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2

Folate

DHF

THF

5-formimino THF

5, 10-methenyl THF

5, 10-methylene THF

DHF

10-formyl THF

THF

5-methyl THF

THF

serine

glycine

AICAR

FAICAR

dUMP

dTMP

GAR

FGAR

homocysteine

methionine

serine

cystathionine

histidine FIGLU

Synthèse des purines et de la thymidine

Méthylation de l’homocysteine en méthionine

Synthèse et dégradation d’acides aminés,

neurotransmetteurs et de la myéline

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9#

Récepteur α du folate (FR-α) Haute affinité pour le 5-MTHF

Expression dans les cellules épithéliales •  Tubules proximaux du rein

•  Plexus choroïdes •  Placenta

ATP-dépendant : ! : [5-MTHF] LCR

Transporteur du folate réduit (RFC1) Faible affinité pour 5-MTHF

Exprimé partout

PCFT : Proton-Coupled Folate Transporter Le plus important au niveau de l’intestin

Blom HJ, Smulders Y. J Inherit Metab Dis. 2011;34(1):75-81.

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↓ [5-MTHF] dans le LCR

1.  taux plasmatique bas de 5-MTHF

1.  Apport insuffisant

2.  Médications

3.  Trouble du métabolisme du folate

a)  Malabsorption congénitale du folate : mutation PCFT

b)  Déficit E : déficit en DHFR ou MTHFR

Hyland, 2010; Djukic 2007; Qiu et al. 2006; Clayton et al. 1986;

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Folic acid

DHF

THF

5-formimino THF

5, 10-methenyl THF

5, 10-methylene THF

DHF

10-formyl THF

THF

5-methyl THF

THF

serine

glycine

AICAR

FAICAR

dUMP

dTMP

GAR

FGAR

homocysteine

methionine

serine

cystathionine

histidine FIGLU Glutamate formiminotransférase

Anémie mégaloblastique Retard de développement

Dihydrofolate reductase

Anémie mégaloblastique Epilepsie

Retard de développement

MTHFR

Retard de développement Epilepsie

Microcéphalie

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1.  Apport insuffisant

2.  Médications

3.  Trouble du métabolisme du folate

a)  Malabsorption congénitale du folate : mutation PCFT

b)  Déficit E : déficit en DHFR ou MTHFR

4.  Secondaire à un autre trouble du métabolisme

a)  Déficit en AADC

b)  Déficit de synthèse de sérine

Hyland, 2010; Brautigam et al. 2000; de Koning et al. 1999

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2.  Taux de folate normal dans le sang “Déficience cérébrale en folate”

a)  Auto-anticorps contre le FRα

Wevers et al, 1994; Ramaekers et al, 2004 ; Ramekers et al, 2005

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b)  Mutations dans le gène FOLR1! FRα

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!  Histoire personnelle

!  Grossesse, accouchement et période néonatale : RAS

!  Développement psychomoteur

!  Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression

!  Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling).

Persistance de difficultés en motricité globale

!  Comportement : peu de sourires

!  Examen clinique

!  Poids, taille et périmètre crânien : normaux

!  Absence de signe dysmorphique. Examen general normal

!  Irritabilité. Contact oculaire faible

!  Marche ataxique

!  Réflexes faibles. Absence de signe de Babinski

!  Stéréotypies

Cas clinique : une fille âgée de 3 ans : retard

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@A#3 y 3 mo

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@@#


!  Etude du LCR

!  Cellules 0

!  Glucose 57 (40 - 80 mg/dL)

!  Acide lactique 1,4 (1,1 - 2,4 mmol/L)

!  Protéines 16 (15 - 45 mg/dL)

!  Electrophorèse normale

!  Bilan métabolique

!  CDT : normal

!  Acides aminés : plasma, urines et LCR : normaux

!  Acylcarnitines, AGTLC plasma : normaux

!  Purines & pyrimidines, acides organiques : urines : normaux

!  Mucopolysaccharides, oligosaccharides : urines : normaux

!  Enzymes lysosomales : normales

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@B#

!  Bilan complémentaire

!  EEG : normal. VCN : normales

!  Examen ophtalmologique, potentiels évoqués auditifs : normaux

!  Echographie rénale et cardiaque : normales

!  Evolution clinique

!  3 mois plus tard : myoclonies

!  4 mois plus tard: troubles de la marche et dysmétrie

!  6 mois plus tard : handicap majeur : hypotonie axiale sévère,

mouvements choréiques, absence de langage.

