alteraciones cromosómicas y conducta

Alteracionescromosómicas yconducta Sunsi Martí CarbonellImma Clemente Lapena P08/80012/00384

© FUOC • P08/80012/00384 Alteraciones cromosómicas y conducta

Índice

Introducción............................................................................................... 5

Objetivos....................................................................................................... 6

1. Qué es una cromosomopatía: definición, tipos y frecuencias 7

1.1. Anomalías numéricas .................................................................. 8

1.1.1. Aneuploidías .................................................................. 8

1.1.2. Poliploidías ..................................................................... 10

1.2. Las anomalías cromosómicas estructurales ................................. 10

1.2.1. Deleción (o monosomía parcial) ................................... 10

1.2.2. Duplicación (o trisomía parcial) .................................... 10

1.2.3. Translocación ................................................................. 11

1.2.4. Microdeleción ................................................................ 12

1.3. Disomías uniparentales ............................................................... 12

2. Principales efectos de las cromosomopatías............................... 13

3. Origen de las principales cromosomopatías............................... 16

3.1. ¿Cómo se originan las aneuploidías? Mecanismos de

formación .................................................................................... 16

3.2. ¿Por qué se originan las aneuploidías? Factores de riesgo .......... 17

3.2.1. Factores de riesgo biológicos ......................................... 18

3.2.2. Factores de riesgo ambientales ...................................... 20

4. Ejemplos de aneuploidías frecuentes............................................ 22

4.1. El síndrome de Down ................................................................. 22

4.1.1. Características citológicas y moleculares ....................... 22

4.1.2. Características físicas y fisiológicas ................................ 25

4.1.3. Características conductuales .......................................... 26

4.1.4. Afectación cerebral y cognitiva ..................................... 26

4.2. Síndrome de Klinefelter .............................................................. 30





4.3. El síndrome de Turner ................................................................ 36





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5. Principales anomalías estructurales............................................. 41

Resumen....................................................................................................... 42

Ejercicios de autoevaluación.................................................................. 45

Solucionario................................................................................................ 50

Bibliografía................................................................................................. 52

© FUOC • P08/80012/00384 5 Alteraciones cromosómicas y conducta

Introducción

Las anomalías cromosómicas (cromosomopatías) son mutaciones en el mate-

rial genético que, en general, implican grandes zonas del cromosoma. Pueden

afectar al número o a la estructura de los cromosomas. Su efecto en el fenotipo

es consecuencia del desequilibrio genético.

Aunque las cromosomopatías son bastante frecuentes, la mayoría acaban en

aborto espontáneo porque el útero, por un mecanismo de selección natural,

elimina los embriones anómalos.

La frecuencia de las alteraciones cromosómicas entre los embarazos que llegan

a término varía entre los diferentes estudios, pero se suele estimar en un caso

por cada cien nacimientos. Entre los sujetos con cromosomopatías, los que

sobreviven frecuentemente presentan retraso mental. De hecho, la alteración

en el número de cromosomas es la causa genética más frecuente de retraso

mental, mucho más que la debida a un solo gen. También son frecuentes las

alteraciones cognitivas y/o conductuales específicas.

La mayoría de las anomalías cromosómicas que originan estas alteraciones fe-

notípicas son las que incluyen un autosoma extra entero. La pérdida de un

cromosoma entero en general no es causa de retraso mental porque, como ve-

remos, son anomalías tan graves que causan abortos espontáneos. Aun así, las

pérdidas (déficit) de partes de cromosoma también pueden causar este efecto.

En este módulo, estudiaremos el tipo de anomalías cromosómicas que existen

y su frecuencia, veremos cómo se originan (es decir, los mecanismos que las

producen), y cuáles son los principales factores de riesgo relacionados con su

aparición. Por último, describiremos las principales alteraciones en el número

de cromosomas (síndrome de Down, síndrome de Klinefelter y síndrome de

Turner) relacionando el desequilibrio cromosómico con las alteraciones feno-

típicas que cada síndrome conlleva. Finalmente, abordaremos brevemente el

síndrome de Angelman y el de Prader-Willi como unas de las principales alte-

raciones estructurales de los cromosomas.

Aborto espontáneo

Se estima que hasta un 50%del total de los óvulos fecun-dados muere y se pierde, sonabortados espontáneamente,usualmente antes de que lamujer se percate de que estáembarazada. Entre los emba-razos reconocidos como tales,el aborto espontáneo ocurreaproximadamente en un 10%de los casos y, generalmente,se presenta entre las siete y lasdoce semanas de gestación.Un porcentaje importante deestos abortos espontáneos su-cede porque el embrión o fetotiene una alteración cromosó-mica.


Objetivos

• Comprender qué son las anomalías cromosómicas.

• Caracterizar los principales tipos de cromosomopatías.

• Establecer los principales efectos de las alteraciones cromosómicas a partir

del exceso o defecto de material cromosómico, del tipo y tamaño del cro-

mosoma afectado y de la presencia o ausencia de mosaicismo.

• Comprender los posibles orígenes de los distintos tipos de anomalías cro-

mosómicas.

• Identificar los factores de riesgo (tanto genéticos como ambientales) que

se han relacionado con su aparición en la población.

• Conocer las principales aneuploidías y las consecuencias que tienen en el

fenotipo de los individuos afectados.

• Entender cómo el desequilibrio de los genes implicados en estas anomalías

cromosómicas afecta al desarrollo embrionario del individuo y, especial-

mente, a la estructura y funcionamiento cerebral.

• Establecer la repercusión que tienen las principales cromosomopatías en

los procesos cognitivos y la conducta de los individuos afectados.


1. Qué es una cromosomopatía: definición, tipos yfrecuencias

Mapa conceptual

Existen dos tipos de alteraciones cromosómicas: las que afectan al nú-

mero y las que afectan a la estructura de los cromosomas.

Las anomalías en el número de cromosomas son consideradas hechos esporá-

dicos con una recurrencia baja y constante entre las diferentes poblaciones.

Por otro lado, las anomalías estructurales en los cromosomas pueden ser cau-

sadas por agentes ambientales y, posteriormente, transmitidas en sucesivas ge-

neraciones, lo cual quiere decir que se pueden acumular en determinadas po-

blaciones.

Aunque los datos sobre las frecuencias de las anomalías cromosómicas varían

entre los diferentes estudios, sabemos que en torno a un 10% de todos los es-

permatozoides y a un 25% de los ovocitos maduros tienen anomalías cromo-

sómicas. Entre los recién nacidos con malformaciones, el 5,4% tienen cromo-

somopatías. Además, muchos de los casos de infertilidad son debidos a una

anomalía cromosómica en uno de los dos miembros de la pareja. En las ta-


blas siguientes se indica la frecuencia de las anomalías cromosómicas entre los

abortos espontáneos y entre los recién nacidos, así como la frecuencia de las

principales aneuploidías.

Tabla

Anomalía cromosómica Abortos espontáneos Afectados nacimiento

Aneuploidías 33,8 0,7

Poliploidías 8,8 0

Anomalías�estructurales 2,0 0,3

Total�anomalías 44,6 1

Frecuencia de las anomalías cromosómicas por cada 100 recien nacidos

Tabla

Anomalía cromosómica Afectados nacidos

Trisomía�21 1/700

Trisomía�18 1/10.000

Trisomía�13 1/10.000

Trisomía�X 1/1.000 niñas

S.�Klinefelter 1/1.000 niños

S.�DuploY 1/1.000 niños

SíndromeTurner 1/2.500 niñas

Frecuencia de las principales aneuploidías.

1.1. Anomalías numéricas

Son las alteraciones cromosómicas que afectan al número, bien sea por exceso

o defecto de cromosomas de un solo par (aneuploidías), bien sea por exceso de

una o más dotaciones completas de cromosomas (poliploidías). Las aneuploi-

días son las más frecuentes y es en ellas donde centraremos nuestra atención.

1.1.1. Aneuploidías

La mayoría de personas nacemos con 23 pares de cromosomas en cada una de

nuestras células (células euploides, ver figura siguiente) excepto en las células

sexuales –los óvulos y los espermatozoides–, que tienen la mitad, 23 cromo-

somas. Sin embargo, algunos individuos tienen más –y en algún caso menos–

de 46 cromosomas en sus células. Presentan una aneuploidía.


Cariotipo euploide

Cariotipo aneuploide

La aneuploidía es la condición en la cual el organismo tiene un número

de cromosomas que no es múltiple exacto del número haploide, que en

el caso de los humanos es de 23.

Ejemplo

Un niño o una niña con el síndrome de Down, al tener 47 cromosomas (porque tienentres cromosomas 21 en vez de dos) y 47 no es múltiple exacto de 23, será un caso deaneuploidía. En 1959, se describió el primer caso de alteración cromosómica y justamentefue un caso de síndrome de Down.

Cuando un individuo hereda tres cromosomas en lugar de los dos que forman

un par concreto presenta una trisomía, si son cuatro, tetrasomía, y así sucesiva-

mente. En el caso de que carezca de un cromosoma y, por lo tanto, el indivi-

duo tenga sólo un cromosoma de un determinado par, entonces hablaremos

de monosomía. Incluso se puede dar el caso de carencia de cromosomas de un

par concreto; entonces será un caso de nulisomía.


Como se verá más adelante, es mucho más grave un déficit que un ex-

ceso de cromosomas, y son mucho más graves las cromosomopatías au-

tosómicas que las gonosómicas.

La frecuencia de gametos aneuploides (óvulos o espermatozoides con exceso

o defecto de algún cromosoma) es del 3-4% en los espermatozoides, y del 18-

19% en el caso de los ovocitos. Los cromosomas afectados difieren según el

tipo de gametos: los cromosomas 1, el 21 y los cromosomas sexuales son los

más frecuentes en aneuploidías de los espermatozoides, y el cromosoma 21

en las de los ovocitos. Entre todos los abortos espontáneos, se estima que el

35% son causados por aneuploidías. Entre los recién nacidos la incidencia es

de 0,5 a 1%.

1.1.2. Poliploidías

Web recomendada

Sitio web con informa-ción relativa a las alteracio-nes cromosómicas: http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/mutationsanddisorders/chro-mosomalconditions.

Es la condición por la que un organismo presenta una o más dotaciones de

cromosomas en exceso. Afecta, por lo tanto, a todos los pares de cromosomas,

no a un cromosoma en concreto. La más frecuente, la triploidía (3n = 69 cro-

mosomas), provoca aborto espontáneo por el gran desequilibrio genético que

representa (existen muy pocos casos de triploides que hayan nacido vivos).

1.2. Las anomalías cromosómicas estructurales

Las anomalías cromosómicas estructurales son mutaciones que afectan

a la estructura del cromosoma. Se originan cuando se reparan errónea-

mente roturas cromosómicas.

La gravedad de los efectos dependerá del tamaño del fragmento afectado y

de los genes implicados en él. Como ahora veremos, no todas las anomalías

estructurales producen efecto en el fenotipo.

Triploidías

La causa más conocida de lastriploidías es el fallo del ovoci-to fecundado en impedir la pe-netración de otro espermato-zoide, lo cual generará un ci-goto con tres dotaciones cro-mosómicas (3n).

Las principales alteraciones estructurales son:

1.2.1. Deleción (o monosomía parcial)

Ausencia de un segmento de un cromosoma. Es el tipo de anomalía estructural

que tiene más efectos en el fenotipo (ver la parte A de la figura siguiente).

