de NET graad 3 / NEC
Waar ligt de grens tussen een slecht gedifferentieerd adenocarcinoom en een NEC? Fors deel gewone adenocarcinomen heeft kleine
neuroendocriene component Heel veel NEC’s hebben kleine adenocarcinoom
component
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG
Wel NEC, niet NEC?
Wat te doen met deze vaak gemengde tumoren? WHO (arbitrair!): NEC: <30% adenocomponent MANEC: 30-70% adenocomponent ADENOCARCINOOM: > 70% adenocomponent
In appendix nog specifieke tumor: goblet cel carcinoid gedrag van hooggedifferentieerd adenocarcinoom? wordt geadviseerd om dit te beschouwen als MANEC
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG
Maar de vraag is of dit een klinisch probleem is Wanneer gaat de kliniek mee in onze diagnose,
en op welke argumenten? Kliniek? Specifieke beeldvorming? Serum chromogranine A?
Wat zijn de therapeutische consequenties? Wanneer wordt een specifieke / targeted
therapie (octreotide, lanreotide, mTOR inhibitor) overwogen?
Moeten we daar op anticiperen (IHC voor Somatostatine receptoren)?
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG
Literatuur WHO atlas 2010 AJCC (American joint committee on cancer) / UICC (union
for international cancer control) boek versie 7 Diverse review artikelen Klöppel ea Wat betreft Ki67/MIB1 (en daarmee WHO
classificatie / gradering systeem): veel reviews en opinies, weinig harde data (en dan nog verschillende afkap waardes)
Dept. Pathology and Medical
BiologyUMCG