!  Epilepsie myoclonie réfractaire

!  Clobazam, acide valproique

!  Topiramate

!  Levetiracetam


@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B###

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@9#

!  Histoire familiale

!  Parents d’origine belge, non consanguins

!  2ème enfant d’une famille de 3

!  3ème enfant : 31 mois

!  Grossesse, accouchement et période néonatale : RAS

!  Développement psychomoteur

!  Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression

!  Station assise à 9 mois, marche à 24 mois. Persistance de difficultés

en motricité globale

!  Myoclonies

!  Examen clinique : ataxie

!  IRM cérébrale : hypomyélinisation


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Déficit dans le transporteur du folate FRα

!  Mutations dans le gene FOLR1 codant pour le transporteur FRα !

perturbation du transport du folate dans le LCR.

!  Maladie autosomique récessive

!  Régression développementale vers l’âge de 3 ans

!  Mouvements anormaux

!  Epilepsie

!  Hypomyélinisation

!  Acide folinique ! amélioration

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@<#

!  Analyse du LCR

!  5-MTHF <1 nmol/l (normal : 53-182)

!  Analyse moléculaire du gene FOLR1

!  Mutations : c.332G>T (p.Glu108X) et c.373C>T (p.Arg125Cys)

!  Parents porteurs hétérozygotes

!  Traitement

!  Acide folinique : 2-3 mg/kg/jour

!  Contrôle du 5-MTHF dans le LCR : 60,1 nmol/l (normal : 53 -182)

!  Evolution clinique :

!  1ère enfant : plus alerte, épilepsie sévère

!  2ème enfant : stabilisation sur le plan moteur : marche avec aide,

épilepsie sévère


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@=#

Après 6 mois de traitement

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18

11/2010

01/2011

04/2011

05/2011

06/2011

LEV : 40 mg/kg/jour

CBZ : 0,7 mg/kg/jour---0,3 mg/kg/jour

LMT : 1 -2 mg/kg/jour

3 mg/kg/jour 5 mg/kg/jour

PLP : 5 mg/kg/jour

Ne peut s’asseoir

Quelques mots

Crises E +++

Ne peut marcher seule

Quelques mots

Crises E +++

Marche instable

Quelques mots

Crises E +++

Marche ataxique

Quelques mots

Crises E +

Ne peut marcher seule

Quelques mots

Crises E +++

Evolution clinique de la plus jeune

Acide folinique : 2-

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19

06/2011

06/2011

09/2011

11/2011

02/2012

CBZ

LMT : 2 mg/kg/jour

Acide folinique : 5 mg/kg/jour

Marche seule

Mots

Crises E +++

Marche seule

Mots +++

Crises 0

Peut s’asseoir

Sourit

Crises E +

Acide folinique: 7 mg/kg/jour

IV : 6 mg/kg : jour 1 IV : 12 mg/kg : jours 2 2 & 3

IV : 12 mg/kg/jour

Marche seule

Mots

Crises 0

Evolution clinique de la plus jeune

Ne peut s’asseoir

Quelques mots

Crises E +++

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20

Avant le traitement 6 mois de traitement per os

8 mois de traitement per os 2 ans de traitement IV

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B@#

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BB#

51 51

135

169

180 181

135

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

12h00 16h47 16h48 18h57 02h00 8h20 14h50 20h00 02h00 8h15 14h00 16h00

[5MTHF] dans le LCR

mg nmol/l

IV

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B9#

!  Actuellement

!  C*0D.&,')#1'.&#+*&#E',&#F#;AA#E(#GH%5,G*#D'+,),-.*#

!  I5,G*#D'+,),-.*#J*0#'&#F#B39#E(KL(KM'.0#

!  NJ,+*J&,*#&1%O,+,&P*#

!  IQ)P*#F#(0%)G*#RSJ'1'),*T#E'./*E*)1&#%)'0E%.7T#%O&*)5*#G*#+%)(%(*#

!  4%#J+.&#M*.)*#F#GPU5,*)5*#,)1*++*51.*++*#+P(V0*#W#E'GP0P*#


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B:#

Déficit dans le transporteur du folate FRα

!  ± 20 patients décrits

!  ↓↓ 5-MTHF dans le LCR

!  Symptômes

!  Retard de développement, ataxie, épilepsie : 3ème année de vie

!  Dégradation motrice et troubles du comportement

!  Epilepsie variable

!  EEG : rythme de fond ralenti et activité irritative multifocale

!  IRM cérébrale

!  retard de myélinisation/hypomyélinisation

!  Atrophie cérébrale/atrophie cérébelleuse +++

!  Polyneuropathie chez les plus âgés

!  Acide folinique PO, IV, réservoir d’Ommaya

Cario et al., 2009; Steinfeld et al., 2009; Perez-Duenas et al., 2010; Dill et al,