1.2.2. Duplicación (o trisomía parcial)

Existencia de una copia adicional de parte de un cromosoma. En general, es

menos grave que la deleción.

Web complementaria

Se puede ver una animaciónacerca de las principales al-teraciones estructurales en lapágina web siguiente:http://web.udl.es/usuaris/e4650869/docencia/Gen-Clin/index.htm.

http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/mutationsanddisorders/chromosomalconditions




http://web.udl.es/usuaris/e4650869/docencia/GenClin/index.htm




Anomalias cromosomicas estructurales

A: Esquema de la deleción del brazo corto del cromosoma 5 (5p-) responsable del síndrome del Maullido delgato. B: Cariotipo de un niño con la translocación del cromosoma 21 sobre el 14 (45 XY, t 14q 21q).

1.2.3. Translocación

Transferencia de segmentos de cromosomas tras las correspondientes roturas

(ver la parte B de la figura anterior). Las que implican transferencia recíproca

de material genético entre dos cromosomas no homólogos, son denominadas

translocaciones recíprocas. Los individuos con una translocación equilibrada,

es decir, los que aun teniendo la anomalía estructural, no les falta ni les sobra

material genético, no están afectados fenotípicamente. Ahora bien, un porta-

dor de una translocación equilibrada puede tener descendientes con exceso o

defecto de material genético (ver la figura siguiente).

Una de las más frecuentes es la que se da entre los dos cromosomas del par 21, lo quegenerará cigotos monosómicos, que no llegarán a desarrollarse, y cigotos con el síndromede Down por translocación. Los efectos fenotípicos de las translocaciones no equilibradasdependerán, obviamente, de la cantidad de material cromosómico en exceso o defecto,pero sobre todo de la función de los genes implicados.

Gametos y cigotos resultantes de una individuo portador de una translocación equilibrada. Explica uno de losposibles orígenes del Síndrome de Down.

Web recomendada

http://biomodel.uah.es/cito-gene/horwitz/transdwn.htm


1.2.4. Microdeleción

Como su nombre indica, es un caso de deleción en el que el déficit de material

genético es muy pequeño, es decir, son uno o pocos los genes que faltan.

El síndrome de Prader-Willi, el de Angelman y el de Williams presentan carac-

terísticas conductuales que son causadas, en la mayoría de casos, por microde-

leciones en un cromosoma. Pueden ser estudiadas como anomalías cromosó-

micas o como enfermedades monogénicas (si la deleción afecta a un solo gen).

1.3. Disomías uniparentales

Cuando una persona recibe los dos cromosomas de un par (o dos copias

de una parte de un cromosoma o de un gen concreto) de un mismo

progenitor y ninguno del otro presenta una disomía uniparental.

Puede suceder durante la formación del óvulo o del espermatozoide, o bien

durante las primeras etapas de desarrollo del embrión.

Cuando a partir de un cigoto anormal (generalmente una trisomía) se pierde

uno de los cromosomas triplicados, en una de las primeras divisiones mitó-

ticas del embrión, da lugar a un individuo mosaico con una línea celular di-

ploide (46 cromosomas) y otra trisómica (47 cromosomas). Según cual sea el

cromosoma que se pierde, las células resultantes de las sucesivas mitosis pue-

den tener un cromosoma de cada progenitor o los dos cromosomas del mismo

progenitor. En este último caso es cuando hablamos de disomía.

El fenómeno de la disomía está relacionado con el de impronta genómica (des-

crito en el módulo "Expresión génica"), dando lugar a síndromes fenotípica-

mente muy diferentes según el origen paterno o materno del cromosoma que

presenta la disomía. El síndrome de Prader Willi y el de Angelman son un

ejemplo claro de esta relación. En estos síndromes, se observó por primera vez

que una disomía en una región cromosómica con impronta tenía consecuen-

cias muy diferentes para el afectado de esta alteración cromosómica, según la

disomía fuera de origen paterno o materno. Los dos síndromes son causados

por una microdeleción en la misma región del cromosoma 15: cuando esta

deleción proviene del espermatozoide, aparece el síndrome de Prader-Willi, y

cuando proviene del óvulo se produce el síndrome de Angelman (se describen

en el apartado 5 de este módulo).

Disomía

El primer caso de disomíaen humanos se describió en1988, en un niño afectado porfibrosis quística y talla baja.Posteriormente, se han descri-to otras enfermedades causa-das por disomía uniparental deuno o varios genes o inclusode cromosomas enteros.

Observación

A veces (concretamente, cuan-do falla la meiosis II) puedeconllevar la manifestación deuna enfermedad recesiva porel hecho de tener dos copiasde uno de los cromosomas delprogenitor que sólo es porta-dor.


2. Principales efectos de las cromosomopatías

El efecto en el fenotipo que producen las alteraciones cromosómicas es conse-

cuencia del desequilibrio en la dosis génica. El producto génico de las regiones

cromosómicas implicadas se encontraría en exceso o en defecto y alteraría el

correcto equilibrio funcional de las células (podéis encontrar un ejemplo en

el apartado "El Síndrome de Down").

Los desequilibrios cromosómicos pueden afectar a las características físicas y

al desarrollo de los afectados (malformaciones congénitas múltiples) así como

a su conducta (incluso pueden producir un importante retraso mental). Ade-

más, muchos desequilibrios cromosómicos van asociados a un riesgo más alto

de alteraciones psiquiátricas. De todas maneras, como veremos más adelante,

existe mucha variabilidad fenotípica entre los individuos con un mismo sín-

drome cromosómico.

En términos generales, el efecto o las consecuencias que producen las altera-

ciones cromosómicas dependen fundamentalmente de lo siguiente: si falta

material cromosómico o sobra, si la alteración se da en los autosomas o en los

gonosomas, del tamaño del cromosoma afectado y, finalmente, de si se trata

de un individuo con todas sus células afectadas por la cromosomopatía o si,

por el contrario, se trata de un individuo mosaico. Veamos cada uno de estos

aspectos:

1) Son mucho más graves las monosomías (aunque sean parciales) que las tri-

somías, ya que el déficit de productos biológicos en el organismo es mucho

más grave que su exceso, de ahí que sobrevivan las trisomías (aunque sólo las

que afectan a autosomas pequeños o a cromosomas sexuales) y no las mono-

somías (excepto la monosomía X), como veremos enseguida.


2) ¿Por qué las alteraciones que afectan a los autosomas son más graves que las

que afectan a los gonosomas? Un autosoma normal tiene una gran cantidad

de genes (muchas veces del orden de miles) que controlan varias característi-

cas biológicas. Su ausencia o su exceso interfieren, de forma muy grave, en

la regulación génica normal, necesaria para un correcto desarrollo. Por otro

lado, ya que, tal y como hemos dicho, la carencia de producto biológico (pro-

teínas) es más grave que su exceso, las monosomías autosómicas son inviables

y producen abortos espontáneos. Sólo son viables las monosomías autosómi-

cas parciales (deleciones) y la monosomía X; ésta es viable, en algunos casos,

porque la supervivencia está garantizada con la presencia de un cromosoma

X, y por ello no es viable la monosomía Y.

En cuanto al exceso de cromosomas X, no es tan grave porque se inactivan

todos los cromosomas X excepto uno (formando corpúsculos de Barr), tanto

en hombres como en mujeres (recordad el proceso de inactivación del cromo-

soma X explicado en el módulo 3, apartado 1.2.1).

Aun así, la gonosomopatía presenta algunos efectos porque dicha inactivación

se produce a partir del día doce de gestación; por lo tanto, en los primeros días

de gestación el desequilibrio genético ha sido mucho mayor. Además, algunos

de los genes del cromosoma o cromosomas X inactivados escapan a la inacti-

vación y, en consecuencia, se mantendrán activos toda la vida, provocando

alteración en la dosis génica de estos genes.

Finalmente, el cromosoma Y extra afecta poco porque, al tener pocos genes,

el desequilibro génico será menor.

De la misma manera, y con respecto al retraso mental, hay muchos más casos

debidos a aneuploidías en autosomas que debidos a aneuploidías en cromo-

somas sexuales: 6,5% y 0,4%, respectivamente.

3) En cuanto al tamaño del cromosoma afectado, a mayor tamaño del cromo-

soma alterado, más grave es el desequilibrio génico y, por tanto, su repercusión

en el fenotipo.

Dado que la numeración de los cromosomas está en función de su tamaño

(cuanto más bajo es el número más grande es éste) no se encuentran trisomías

de cromosomas grandes entre los afectados trisómicos que sobreviven. Esto es

así porque dada la magnitud del desequilibrio genético, se produce un aborto

espontáneo. En cambio sí se encuentran entre los recién nacidos trisomías de

los cromosomas pequeños (13, 18 y 21). Obviamente, entre éstas, es mucho

más grave la trisomía 13 –síndrome de Patau– que la trisomía 21 –síndrome de

Down–, ya que el tamaño del cromosoma 13, y por tanto el número de genes,

es mayor que el del cromosoma 21.

Desequilibrios

Los desequilibrios en el nú-mero de autosomas afectangravemente al desarrollo inte-lectual –provocando retrasosmentales muy profundos– y ala conducta. Esto es así porqueel cerebro es el órgano másvulnerable a los efectos dele-téreos de las aneuploidías au-tosómicas. Por lo tanto, no esextraño que en todas las aneu-ploidías autosómicas viables sepresente deficiencia mental,más o menos grave. Como ve-remos más adelante (aparta-do 4), los afectados tienen unmenor número de neuronas,menos arborización dendríti-ca y cerebros más pequeños.En cambio, los desequilibriosen el número de cromosomassexuales afectan, fundamen-talmente, la esfera sexual, auncuando también provocan al-teraciones cognitivas específi-cas y psiquiátricas.


4) Finalmente, cuando un organismo tiene dos o más líneas celulares con com-

plementos cromosómicos diferentes se denomina mosaico.�La existencia de

mosaicos es uno de los factores que explican el diferente grado de afectación

que podemos observar entre diferentes individuos afectados por la misma al-

teración cromosómica.

Por ejemplo, un niño o niña con el síndrome de Down si es un mosaico puede

tener una línea celular afectada y otra normal. Este chico/a afectado/da no

mostrará tanta afectación como el que tiene todas sus células afectadas. El

primero puede tener un cierto retraso mental, así como otras alteraciones, pero

mucho menos que el segundo. Esto explica por qué puede haber afectados

del síndrome de Down que sean capaces de seguir determinados estudios, a

diferencia de los afectados que no son mosaicos (que tienen todas sus células

afectadas por la trisomía 21). Ello nos obliga a ser muy cautos y claros para no

generar falsas expectativas a los afectados o a sus familiares.


3. Origen de las principales cromosomopatías

3.1. ¿Cómo se originan las aneuploidías? Mecanismos de

formación

Cuando hablamos de cómo se forma una aneuploidia nos referimos a los me-

canismos mediante los cuales se obtienen las células aneuploides.

Su origen es meiótico o mitótico.

Tanto la meiosis como la mitosis son dos procesos regulados de forma com-

pleja, con lo que ofrecen multitud de blancos para la formación de aneuploi-

días. Normalmente, éstas aparecen por error en la meiosis materna o paterna

–es decir, en el proceso de formación de las células sexuales, los óvulos y los

espermatozoides– (ver figura siguiente). Los mecanismos implicados difieren

entre cromosomas, pero el más frecuente es la no disyunción cromosómica,

ya sea en la meiosis (en la meiosis I o II del padre o de la madre) o en la mitosis

del embrión o feto en formación. La pérdida cromosómica, generalmente por

retraso anafásico (que afecta básicamente al cromosoma Y) es el mecanismo

que provoca la mayoría de casos de monosomía X o síndrome de Turner1

Origen meiótico de las aneuploidias

La no disyunción de cromátidas hermanas en la mitosis del embrión o

feto dará lugar a los denominados mosaicos.

(1)Ver el apartado "Síndrome deTurner".


Cuando se produce este fallo en la mitosis (ver figura siguiente), aparece en-

tonces una nueva línea celular con un complemento cromosómico distinto.

Cuanto antes ocurra la mitosis anómala, a partir de la cual se forman células

con un número anómalo de cromosomas, mayor número de células aneuploi-

des tendrá la persona mosaico y, por tanto, mayor afectación fenotípica.

Origen mitótico de los mosaicos aneuploides

3.2. ¿Por qué se originan las aneuploidías? Factores de riesgo

Hablar de por qué se forman las aneuploidías es hablar de los factores de riesgo

(factores causales) que provocan dichas anomalías cromosómicas. Estos facto-

res, responsables de la aparición de los mecanismos antes mencionados, son

por un lado biológicos –la edad de los padres, factores genéticos de riesgo y

determinadas enfermedades–, y por el otro ambientales.

Formación de mosaicos

De todas maneras, el mecanis-mo más frecuente de forma-ción de mosaicos no es el deno disyunción en alguna de lasprimeras divisiones mitóticasdel embrión, sino la disomíaparental a la que nos hemosreferido anteriormente.


3.2.1. Factores de riesgo biológicos

1)�Edad�de�los�padres

El riesgo de tener descendientes aneuploides aumenta, sobre todo a partir de

los 35-38 años (ver figura y tabla siguientes).

Generalmente, a medida que la edad de la madre –y en algunos casos del

padre– es más avanzada, la meiosis se lleva a término con más dificultad

y, como consecuencia, se forman gametos aneuploides.

Con la edad, la selección del útero en contra de los embriones o fetos con

aneuploidías se dificulta. Ambos factores (dificultades en meiosis y selección

uterina) determinan un incremento en la frecuencia de descendientes con al-

teraciones cromosómicas. Es necesario destacar que la edad cronológica es im-

portante en la medida en que se corresponde con la edad fisiológica. En oca-

siones existen mujeres que siendo cronológicamente jóvenes presentan una

edad fisiológica propia de edades más avanzadas. Dicho de otra manera, tie-

nen el nivel de hormonas sexuales propio de las mujeres cronológicamente

mayores. Por ello tienen un alto riesgo de tener descendientes aneuploides.

Incremento de aneuplodias con la edad de la madre

Ovogénesis

En la ovogénesis, con la edad,puede producirse con más fre-cuencia un mal funcionamien-to del huso acromático o de-fectos en el centrómero, he-chos que dificultan la disyun-ción de los pares de cromoso-mas homólogos en la meiosis Io de las cromátidas hermanasen la meiosis II. Esto es así porlos cambios hormonales quevan apareciendo a medida quela mujer se hace mayor. Con laedad, el balance de las hormo-nas sexuales se altera: el coefi-ciente andrógenos/estrógenosva aumentando, sobre todopor la disminución de la canti-dad de estrógenos.


Tabla

Edad�de�lamadre�en�elparto

Riesgo�de�tener�un�reciénnacido�con�síndrome�deDown

Edad�de�lamadre�en�elparto

Riesgo�de�tener�un�reciénnacido�con�síndrome�deDown

20-24�años 1 en 1411 35�años 1 en 338

25�años 1 en 1383 36�años 1 en 259

26�años 1 en 1187 37�años 1 en 201

27�años 1 en 1235 38�años 1 en 162

28�años 1 en 1147 39�años 1 en 113

29�años 1 en 1002 40�años 1 en 84

30�años 1 en 959 41�años 1 en 69

31�años 1 en 837 42�años 1 en 52

32�años 1 en 695 43�años 1 en 37

33�años 1 en 589 44�años 1 en 38

34�años 1 en 430 45�años 1 en 32

Con respecto a la edad�del�padre, hasta ahora se conocía muy poco su in-

fluencia en la aparición de las aneuploidías. Uno de los estudios más comple-

tos ha sido llevado a cabo por un equipo de la Universitat Autònoma de Barce-

lona. Sobre un total de 200.000 espermatozoides de 18 donantes de entre 24 y

74 años de edad, se demostró que cuanto más avanzada era la edad mayor era

la probabilidad de que sus descendientes presentaran anomalías en el número

de cromosomas (sobre todo de los cromosomas sexuales) debido a un aumen-

to de aneuploidías en su esperma. Otros estudios confirman que con la edad

aumenta la frecuencia de espermatozoides tipo XY que, al fecundar el óvulo,

provocarían el sindrome de Klinefelter (47, XXY) en el hijo.

La edad del padre tiene pues una incidencia, aunque menor que la edad de

la madre, en el origen de las aneuplodias autosómicas. Aun así, en las gono-

sómicas tiene más incidencia la edad del padre que la de la madre.

El mecanismo más frecuente de formación de aneuploidías en el caso de edad

avanzada es la no disyunción de las cromátidas hermanas en la meiosis II del

padre y la no disyunción entre un par de autosomas en la meiosis I de la madre.

Esta asociación con la edad del padre no sólo se observa en las aneuploidías

sexuales sino también en las anomalías estructurales y diploidías que presen-

tan los espermatozoides de hombres sanos.

2)�Herencia


Con respecto a los factores genéticos de riesgo hace falta destacar que las aneu-

ploidías o anomalias estructurales se heredan. Por lo tanto, el exceso o el de-

fecto de cromosomas y las anomalias estructurales se transmiten a la descen-

dencia a partir de un progenitor afectado por la alteración cromosómica (ver

figura siguiente).

Herencia de una anuplodia parental

3)�Enfermedades

El tercer grupo de factores biológicos de riesgo lo forman determinadas�en-

fermedades, como la anemia, pero sobre todo algunas enfermedades crónicas:

diabetes mellitus insulino-dependiente, hepertensión arterial y distiroidismo.

Se ha observado una asociación de estas enfermedades con daño cromosómi-

co.

3.2.2. Factores de riesgo ambientales

Aneuploidía

Puede ocurrir también queun progenitor fenotípicamen-te normal tenga un mosaicogonadal (es decir, algunas desus células sexuales son aneu-ploides y el resto normales) y,por lo tanto, también puedetransmitir a su descendenciala aneuploidia. Además, habertenido un antecedente previode gestación con aneuploidiaaumenta el riesgo de recurren-cia de embarazos aneuploides.Es posible también que algúngen, entre los que controlanla meiosis, la recombinación ola segregación de los cromoso-mas, predispusiera a la aneu-ploidia. Esto haría que el me-canismo de no disyunción sediera más frecuentemente enunas familias que en otras.

Hoy en día sabemos que algunos factores ambientales provocan aneuploidías

o anomalías estructurales en los gametos. Entre ellos destacamos las radiacio-

nes ionizantes, algunos fármacos (por ejemplo, en los hombres la quimiotera-

pia y la administración crónica de diazepam), algunos tóxicos (por ejemplo

pesticidas organofosforados) o drogas (por ejemplo, el exceso de alcohol, ni-

cotina o cafeína).

Estos factores de riesgo tanto biológicos como ambientales serian la causa que

el proceso meiótico o mitótico no fuera el correcto, y por lo tanto serian los

responsables principales de la aparición de aneuploidías.

Riesgo de abortos yanomalías

Estudios recientes han eviden-ciado una asociación entreel exceso de consumo de al-cohol, de nicotina o de cafeínacon el aumento del riesgo deabortos. También el hecho devivir cerca (menos de 3 Km.)de un vertedero industrial serelaciona con más riesgo (un40% más) de presentar ano-malías cromosómicas y no cro-nosómicas.


Conocer los factores de riesgo y los mecanismos de formación de las

aneuploidías es importante para poder hacer la prevención mediante

consejo genético.


4. Ejemplos de aneuploidías frecuentes

4.1. El síndrome de Down

La anomalía cromosómica más frecuente y la más conocida es el síndrome de

Down. Afecta a uno de cada setecientos recién nacidos, pero como ya hemos

estudiado en este capítulo, esta cifra varía mucho en función de la edad del

padre y especialmente de la edad de la madre en el momento de la fecunda-

ción. Entre las anomalías, esta es la causa más frecuente de retraso mental.

Actualmente, esta alteración explica el 10% de los casos de retraso mental, por

tanto implica un coste enorme para la sociedad actual.

4.1.1. Características citológicas y moleculares

El síndrome de Down (S.D.) es una trisomía que afecta al cromosoma 21. Son

individuos que tienen 47 cromosomas en su cariotipo (47, 21+) (ver figura si-

guiente). Fue descrito por primera vez en 1886 por el médico inglés John lang-

don Haydon Down. En 1959, el francés Jerome Lejeune y sus colaboradores

descubrieron que las personas que tienen el SD presentan un cromosoma 21

extra o supernumerario, por lo que este síndrome se conoce también como

trisomía 21.

Cariotipo de una niña afectada por el síndrome de Down (47 XX, +21). Observad la trisomía 21. Detalle de laregión crítica del cromosoma 21 para el síndrome de Down

El 95% de los casos de síndrome de Down presentan trisomía. Aproximada-

mente en un 15% de los casos el cromosoma extra es transmitido por el es-

permatozoide y en el 85% restante por el óvulo (tal y como ya hemos estudia-

do existe una gran influencia de la edad de la madre). El 5% restante se ori-

ginan por translocación (de forma más frecuente en madres jóvenes), o bien

son mosaicos. La translocación más frecuente es la del cromosoma 21 sobre el


cromosoma 14 o sobre el 15. En ocasiones, la persona con síndrome de Down

tiene dos cromosomas 21 y sólo un segmento de un tercero: es lo que se llama

trisomía parcial.

El desequilibro en la dosis cromosómica da lugar a que presenten una serie

de características morfológicas, fisiológicas y psicológicas propias. Como ve-

remos más adelante hoy en día podemos conocer el efecto de la dosis génica

analizando el contenido de ARNm o de proteína en las células de cerebros (y

de otros órganos) de fetos abortados con síndrome de Down. Se ha observado

que la mayoría de características del síndrome se deben al desequilibrio en la

dosis génica de sólo unos cuantos genes que constituyen la 'región�crítica�del

síndrome�de�Down'�(ver figura anterior).

En esta región se localizan genes implicados en diversos procesos que se rela-

cionan con muchas de las características observadas en los individuos con este

síndrome. Los cambios en la expresión de los genes de la región crítica en el

síndrome de Down no afectan por igual a todos los genes. Puede ser muy alta,

(por encima de 1,5 veces la de la actividad normal,) como corresponde al ex-

ceso de dosis génica, estar en concentraciones normales, o incluso disminuida

(hasta incluso tener valores de 0). Por otra parte, la expresión de los genes en

los tejidos y órganos es variable. Muchos de los genes, se expresan en tejidos

diversos.

Ejemplo

Así, por ejemplo, de los genes de la región crítica estudiados, un 85% se ha observadoque se expresan en el cerebro y en el riñón, el 79% en el ojo, el 75% en el testículo, el73% en el hígado, el 72% en el timo; el 69% en el estómago, el 68% en la piel, el 67% enel pulmón, el 56% en el corazón, el 51% en el ovario, el 21% en el músculo.