2011; Grabb et al., 2012, Al Baradie et al, 2014; Delmelle et al, 2016, Ferreira et

al, 2016; Kobayashi et al, 2017

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B;#

Déficit dans le transporteur du folate FOLR1

Ferreira et al, 2016

Karin et al, 2017

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B<#Grapp et al, Nat Commun. 2013;4:2123.

Déficit dans le transporteur du folate FOLR1

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B=#





b)  Mutations dans le gène FOLR1

c)  Déficit en DHPR : ↑ quinonoid dihydrobiopterin >< 5 MTHFR

d)  Maladies mitochondriales

a)  Kearns-Sayre

b)  Autres maladies mitochondriales

Smith et al. 1985; Kaufman 1991 Macron et al, 1983; Pineda et al, 2006 ; Garcia-Cazorla et al. 2008

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B>#

!  Histoire personnelle

!  Développement psychomoteur : marche à 23 mois

!  10 ans: dyspraxie

!  Scolarité difficile en ordinaire jusque l'âge de 16 ans puis

orientation en enseignement spécialisé

!  16,5 ans : dépression majeure, asthénie et dysarthrie

!  17 ans : myoclonies et crises tonico-cloniques généralisées

!  Acide valproïque : fatigue +++! levetiracetam

!  Examen clinique

!  Bradypsychie

!  Ataxie et dysmétrie

!  Abolition des réflexes, myoclonies discrètes

!  Ptosis bilatéral, limitation du regard vers le haut et en abduction

Cas clinique : jeune homme de 18 ans

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B?#

!  IRM cérébrale : normale

!  Etude du LCR

!  Cellules 7

!  Glucose 56 (40 - 80 mg/dL)

!  Acide lactique 1,9 (1,1 - 2,4 mmol/L)

!  Protéines 117 (15 - 45 mg/dL)

!  5-MTHF 4,7 (41 – 117 nmol/l)

!  Bilan métabolique

!  Acides aminés : plasma, urines et LCR : normaux

!  Purines & pyrimidines, acides organiques : urines : normaux

!  EEG : épilepsie myoclonique


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9A#

!  Electromyographie : polyneuropathie sensitive axonale

!  Biopsie de muscle : examen anatomo-pathologique normal

!  Bilan génétique : variants c.530G>C et c.1399G>A dans le gene POLG

!  Traitement par Acide folinique IV : 500 mg/mois

!  Stabilisation de l’épilepsie


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9@#

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9B#

Déficit cérébral en folate et maladies mitochondriales

!  Mécanismes potentiels

!  Kearns-Sayre : transformation oncocytique des plexus choroïdes

!  Déficit en ATP ! FRα

!  Production de radicaux libres ou une diminution d’anti-oxydants

!  Acide ascorbique

Tanji et al, 2000; Garcia-Cazorla et al. 2008

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99#

Aylett et al. 2013


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9:#


Aylett et al. 2013

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9;#


!  Traitement par acide folinique

!  Amélioration chez certains patients

!  Kearns-Sayre : 6 patients : amélioration chez 2 patients

!  Déficit en ATP ! FRa

!  Production de radicaux libres ou une diminution d’anti-oxydants

!  Acide ascorbique

Quijada-Fraile et al, 2014; Pineda et al, 2006

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9<#





b)  Mutations dans le gène FOLR1

c)  Déficit en DHPR : ↑ quinonoid dihydrobiopterin >< 5 MTHFR

d)  Maladies mitochondriales

a)  Kearns-Sayre

b)  Autres atteintes mitochondriales

e)  S de Rett, S d’Aicardi Goutières

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9=#

•  33 patients : 14 – 40 ans : Dépression sévère : > 3 médications

•  Bilan métabolique : sang, urines et LCR

•  12 patients : ↓ 5 MTHF : 15 – 40 nmol/l

•  1 : ↓ tetrabioptérines

•  Acide folinique : 1-2 mg/kg/jour pendant 6 semaines

Am J Psychiatry 2017; 174:42–50.

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9>#Am J Psychiatry 2017; 174:42–

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9?#

Conclusion

5-MTHF dans le LCR Acide folique intra-érythrocytaire

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Documents

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