Algunos genes también cambian su expresión a lo largo del desarrollo.

La desregulación o desequilibrio génico afecta a proteínas que intervienen en

importantes procesos de la neurogénesis y la sinaptogénesis, (Flórez, 2005).

Entre estas proteínas se encuentran:

• factores de transcripción

• proteínas que intervienen en el intercambio de señales entre neuronas

• proteínas que conforman el esqueleto de la neurona

• proteínas que regulan los procesos de oxidación neuronal

• proteínas que guían el cono sináptico de un axón

Estas alteraciones a nivel molecular explicarán, por lo menos en parte, las al-

teraciones fenotípicas observadas en el Síndrome de Down

Cuando la proteína que codifica un gen es un factor de transcripción su acción

se multiplica y, por así decir, se expande. Esto se debe a la función que cumple

por definición un factor de transcripción de promover o, por el contrario, re-

primir la actividad codificante de otros genes. De este modo, un mismo factor


de transcripción puede influir sobre otros muchos genes (diez, por ejemplo)

situados en diversos cromosomas. De esta manera se afecta a la expresión de

otros genes que no se localizan en el cromosoma 21 (Antonarakis et al. 2004).

Región crítica del cromosoma 21 y el síndrome de Down

En el año 2000 se secuenció el cromosoma 21, y se ha estimado que contiene unos 225genes. En los últimos años se ha delimitado la región cromosómica implicada y los genesmás importantes en el desarrollo del síndrome. Entre ellos destacamos:

• el gen SOD-1(superóxido dismutasa), que cataliza el paso del anión superóxido aperóxido de hidrógeno. En condiciones normales ayuda a eliminar el radical librepero su exceso determina la acumulación de peróxido de hidrógeno, i puede provocarla peroxidación de lípidos y proteínas y causar lesiones en el ADN

• COL6A1: su expresión incrementada se relaciona con defectos cardíacos

• ETS2: su expresión incrementada puede ocasionar alteraciones músculo-esqueléticas

• CAF1A: la presencia incrementada de este gen puede interferir en la síntesis de ADN

• Cystathione Beta Synthase (CBS): su exceso puede causar alteraciones metabólicas yde los procesos de reparación del ADN

• DYRK1A (o MNB): en el exceso de proteínas codificadas por este gen parece encon-trarse el origen del retraso mental. Parece tener una función relevante durante el de-sarrollo neuronal, tanto en procesos de proliferación como de diferenciación, y posi-blemente con consecuencias sobre procesos cognitivos y conductuales, pero tambiénen procesos neurodegenerativos. El gen Dyrk1A podría participar en las alteracionesmotoras y cognitivas así como en el proceso neuropatológico de la enfermedad deAlzheimer en personas con el síndrome de Down mediante la afectación de la neu-roplasticidad Este gen fue descubierto por un equipo de investigadores catalanes li-derado por el Dr Estivill

• CRYA1: su sobreexpresión puede originar cataratas (opacidad precoz del cristalino)

• GART: la expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis yreparación del ADN

• IFNAR: es un gen relacionado con la síntesis de Interferón, por lo que su exceso puedeprovocar alteraciones en el sistema inmunitario.

• PCP4 (Purkinje Cell Protein 4): Pertenece a una familia de proteínas implicadas enlas señales de transducción mediadas por calcio. Parece estrechamente relacionadocon las alteraciones observadas en el cerebelo.

Tal y como ya hemos indicado los individuos afectados por el SD presentan

una serie de características físicas, fisiológicas, conductuales y cognitivas. De-

bido a que se trata de un manual dedicado a la formación de futuros psicó-

logos, consideramos importante destacar las características que afectan al ce-

rebro, la cognición y la conducta. De todas maneras podeis observar las prin-

cipales características físicas y fisiológicas en la siguiente figura. Recordamos

y remarcamos que todas estas características están menos acentuadas o son

inexistentes en los mosaicos, de forma tal que cuanto menor sea el número

de células trisòmicas de un sujeto menor será su grado de afectación. También

influirá en el fenotipo el tipo de células afectadas por la trisomía. Finalmente

la variabilidad alélica de los más de 200 genes del cromosoma 21 puede expli-

car también parte las diferencias observadas entre los individuos con el Sín-


drome de Down. Además la presencia de una tercera copia de un gen amplía

las combinaciones de alelos y ello aumenta la diversidad de expresión (Anto-

narakis et al. 2004).

4.1.2. Características físicas y fisiológicas

La característica más frecuente en el recién nacido es el letargo general y la

marcada�hipotonía (tono muscular bajo).

Podéis observar estas características en la figura siguiente.

Niño con síndrome de Down o trisomía 21 (47 XY +21)

Principales características morfológicas y fisiológicas que presentan todos o un porcentaje elevado de individuos afectados. También se muestran detalles del pliegue palmar único ydel epicantus

Algunos síntomas se hacen menos prominentes a medida que aumenta la edad

del afectado (por ejemplo, el exceso de piel en la nuca) mientras que otros

síntomas, como la baja estatura y el retraso mental, se hacen más evidentes

con la edad (Artigas 2001). A pesar de que la trisomía (y por tanto el desequi-

librio en la dosis génica) se presenta desde la fecundación, va a tener diferente

influencia según el momento de la vida del individuo.

Hay alteraciones muy tempranas que se observan ya en la vida fetal y que

afectan a la morfología de algunos órganos como el corazón.


Sin embargo, debemos insistir en que estas características no se dan siempre

en todas las personas con síndrome de Down, sino que pueden aparecer entre

los sujetos de esta población en distintas proporciones.

Los chicos con el síndrome de Down son estériles debido a que se produce un

bloqueo en la meiosis y no llegan a formar espermatozoides (aunque existen

dos casos documentados de descendencia en varones con trisomía 21). Las

mujeres presentan una fertilidad reducida (el 40% no ovulan) pero pueden te-

ner hijos. En cualquier caso, una mujer trisómica 21, presenta una no disyun-

ción secundaria u obligatoria (un porcentaje de sus óvulos llevarán 24 cromo-

somas y entre ellos dos cromosomas 21). De esta manera, hay riesgo, aunque

menor del 50% (debido a que el cromosoma en exceso tiende a localizarse en

el primer o segundo corpúsculo polar que se forman en la meiosis de la mujer),

de que su descendencia herede la trisomía 21. Sin embargo, dado que la tasa

de aborto espontáneo de las fecundaciones con trisomía 21 es elevado (cerca

del 75%) el riesgo es en realidad muy inferior al 50%.

4.1.3. Características conductuales

En general presentan un carácter tranquilo. Son niños o niñas que no suelen

llorar en las primeras semanas de vida. De todas maneras, se debe tener en

cuenta su marcada�hipotonía, factor que por sí mismo dificulta el llanto y el

movimiento. Su comportamiento social está relativamente bien desarrollado

y, en general son personas felices y muy afectivas. Tienen menos problemas

de adaptación que los individuos afectados por otras alteraciones cognitivas.

Sin embargo presentan disfunciones conductuales como una baja capacitad

de iniciativa, una elevada tendencia a la persistencia de sus conductas y difi-

cultades para inhibir su conducta. Estas características determinan les consi-

dere individuos muy tozudos. De hecho son individuos constantes y tenaces

a los que les cuestan mucho los cambios. Por otra parte tienen poca noción

del peligro y olvidan rápidamente las experiencias desagradables.

En los adultos con SD se da una particular vulnerabilidad hacia los trastornos

depresivos.

4.1.4. Afectación cerebral y cognitiva

Durante la época fetal no se observan alteraciones a nivel cerebral, pero estas

empiezan a hacerse evidentes en el periodo postnatal. Los estudios de neuroi-

magen estructural, indican que a partir de los 3 meses de vida se empieza a

observar que el volumen cerebral es pequeño, que existe una reducción del

diámetro antero-posterior y una dilatación de los ventrículos cerebrales.

También a partir de los primeros meses del nacimiento se pueden observar al-

teraciones a nivel celular: presentan menor densidad de neuronas y de sinap-

sis, retraso en el desarrollo de las dendritas, en la formación de espinas den-

Web recomendada

Ver el artículo de J. Flórez yE. Ruiz en la siguiente direc-ción:http://www.down21.org/vision_perspec/aspectos_biomedicos.htm.

http://www.down21.org/vision_perspec/aspectos_biomedicos.htm




dríticas (tanto en su número como en su forma), y en la mielinización (Florez,

2005). Estos cambios coinciden con el inicio del retraso psicomotor en estos

niños e incrementan con la edad.

Durante la niñez y la edad adulta los estudios de neuroimagen muestran que

las regiones cerebrales más afectadas son el cerebelo, el hipocampo y algunas

zonas de la corteza cerebral (Teipel et al., 2004) (cingulada, parietal inferior,

prefrontal y circunvolución temporal superior).

Todas estas alteraciones se relacionarían con un retraso muy significativo en el

desarrollo cognitivo. Suelen presentar un CI que oscila entre 20 y 80, aunque

la media lo tenga inferior a 50. No tienen dificultades específicas en la secuen-

ciación de la información pero sí presentan lentitud para procesar y codificar

la información así como una captación disminuida de los estímulos (visuales

y especialmente auditivos). Podéis ver un esquema hipotético de cómo el de-

sequilibrio génico en la trisomía 21 influye en el fenotipo Down en la figura

siguiente.

Esquema hipotético del efecto de la trisomía 21 en la estructura y fenotipo cerebraldel Síndrome de Down

Todos estos factores determinan que exista un retraso en los mecanismos de

aprendizaje que se va haciendo cada vez más evidente y profundo.

La elevada conservación evolutiva de muchos de los genes que se localizan

en la región crítica del cromosoma 21 humano ha permitido diseñar modelos

animales para el SD. Existen ratones trisómicos para el cromosoma que con-

tiene los genes equivalentes a la región crítica del SD. En ellos se ha descrito

un aumento de los mecanismos inhibidores en el giro dentado del hipocampo

y anomalías en las espinas dendríticas. Estas anomalías parecen indicar que

hay una alteración en la transmisión sináptica evidenciada por la reducción


de los fenómenos de potenciación a largo plazo, que son mecanismos neuro-

fisiológicos que están en la base de los procesos de memoria a largo plazo y

el aprendizaje.

Presentan dificultades de conceptualización, abstracción, generaliza-

ción y de transferencia de los aprendizajes. También muestran dismi-

nuidas la capacidad para planificar y resolver problemas, así como pa-

ra el razonamiento aritmético y el cálculo. Las habilidades de lengua-

je (habla y producción de lenguaje) son muy deficientes (Van and Tet-

nowski, 2007)

Ejemplo

El retraso en el desarrollo del lenguaje es evidente, cuando son adolescentes, su nivelcorresponde al de niños de 3 años.

Estos problemas de tipo ejecutivo y lingüístico se han relacionado con una

reducción de la sustancia gris y un acortamiento de los surcos de los lóbulos

frontales. También presentan una reducción muy marcada del volumen del

cerebelo (fundamentalmente afecta al vermis posterior). La atrofia del cerebe-

lo puede explicar algunos de los síntomas característicos como la hipotonía

muscular, y déficits relacionados con el lenguaje como la articulación o la flui-

dez verbal (Schaer et al., 2007).

Otras regiones donde aparecen reducciones del volumen cerebral en los pa-

cientes con SD en comparación con personas sanas de la misma edad son el

lóbulo temporal, especialmente el hipocampo y también otras estructuras co-

mo la amígdala y corteza entorrinal (Krasuski et al., 2002, White et al., 2003).

Estas alteraciones se han relacionado con una disminución en la capacidad de

consolidar y recuperar la memoria especialmente de tipo declarativa.

La memoria implícita o instrumental (no declarativa) está, en general, menos

afectada que la declarativa. También se observan déficits en la memoria audi-

tiva a corto plazo.


Los sujetos Down muestran un envejecimiento�acelerado: las mujeres pre-

sentan una menopausia muy precoz y el declive cognitivo asociado al enveje-

cimiento es mucho más acentuado que en las personas sin la trisomía. Hacia

los 45 años la mayoría de los Down desarrollan enfermedad�de�Alzheimer

(recordemos que existe en estos sujetos una atrofia importante del hipocam-

po). Tal como se os indica en el módulo "Perspectivas en cognición, persona-

lidad, psicopatología y enfermedades neurodegenerativas" (apartado 5.5) uno

de los genes relacionados con la demencia de Alzheimer (el gen precursor de

la proteína beta-amiloide) se localiza en el cromosoma 21.

Funcionalmente, el cerebro de las personas con síndrome de Down se ha in-

vestigado poco. Mediante la técnica de la tomografía por emisión de positro-

nes (TEP) se ha observado una cierta normalidad funcional del cerebro de indi-

viduos Down mientras se está en condición de reposo. Sin embargo durante la

estimulación cerebral o realización de tareas cognitivas se aprecia una reduc-

ción en el metabolismo regional de la glucosa en regiones que se encuentran

afectadas en la enfermedad de Alzheimer como el cingulado posterior (Haier

et al., 2003) y regiones temporo-parietales laterales (Petrini et al., 1997). Es

curioso destacar que en otras regiones cerebrales se observa un aumento en la

recaptación de la glucosa (Haier et al., 2003; Kollár et al., Lengyel et al., 2006)

que se interpreta como un intento del cerebro para reclutar otras regiones ce-

rebrales que compensen el mal funcionamiento de las otras regiones cerebra-

les. Estos son mecanismos compensatorios por parte del cerebro que desapa-

recerían una vez que se instaura la demencia. (Haier et al., 2003).

Hoy en día el Síndrome de Down es una patología incurable, por esto es fun-

damental hacer un diagnóstico precoz para poder realizar programas de inter-

vención precoz y de refuerzo en aquellas capacidades cognitivas más afectadas.

Se ha descrito, en niños afectados que han formado parte de programas de

intervención precoz, una mejora tanto en la estructura como en la función

cerebral.

Modelos animales que reproducen el síndrome de Down también corroboran

estos datos e indican que probablemente el incremento de peso y volumen

sea debido a uno aumento de la neurogénesis en áreas cerebrales específicas.

El diagnóstico se puede realizar durante la gestación (diagnóstico prenatal) o

después del nacimiento (postnatal).

Dada su problemática específica pueden llegar a aprender a leer y escri-

bir, y a hacer un trabajo manual con suficiente habilidad, así como te-

ner cuidado de su higiene personal.

Síndrome de Down

En el síndrome de Down seaprecia que, con la edad, dis-minuye el número de neuro-nas de naturaleza colinérgicasituadas en los núcleos del te-lencéfalo basal. Datos recien-tes analizados con técnicas au-tomatizadas de procesamien-to de imágenes indican que laneocorteza asociativa y en es-pecial los lóbulos parietales bi-lateralmente presentan reduc-ciones volumétricas a medidaque avanza la edad de los pa-cientes, reflejando cambios pa-recidos a los observados en es-tadios incipientes de la enfer-medad de Alzheimer (Tiepelet al., 2004), aspecto que con-cuerda con la observación quecasi la universalidad de estospacientes presentan hallazgosneuropatológicos propios deesta enfermedad. La alteracióndel hipocampo contrasta conun relativo aumento del volu-men del giro parhipocampal(White et al., 2003), aspectoque correlaciona negativamen-te con el CI de los pacientes ypara el cual todavía no existeuna explicación satisfactoria


De todas maneras, recordemos la cautela necesaria para evitar las falsas expec-

tativas que generan ciertas afirmaciones relativas a las grandes posibilidades

que tienen los chicos y chicas con este síndrome. Tal y como ya hemos indi-

cado, los que tienen mejor pronóstico son los mosaicos, sobre todo aquellos

que no presentan la trisomía en las células cerebrales.

Conclusión

El síndrome de Down es una trisomía que afecta al cromosoma 21 por tanto son indivi-duos que tienen 47 cromosomas en su cariotipo (47, 21+). El desequilibrio en la dosis gé-nica de la región cromosómica crítica da lugar a que los individuos Down presenten unaserie de características morfológicas, fisiológicas, conductuales y cognitivas propias. Suscaracterísticas principales son: letargo y hipotonia (en recién nacidos), carácter tranquilo,talla baja, retraso mental y de los mecanismos de aprendizaje y déficits cognitivos especí-ficos entre los que destacan el lenguaje, las funciones ejecutivas y la memoria declarativa

Las regiones cerebrales más afectadas son el cerebelo, el hipocampo y algunas zonas de lacorteza cerebral, y correlacionan bien con las alteraciones cognitivas observadas así comocon la presencia de envejecimiento prematuro y el desarrollo de demencia de Alzheimera partir de la tercera-cuarta década.

4.2. Síndrome de Klinefelter


Fue descrito por primera vez en 1942 por Harry Fitch Klinefelter, Edward Con-

rad Reinfenstein y Fuller Albright.

Es la anomalía gonosómica más frecuente. Son individuos con cariotipo 47

XXY y, por lo tanto, fenotípicamente son varones pero con corpúsculo de Barr

en sus células, puesto que el cromosoma X en exceso se inactiva. También

se han descrito individuos 48 XXXY y 49 XXXXY que presentan dos y tres

corpúsculos de Barr, respectivamente. Recordemos que la inactivación de los

cromosomas X adicionales disminuye en gran medida el desequilibrio génico.

La frecuencia es de 1/1000 varones nacidos. El origen de este síndrome lo po-

déis observar en la figura siguiente. Se debe a una no disyunción de los gono-

somas que puede tener lugar en la primera o segunda división meiótica ma-

terna o bien en la primera división meiótica paterna (nunca en la segunda

división meiótica). La frecuencia de no-disyunción incrementa con la edad

de la madre. También se han descrito un 6% de individuos mosaicos (46,XY/

47,XXY, e incluso 45,X/46,XY/47,XXY)


Ejemplo

Cariotipo síndrome de Klinefelter

A) No disyunción en meiosis I del padre para los cromosomas sexuales. B) Posibles orígenes de los individuoscon Síndrome de Klinefelter.



Los individuos 47 XXY generalmente no presentan características clínicas muy

relevantes hasta llegar a la pubertad, momento en el que los niveles bajos de

hormonas masculinas (sobre todo de testosterona) determinarán que presen-

ten los caracteres sexuales secundarios masculinos poco desarrollados (Artigas,

2001; Visootsak and Graham , 2006). Podéis observar las principales caracte-

rísticas morfológicas y fisiológicas en la figura siguiente.

Ejemplo

Principales características físicas y fisiológicas de los individuos con Síndrome de Klinefelter (47 XXY)

Ginecomastia



presenta consecuencias más leves que otros síndromes cromosómicos. Suelen

presentar con frecuencia timidez, inmadurez, inseguridad y poca capacidad

para emitir juicios de valor. Tienen un comportamiento tranquilo (son niños

muy apreciados por sus maestros). En general muestran una personalidad pa-

siva, rasgos autistas y problemas de adaptación social.

Manifiestan poca inquietud en relación a cualquier tipo de actividad intelec-

tual o física. Se ha descrito un incremento de trastornos de tipo psiquiátrico

entre individuos con síndrome de Klinefelter como esquizofrenia, alucinacio-

nes auditivas y especialmente depresión. Pese a que su desarrollo psicosexual

está disminuido, en general, la identidad sexual de estos sujetos es masculina.

Presentan disminución de la libido, y en algunas ocasiones impotencia. Suelen

responder a esta problemática con indiferencia (pasividad).


Suelen presentar un C.I. ligera pero significativamente inferior respecto al de

los sujetos 46 XY (especialmente cuando se compara con el otros miembros

de la familia no afectados por el síndrome) y sólo aproximadamente el 25%

presentan retraso mental de tipo medio o moderado.

Al aumentar el número de cromosomas X adicionales, el retraso mental se hace

más profundo y se manifiesta siempre. En el nacimiento muestran perímetros

craneales más pequeños que el resto de recién nacidos.

Los sujetos con el síndrome de Klinefelter, tanto los niños como los adultos,

suelen presentan alteraciones cognitivas específicas. La mayoría muestran di-

ficultades de aprendizaje y del lenguaje. Igual que los individuos 47 XXX,

puntúan peor en el CI verbal que en el no verbal. Manifiestan dificultades

en lectura, escritura, ortografía, en deletrear palabras, presencia de dislexia,

disfasia y también dificultades en aritmética (Visootsak and Graham , 2006).

Estas dificultades son evidentes desde los primeros años de escolarización e

incrementan con la edad, especialmente durante la adolescencia. Los estudios

de resonancia magnética han demostrado que presentan un aumento en el

tamaño de los ventrículos cerebrales y una reducción tanto de sustancia gris

como de sustancia blanca. Las regiones más afectadas son las frontales, tem-

porales y motoras (Giedd et al., 2007). Se observa una reducción de la medida

de la sustancia gris del lóbulo temporal izquierdo (especialmente en la ínsu-

la, el giro temporal) que estaría asociada a los déficits verbales y de lenguaje

(Shen et al., 2004). Otras regiones que presentan atrofia corresponden al siste-

ma límbico (hipocampo, amígadala y el cingulado) y se han relacionado con

los trastornos de la memoria, la afectividad y la conducta (de tipo emocional)

que con frecuencia presentan estos individuos.


También son frecuentes disfunciones en las tareas ejecutivas y atencionales

(similares a las descritas en individuos con déficit de atención) que dependen

del lóbulo frontal. Esta región cerebral presenta reducciones volumétricas en

los sujetos Klinefelter (Itti et al, 2004).

Los estudios de neuroimagen han descrito otras regiones que presentan su vo-

lumen reducido. La atrofia de regiones motoras como el cerebelo se relaciona-

ría con la presencia de ataxia y de temblor intencionado (que se observa en un

20-50% de individuos con el síndrome de Klinefelter). También se observan

dificultades en la coordinación de las dos manos, lentitud en la ejecución de

movimientos finos y dificultad para realizar movimientos en espejo.

Se cree que tendrían alterado el funcionamiento del hemisferio izquierdo (exis-

te un predominio de zurdos) tanto desde un punto de vista anatómico como

funcional que daría lugar a un patrón de dominancia cerebral anómala. Algu-

nos autores consideran que estas alteraciones hemisféricas y del lóbulo frontal

podrían explicar los problemas de aprendizaje y la presencia, a menudo, de

trastornos como dislexia, disfasia y de tipo atencional.

Se han propuesto varias teorías para explicar este patrón de dominancia cere-

bral anómalo.

Algunos autores consideran que la causa se encontraría en el déficit de

hormonas sexuales en estos individuos. Otros defienden que se debería

a diferencias en la dosis de gen/genes para la lateralidad hemisférica.

Parece ser que la exposición a los andrógenos durante la gestación así como

la terapia con testosterona ayudarían a preservar la sustancia gris del lóbulo

temporal y, por lo tanto, a mejorar las puntuaciones en habilidades verbales

y atencionales.

De todos modos hay autores que consideran que estas alteraciones no serían

debidas a la carencia de andrógenos. Los principales motivos que destacan

son dos: 1) las mujeres (con menor cantidad de andrógenos) suelen puntuar

mejor en pruebas de lenguaje, y 2) Otras anomalías como el síndrome XYY que

presentarían un exceso de andrógenos manifestarían alteraciones de lenguaje

similares a los descritos en individuos Klinefelter.


Otra explicación del patrón de dominancia cerebral observado en el Síndrome

de Klinefelter sería la existencia de uno o varios genes para la lateralidad ce-

rebral que estarían localizados en la región pseudoautosómica de los cromo-

somas X y Y. Los indivíduos con aneuploidías gonosómicas presentarían al-

terada su dosis génica (Geschwind et al., 1998). En las mujeres con el síndro-

me de Turner, (que tienen un único cromosoma X) se encuentra preservado

el lenguaje pero están alteradas las capacidades espaciales (relacionadas con

la integridad funcional del hemisferio derecho). Así la presencia de un único

cromosoma X (45 X) favorecería el funcionamiento del hemisferio izquierdo

en detrimento del derecho. Por el contrario la existencia de tres o más cromo-

somas sexuales (47 XXY, 47 XXX, 47 XYY) favorecería el funcionamiento del

hemisferio derecho en detrimento del izquierdo.

El síndrome de Klinefelter se puede corregir parcialmente mediante tratamien-

to hormonal (Artigas, 2001) si se detecta el síndrome precozmente (normal-

mente no se detecta hasta la pubertad) Como norma general, se recomienda

comenzar el reemplazo hormonal a los 11-12 años, y se debe administrar en

dosis crecientes que simulen la pubertad normal, para mantener niveles nor-

males de testosterona, estradiol, FSH y LH.

Genes y lenguaje

Recientemente y con técnicasde microchips de ADN se handescrito tres genes (GTPBP6,TAF9L, y CXORF21) del cro-mosoma X que presentan co-rrelación entre su expresión yalteraciones en cognición ver-bal en sujetos afectados por elsíndrome de Klinefelter y po-drían tener una relación causalcon el lenguaje.

La terapia hormonal presenta beneficios para algunos de estos problemas des-

critos, como la ginecomastia, la osteoporosis, el incremento de masa muscular,

pero no puede solucionar el problema de hipogonadismo ni el de esterilidad.

Sólo algunos individuos mosaico han conseguido ser padres (Visootsak and

Graham , 2006). Existe mucha controversia hacia si el tratamiento hormonal

mejora el fenotipo conductual y las alteraciones cognitivas específicas. Es ne-

cesario destacar que se han descrito efectos adversos de la terapia hormonal

como alteraciones en la concentración, la afectividad y en la conducta social

de estos individuos (por ejemplo se han descrito conductas sexuales de tipo

agresivo). También se ha observado un incremento en el riesgo de desarrollar

cáncer de próstata.

Conclusión

El Síndrome de Klinefelter es la anomalía gonosómica más frecuente. Son individuos concariotipo 47 XXY y, por lo tanto, fenotípicamente son varones pero con corpúsculo deBarr en sus células Las principales características del síndrome son elevada estatura, hi-pogonadismo y ginecomastia. Pese a que el retraso mental no es característico del sín-drome, los individuos Klinefelter presentan un CI ligeramente más bajo y alteracionescognitivas específicas como dificultados de aprendizaje del lenguaje y disfunciones en lastareas ejecutivas y atencionales que dependen del lóbulo frontal. Se han descrito altera-ciones en la lateralidad cerebral (predominio del hemisferio derecho) y del lóbulo frontalen estos individuos que correlacionan con las alteraciones cognitivas descritas. A nivelconductual presentan inmadurez, inseguridad y poca capacidad para emitir juicios devalor. Muestran una personalidad pasiva, rasgos autistas, problemas de adaptación socialy un incremento de trastornos psiquiátricos. El tratamiento hormonal en estos sujetoses controvertido y ha mostrado aspectos tanto beneficiosos como perjudiciales en estosindividuos.

Bibliografía

Podéis encontrar más infor-mación sobre este síndromeen la web de afectados por elsíndrome de Kinefelter y enla web Klinefelter Syndromeand Associates, donde encon-trarás información de síndro-mes relacionados con aneu-ploidías de los cromosomasX e Y (mujeres con cromoso-mas X adicionales u hombrescon cromosomas Y adiciona-les.

http://gamklinefelter.iespana.es/

http://gamklinefelter.iespana.es/

http://www.genetic.org/



4.3. El síndrome de Turner


Presentan un cariotipo con 45 cromosomas (45X–). Tienen un único

cromosoma X y no presentan corpúsculo de Barr, por lo tanto, les falta

un cromosoma sexual: el cromosoma X o el cromosoma Y. Al no tener

cromosoma Y, fenotípicamente son mujeres.

El síndrome de Turner o de Ullrich-Turner fue descrito por primera vez por el

Dr. Ullrich en Alemania en el año 1930 y publicado por el Dr. Henry Turner en

el año 1938. La frecuencia del síndrome de Turner en la población es de 1/2500

nacimientos de sexo femenino aunque el 98% de los fetos con esta anomalía

no llegan a nacer (son abortos espontáneos). Su origen es debido a una no

disyunción de los cromosomas sexuales durante la meiosis paterna o materna

ya sea en la primera o en la segunda división meiótica (ver figura siguiente)

o bien a la pérdida de un cromosoma sexual, generalmente el cromosoma Y,

durante la ascensión polar anafásica. En el 90% de los casos, el cromosoma

ausente es el de origen paterno, puesto que estas chicas tan sólo presentan

un X materno. Un 50% de las afectadas presentan monosomía total, el 15%

mosaico y el resto mononosomía parcial.

Posibles orígenes de los individuos con Síndrome de Turner


Las principales características físicas y fisiológicas del síndrome de Turner las

puedes encontrar resumidas en la figura siguiente.


Niña con síndrome de Turner (45 X)

Principales características morfológicas y fisiológicas que presentan todos o un porcentaje elevado de individuos afectados.


Los principales problemas conductuales que pueden presentar las niñas

con síndrome de Turner son la hiperactividad y los déficits de atención

en la infancia y la adolescencia, que desaparecen al llegar a edad adulta.

También se ha descrito retraso en su madurez psicológica y emocional, pero

suele ser el reflejo de una sobreprotección familiar ya que se les suele tratar

conforme a su talla y no conforme a su edad. Presentan un carácter infantil y

extrovertido, y en general tienen un trato agradable y amigable.

La mayoría presentan baja autoestima debido a su problemática fenotípica, así

como elevados índices de ansiedad y depresión (Christopoulos et al., 2007).


Durante mucho tiempo se pensaba que estas personas presentaban retraso

mental. Hoy en día se conoce que la mayoría de pacientes con Síndrome de

Turner presentan una inteligencia normal pero manifiestan déficits cognitivos


específicos. El fenotipo cognitivo incluye un funcionamiento verbal normal y

alteraciones en las capacidades visuespaciales, en la atención, en la memoria

de trabajo (no verbal) y en las funciones ejecutivas.

Neuropsicológicamente puntúan mejor en QI verbal que manipulativo (aun-

que presentan puntuaciones bajas en los tests de afluencia verbal). Tal como

hemos visto en el Síndrome de Klinefelter, este perfil cognitivo refleja un peor

funcionamiento del hemisferio derecho (Ros et al, 2006, Ganou and Grouios,

2007).

Suelen presentar bajas puntuaciones en los tests de atención y en la forma-

ción de conceptos. En general tienen capacidad perceptiva baja, en concreto

presentan dificultades con más frecuencia que el resto de la población en la

ordenación espacial y en el sentido direccional (tienen dificultades para copiar

un diseño geométrico, seguir un mapa de carreteras o distinguir los concep-

tos 'arriba-abajo', 'derecha-izquierda'). Por todo ello a nivel académico mues-

tran dificultades en aritmética, matemáticas y ciencias. Cuando este problema

aparece de forma acentuada tendrá un influencia negativa en el rendimiento

escolar, y por lo tanto es necesario ofrecer un tratamiento adecuado. También

son características las dificultades para adaptarse a situaciones nuevas.

Los estudios de neuroimagen estructural y funcional indican que exis-

ten alteraciones en la sustancia�gris de regiones parietales y frontales

que podrían relacionarse con las disfunciones visuoespaciales y ejecuti-

vas que hemos descrito

También se han observado diferencias en la forma del giro parietal, anomalías

microestructurales en la sustancia blanca del lóbulo temporal y reducciones

en el hipocampo que se relacionarían con los déficits de memoria observados

en estas mujeres. Otra estructura cerebral afectada por la monosomía X es

la amígdala: las mujeres Turner presentan un mayor tamaño de la amígdala

izquierda la cual se ha relacionado con las dificultades que presentan en la

cognición de tipo social y el aprendizaje emocional.

Ejemplo

Entre las dificultades en la cognición de tipo social y en el aprendizaje emocional rela-cionadas con el funcionamiento de la amígdala se encontrarían las dificultades en el re-conocimiento de expresiones faciales como el miedo.

Recientemente se ha propuesto un gen situado en el brazo corto del cromoso-

ma X que estaría relacionado con un tamaño incrementado de la amígdala y

que influiría en el funcionamiento emocional de estas mujeres.

Muchos de estos problemas se pueden solucionar mediante un tratamiento de

tipo hormonal (Christopoulos et al., 2007). Con terapia hormonal las niñas

Turner pueden crecer unos 6 o 7 cm y se consigue estimular la aparición de

los caracteres sexuales secundarios (Galán 2001). Este tratamiento tiene reper-


cusión en un mejor funcionamiento psicosocial y de integración en el grupo

durante la adolescencia al conseguir que se encuentren mejor con su fenotipo

si bien no tiene ningún efecto en su capacidad reproductiva, porque siguen

siendo estériles. Sin embargo permite un crecimiento uterino normal y les po-

sibilita acceder a técnicas de reproducción asistida recurriendo a la donación

de óvulos.

Durante mucho tiempo se ha atribuido el perfil neurocognitivo al déficit hor-

monal que presentan estas mujeres.

Las hormonas sexuales tienen un efecto importante en el desarrollo cerebral.

En humanos los niveles de andrógenos se han asociado con la capacidad es-

pacial, el razonamiento matemático y también con la memoria de trabajo. La

exposición cerebral a estrógenos también puede afectar aspectos cognitivos

como la memoria verbal y la afectividad.

De la misma manera los bajos niveles de estrógenos desde las primeras etapas

de vida podrían ser responsables del fenotipo conductual en el síndrome de

Turner.

Estudios recientes parecen indicar que además de los factores hormonales, los

factores genéticos (y la interacción entre ambos tipos de factores) parecen te-

ner un papel importante en el establecimiento de los déficits cognitivos ob-

servados. Entre los factores genéticos es necesario destacar el efecto de la ha-

ploinsuficiencia (situación en la cual la proteína producida por una sola copia

de un gen normal, no es suficiente para garantizar una función normal) de

algunos genes del cromosoma X que escapan a la inactivación (Xu y Disteche,

2006) (recordad el apartado "Síndrome de Klinefelter") y la existencia de im-

pronta genómica.

Ejemplo

Se han descrito diferencias en puntuaciones obtenidas por mujeres en pruebas de memo-ria según la etapa del ciclo menstrual y en terapias de reemplazamiento hormonal trasla menopausia.

Exposición a andrógenos

En ratones también se ha ob-servado que la exposición preo postnatal a andrógenos pro-duce cambios en las capacida-des visuoespaciales de estosanimales.

En relación a la impronta genómica, existen diferencias en el fenotipo entre las

Turner con el cromosoma X materno y las Turner con cromosoma X paterno

(Pietrini et al., 1997; Ros et al., 2006).

Recientemente se ha demostrado que el efecto de la impronta genómica para

genes del cromosoma X afecta también a individuos con síndrome de Kline-

felter.

Conclusión

Los afectados por el síndrome de Turner o monosomía X (45X-), son fenotípicamentemujeres. Presentan baja estatura, escaso desarrollo de las características sexuales secun-darias y déficits cognitivos específicos. Entre éstos destacamos hiperactividad, déficits deatención en la infancia y la adolescencia, problemas de orientación en el espacio y detipo ejecutivo. Este perfil cognitivo refleja un peor funcionamiento del hemisferio dere-cho. Los estudios de neuroimagen indican alteraciones en la sustancia gris de regiones

Web recomendada

Podeis encontrar más infor-mación sobre este síndro-me en La guía médica. El sín-drome de Turner. Universityof Virginia Health System,2007.

http://www.healthsystem.virginia.edu/UVAHealth/peds_genetics_sp/turner.cfm



parietales y frontales y en estructuras como el hipocampo y la amígdala consistentes conlas alteraciones cognitivas descritas. Recientemente se ha propuesto la existencia de ha-ploinsuficiencia para algunos genes del cromosoma X que escapan a la inactivación y laexistencia de impronta genómica.

Mujeres Turner

Las mujeres Turner con el cro-mosoma X materno obtuvie-ron peores puntuaciones ver-bales y un mejor funciona-miento ejecutivo y presentaronmayor habilidad en pruebas deconducta social.

Impronta genómica

Estudios recientes realizadoscon ratones parecen confirmarla existencia de impronta ge-nómica para un grupo de ge-nes del cromosoma X. La apli-cación de las nuevas técnicasde genética molecular y el es-tudio de pacientes con micro-deleciones del cromosoma X,está permitiendo delimitar losgenes que, en interacción conlos factores hormonales, deter-minarían en forma compleja ymultifactorial los déficits con-ductuales. Por ejemplo pareceque las alteraciones visuespa-ciales presentarían ligamientocon un/unos gen/genes de laparte distal de los brazos cor-tos del cromosoma X.


5. Principales anomalías estructurales

Como hemos dicho anteriormente, los síndromes de Prader- Willi y Angelman

son dos cromosomopatías originadas por una microdeleción del cromosoma

15, que afecta a genes con impronta.

El síndrome de Prader-Willi (SPW) se presenta cuando el gen (o genes)

del segmento del cromosoma 15 que falta es el paterno. Por tanto en el

SPW sólo están activos los genes maternos.

Aproximadamente el 70% de los afectados tienen una microdeleción en el

brazo largo del cromosoma 15 paterno. El resto de casos, el 30% de los pacien-

tes, tienen una disomia maternal uniparental. Es decir, tienen dos copias del

cromosoma 15 materno (originadas en muchos casos por no disyunción del

par de cromosomas 15 en la meiosis debido a la edad avanzada de la madre

y posterior pérdida del cromosoma 15 paterno durante la gestación) pero no

tienen ninguna de origen paterno. Los y las afectadas presentan retraso men-

tal moderado y varias anomalías congénitas, hipogonadismo, obesidad y talla

baja y conductas de tipo obsesivo-compulsivo.

Webs recomendadas

Para ampliar la informaciónde este síndrome podéis con-sultar las siguientes webs:http://www.cspt.es/webcspt/hs/cadi/cadi_vell/medicir/infprof/docpautesprotocols/praderw.htm.http://ghr.nlm.nih.gov/chro-mosome=15.

El síndrome de Angelman (SA) se presenta cuando el gen (o genes) del

cromosoma 15 que falta son de origen materno. Por lo tanto, en la SA

sólo son activos los genes paternos, contrariamente a lo que hemos visto

en el SPW.

Los afectados del SA presentan microcefalia, risa inapropiada, y retraso mental

severo (para más información consultar el libro de la Dra. Brun, 2006).

Causa del SA

Las primeras evidencias de queesta enfermedad era provoca-da por una alteración cromo-sómica o génica datan del año1987.

Si cuando faltan algunos genes del cromosoma 15 paterno se origina una en-

fermedad distinta de la que se origina cuando los genes que faltan son los del

cromosoma 15 materno, eso indica que algunos genes del par de cromosomas

15 se expresan de forma diferente, dependiendo del progenitor que pasa el

gen, es decir, son genes improntados. Para el normal desarrollo fetal se requie-

re pues de la presencia de una copia paterna y otra materna del cromosoma 15.

Web recomendada

En la web de la Facultad deMedicina de la Universidadde Lérida (Temario de Gené-tica Clínica) podréis encon-trar fotografías de diversossíndromes cromosómicos.

http://www.cspt.es/webcspt/hs/cadi/cadi_vell/medicir/infprof/docpautesprotocols/praderw.htm




http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome=15

http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome=15

http://web.udl.es/usuaris/e4650869/docencia/segoncicle/genclin98/temes_teoria/cariosindromes/cariosindromes.html




Resumen

• Los cambios en el número o en la estructura de un cromosoma pueden

afectar el buen desarrollo y la salud.

• El impacto de la alteración cromosómica dependerá del tipo de anomalía,

del cromosoma afectado (y por lo tanto, de los genes afectados) y del nú-

mero de células afectadas.

• Los déficits de material cromosómico son más graves que los excesos.

• Los mosaicos explican porque algunos afectados por la misma alteración

cromosómica no presentan síntomas tan graves.

• Las enfermedades cromosómicas más frecuentes son las aneuploidías.

• Las anomalías que afectan a los autosomas son más graves que las que

afectan a los cromosomas sexuales.

• El principal mecanismo que provoca aneuploidías es la no disyunción de

cromosomas homólogos en la meiosis I.

• Las trisomías, sobre todo las de los autosomas, están influidas por la edad

de la madre. La edad del padre tiene sobre todo relación con aneuploidías

sexuales de los hijos.

• Hay factores ambientales que aumentan el riesgo de descendientes aneu-

ploides.

• Las alteraciones cromosómicas se transmiten a la descendencia.

• El síndrome de Down es una trisomía que afecta al cromosoma 21. Es la

alteración cromosómica más frecuente y explica el 10% de los casos de

retraso mental.

• El desequilibrio en la dosis génica de la región cromosómica crítica da lu-

gar a que los individuos Down presenten una serie de características mor-

fológicas, fisiológicas, conductuales y cognitivas propias. Sus característi-

cas principales son: letargo y hipotonia (en recién nacidos), talla baja, re-

traso mental y déficits cognitivos específicos.


• Los cerebros de individuos con Síndrome de Down presentan, a nivel ce-

lular, menor densidad de neuronas y de sinapsis, retraso en el desarrollo de

las dendritas, en la formación de espinas dendríticas, y en la mielinización.

• El Síndrome de Klinefelter es la anomalía gonosómica más frecuente. Pre-

sentan un cariotipo 47 XXY y, por lo tanto, fenotípicamente son varones.

Las principales características del síndrome son elevada estatura, hipogo-

nadismo y ginecomastia.

• Los individuos Klinefelter presentan un CI ligeramente más bajo y altera-

ciones cognitivas específicas como dificultades de aprendizaje del lengua-

je.

• A nivel conductual suelen presentar una personalidad tímida y pasiva, ras-

gos autistas, problemas de adaptación social y de tipo psiquiátrico.

• El síndrome de Turner o monosomía X (45X-) se caracteriza por presentar

baja estatura, escaso desarrollo de las características sexuales secundarias

y déficits cognitivos específicos. Entre estos destacamos la presencia de

hiperactividad y los déficits de atención en la infancia y la adolescencia,

problemas de orientación en el espacio y de tipo ejecutivo.

• El perfil cognitivo del Síndrome de Turner refleja un peor funcionamien-

to del hemisferio derecho, por contra el perfil cognitivo del síndrome de

Klinefelter refleja un peor funcionamiento del hemisferio izquierdo.

• Los síndromes de Prader-Willi y Angelman son dos cromosomopatías ori-

ginadas por una microdeleción del cromosoma 15 y que presentan im-

pronta genómica.


Ejercicios de autoevaluación

1. Unos progenitores fenotípicamente normales tienen los dos una translocación equilibra-da: uno tiene una translocación del cromosoma 18 completo sobre su homólogo, el otrotiene una translocación del cromosoma 21 completo sobre su homólogo. ¿Cómo será su des-cendencia? (Consultad apartado 2.2. del texto).

2. La trisomía del cromosoma 13 se conoce con el nombre de síndrome de Patau, y provocaretraso mental grave y otras muchas alteraciones. ¿Por qué razones puede aparecer esta alte-ración si el sujeto que la manifiesta no es un individuo mosaico? ¿Y si es un mosaico, en estecaso de s normales y s trisómicas? (Consultad apartado 4 del texto).

3. Explicad por qué una monosomía es más grave que una trisomía? ¿Y una deleción másque una duplicación de un cromosoma? (Consultad apartado 3 del texto)

4. Opinad sobre las expectativas intelectuales que podéis dar a familiares de afectados delsíndrome de Down.

5. Relacionad la impronta genómica con la disomía uniparental y explicad por qué los afec-tados de disomía uniparental pueden estar afectados.

6. Enumerad los principales mecanismos que producen aneuploidías y los principales facto-res de riesgo. Estableced una relación entre unos y otros. (Consultad apartado 4 del texto)

7. En la siguiente dirección web encontraréis la "Actividad Hacer Cariotipos" que propone laUniversidad de Arizona y que ha sido traducida por la Universidad de Chile:

http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html.

Os proponen tres historias médicas y piden que completéis el cariotipo en un programainteractivo y proporcionéis un diagnóstico.

8. Ahora que ya os habéis familiarizado con los cromosomas humanos, os proponemos rea-lizar un cariotipo completo:

Ejemplo

Una niña de 12 años acude a consulta tras años de problemas escolares en materias es-pecíficas como matemáticas y problemas de atención. La niña no presenta problemasespecíficos de conducta con sus profesores ni de relación con sus compañeros, pero sípresenta baja autoestima. Paralelamente, los padres están preocupados por el escaso cre-cimiento de su hija y el retraso que manifiesta en la aparición de características sexualessecundarias.

Para realizar el cariotipo, debéis imprimir la hoja que encontraréis en la la web de The HardinLab Mechanisms of Morphogenesis:

http://worms.zoology.wisc.edu/zooweb/Phelps/ZWK99002.jpeg.

Para ayudaros, podéis obtener un cariotipo de un hombre normal en la siguiente direcciónweb:

http://worms.zoology.wisc.edu/zooweb/Phelps/ZWK99010k.jpeg.

Encontraréis la solución en la página:

http://worms.zoology.wisc.edu/zooweb/Phelps/ZWK99002k.jpeg.

Una vez realizado el cariotipo, podréis identificar la alteración cromosómica y pensar quéplan de actuación le propondríais a los padres.

9. Clasificad los siguientes individuos según el riesgo que tienen de tener un hijo con sín-drome de Down:a) Mujer de 25 años con cariotipo normal y un hermano con síndrome de Down.b) Mujer de 45 años sin antecedentes de síndrome de Down en su familia.c) Mujer de 35 años con una traslocación robertsoniana 14/21.d) Mujer de 20 años con una traslocación robertsoniana 21/21.

10. Un hombre presenta distrofia muscular de Duchenne (herencia ligada a X recesiva). Suabuelo materno murió de la misma enfermedad; en cambio, sus padres no la sufren. El análisis

http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html

http://worms.zoology.wisc.edu/zooweb/Phelps/ZWK99002.jpeg

http://worms.zoology.wisc.edu/zooweb/Phelps/ZWK99010k.jpeg

http://worms.zoology.wisc.edu/zooweb/Phelps/ZWK99002k.jpeg


cromosómico de este individuo indica que tiene el síndrome de Klinefelter. ¿Cuál de lassiguientes respuestas es correcta?a)�Ha heredado un cromosoma X y un Y vía paterna.b)�Ha heredado dos cromosomas X vía materna.c)�Ha heredado dos cromosomas Y vía paterna.d)�Ha heredado dos cromosomas X vía paterna.

11. El síndrome de Down puede tener su origen en...a)�la no disyunción en la meiosis I del padre.b)�la no disyunción en la meiosis II del padre.c)�la no disyunción en la meiosis I de la madre.d)�Todos los casos mencionados pueden provocar el síndrome de Down.

12. ¿Cómo será la descendencia de una mujer y un hombre normales si en la mujer no se haproducido la disyunción de los cromosomas sexuales durante la meiosis I?a)�Las chicas, trisómicas X y los chicos, con síndrome de Klinefelter.b)�Las chicas, con síndrome de Turner y los chicos, con síndrome de Klinefelter.c)�Los chicos, con síndrome de Klinefelter y las chicas, con trisomía X o con síndrome deTurner.d)�Los chicos serán normales o con síndrome de Klinefelter; y las chicas, con el síndromede Turner o con trisomía X.

13. No se conoce que sea un factor de riesgo para la aparición de aneuploidías...a)�la edad materna.b)�radiaciones ionizantes.c)�la impronta genómica.d)�algunos fármacos como la quimioterapia.

14. El síndrome de Prader-Willi se origina por...a)�microdeleción cromosómica.b)�pérdida anafásica.c)�disomía uniparental materna.d)�pérdida de genes del cromosoma 15 de origen materno.

15. El síndrome Duplo-Y (47, XYY) puede ser provocado por una no disyunción en...a)�meiosis I de la madre.b)�meiosis II de la madre.c)�meiosis I del padre.d)�meiosis II del padre.

16. La primera causa conocida de retraso mental debido a una cromosomopatía es...a)�el síndrome de Down.b)�el síndrome de Turner.c)�el síndrome de Angelman.d)�Todas las anteriores por igual.

17. ¿Es posible que una persona con síndrome de Down tenga un hijo o una hija genética-mente normales?a)�No, porque todos sus gametos tendrán un cromosoma 21 en exceso.b)�Sí, porque una proporción de sus gametos será correcta.c)�No, porque las personas con síndrome de Down son estériles.d)�Sí, porque sus gametos serán todos correctos.

18. ¿Qué gametos resultarán de una no disyunción de los cromosomas sexuales en la meiosisI del chico?a)�Gametos XX y gametos YY.b)�Gametos XY y gametos sin ningún cromosoma sexual.c)�Gametos XX, gametos YY y gametos sin ningún cromosoma sexual.d)�Gametos X y gametos Y.

19. Suponed que un individuo XXY produce espermatozoides X y XY en la misma proporción(1:1), ¿cómo puede ser la descendencia que tenga con una mujer normal?a)�Todos los hijos y las hijas con un cromosoma X de más.b)�Todos con el síndrome de Klinefelter.c)�Todos normales.d)�Los chicos con el síndrome de Klinefelter y las chicas normales.


20. El síndrome de Klinefelter va asociado a todas las condiciones siguientes excepto una,¿cuál es?a)�47 cromosomas.b)�No disyunción en la meiosis del padre o de la madre.c)�Conducta pasiva y dificultades en la adquisición y desarrollo del lenguaje.d)�Poca altura.

21. ¿Por qué las aneuploidías de los cromosomas sexuales no son tan graves como las de losautosomas?a)�Porque las chicas no tienen cromosoma Y y porque en los chicos (no en las chicas) loscromosomas sexuales X se inactivan todos menos uno. .b)�Porque en las chicas (no en los chicos) se inactivan todos los cromosomas X menos dos;y en el caso de los chicos, si tienen un cromosoma Y de más, eso afecta muy poco porqueel cromosoma Y está vacío de genes. .c)�Porque los cromosomas X se inactivan todos menos uno en un momento determinado dela embriogénesis, y el exceso de cromosomas Y tiene poca repercusión teniendo en cuentala poca información genética que contiene este cromosoma.d)�Simplemente porque de cromosomas sexuales sólo hay dos; en cambio, de autosomas hay44.

22. El síndrome de Turner va asociado a lo siguiente:a)�Talla baja y orientación en el espacio pobre.b)�Conducta antisocial.c)�Retraso mental acentuado.d)�Todas las anteriores son ciertas.

23. En niños con síndrome de Down se observan alteraciones en...a)�la neurogénesis.b)�la mielinización.c)�la morfología de las espinas dendríticas.d)�Todas las anteriores son correctas.

24. Las regiones cerebrales más afectadas en el síndrome de Down son...a)�el cerebelo, el hipocampo y algunas zonas de la corteza cerebral.b)�el hipocampo y el lóbulo temporal.c)�el hemisferio derecho.d)�los lóbulos frontal y parietal.

25. No es característico del síndrome de Klinefelter...a)�los trastornos del lenguaje de tipo dislexia y/o disfasia.b)�las alteraciones visuoespaciales.c)�las disfunciones en tareas ejecutivas y atencionales.d)�el riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia.

26. Indicad la frase correcta. Para algunos genes del cromosoma X...a)�existe un efecto de haploinsuficiencia.b)�existe impronta genómica.c)�la presencia de un único cromosoma X preservaría el funcionamiento del hemisferio iz-quierdo respecto al derecho. .d)�Todas las anteriores son correctas.

27. En el síndrome de Turner...a)�existe retraso mental profundo.b)�predomina el funcionamiento del hemisferio derecho.c)�se observan alteraciones en las capacidades visuespaciales, en la atención, la memoria detrabajo (no verbal) y las funciones ejecutivas.d)�son característicos los trastornos de lenguaje, como las dificultades en lectura, escrituray ortografía.

28. Las alteraciones cognitivas descritas en las gonosomopatías parecen debidas a...a)�el exceso o defecto de hormonas sexuales.b)�la existencia de uno o varios genes para la lateralidad cerebral que estarían localizados enla región pseudoautosómica de los cromosomas X e Y.c)�la formación del corpúsculo de Barr.d)�Ninguna de las anteriores.

29. Se ha aplicado tratamiento de reemplazamiento hormonal en los síndromes...a)�de Turner y de Klinefelter.


b)�de Klinefelter y de Down.c)�de Turner y de Prader-Willi.d)�de Down y de Angelman.

30. Se han descrito alteraciones de las funciones ejecutivas en los síndromes de...a)�Down y Klinefelter.b)�Klinefelter y Turner.c)�Down y Turner.d)�Down, Klinefelter y Turner.

31. El mayor tamaño de la amígdala izquierda y las dificultades en el aprendizaje emocionalse han relacionado con un gen del cromosoma...a)�21 y afecta a individuos con síndrome de Down.b)�X y afecta al síndrome de Turner.c)�15 y afecta al síndrome de Prader-Willi.d)�Y y afecta a individuos con el síndrome de Klinefelter.

32. Señalad en las siguientes figuras cuáles son las anomalías estructurales que representan:

33. ¿Cómo será la descendencia de un hombre y de una mujer fenotípicamente normales,si en el hombre no se ha hecho la disyunción de los cromosomas sexuales en la meiosis I?(Haced referencia sólo a la descendencia de esta meiosis anómala).

34. El síndrome de Patau puede tener su origen en la no disyunción en...a) la meiosis I o II del padre.b) la meiosis I o II de la madre.c) la mitosis, mientras se está formando el embrión o el feto.d) todos los casos anteriores.

35. En los sujetos XY se puede dar una mutación genética en un gen del cromosoma X queproduce el denominado síndrome de insensibilidad a los andrógenos. Estos individuos...a) presentan gónadas femeninas.b) presentan gónadas masculinas pero los genitales son ambiguos o femeninos.c) presentan tanto tejido ovárico como testicular.d) Cualquiera de las posibilidades anteriores es factible.

36. ¿Cómo será la descendencia de un hombre y de una mujer fenotípicamente normales sien el hombre no se ha llevado a cabo la disyunción de los cromosomas sexuales durante lameiosis I? (Haced referencia sólo a la descendencia fruto de esta meiosis anómala).a) Todos los hijos presentarán el síndrome de Klinefelter, la mitad de las hijas tendrán triso-mía X y el resto síndrome de Turner.b) Todas las hijas con síndrome de Turner y los hijos con síndrome de Klinefelter.c) Todos los hijos presentarán el síndrome Duplo-Y, dos tercios de las hijas presentarán elsíndrome de Turner y el resto tendrán trisomía X.


d) La mitad de los hijos serán normales y el resto tendrán el síndrome Duplo-Y, mientras quetodas las hijas tendrán síndrome de Turner.

37. Los aumentos en la concentración de la α-fetoproteína a partir de la octava semana degestación...a) constituyen un indicador de posibles alteraciones del tubo neural.b) son característicos de madres portadoras de fetos con síndrome de Down.c) nos permiten determinar la existencia de enfermedades que siguen una herencia unifac-torial, como la hemofilia.d) son un indicador de que se sigue un proceso normal de gestación.


Solucionario

Ejercicios de autoevaluación

1. Este ejercicio se trabajará en el aula.



4. Consultad el apartado del texto.

5. Consultad el apartado 2.3. del texto.




9. Respuesta: el orden de mayor a menor riesgo es D, C, B, A.D es el individuo con mayor riesgo (ved figura del inicio del apartado 3.1), ya que todos sushijos presentarán una aneuploidía y la mitad de ellos el síndrome de Down.C, ya que 4/6 partes de su descendencia presentarán una cromosomopatía (ved figura delapartado 1.2.3). Concretamente, 1/6 de su descendencia presentará síndrome de Down.En tercer lugar se encuentra la mujer de 45 años sin antecedentes de síndrome de Down ensu familia por el efecto de la edad materna en la no disyunción.En último lugar está la mujer de 25 años con cariotipo normal y un hermano con síndromede Down.

10.�b

11.�d

12.�c

13.�c

14.�a

15.�d

16.�a

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20.�d

21.�c

22.�a

23.�d

24.�a

25.�b

26.�d

27.�c

28.�b

29.�a

30.�d


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Bibliografía

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alteraciones cromosómicas y conducta

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