Our reference: PEPO 185 P-authorquery-v9

ZAPYTANIA DO AUTORAAUTHOR QUERY FORM

Czasopismo: PEPO Prosz przesłac korekt i/lub akceptacj na adres mailowy:Journal: PEPO Please e-mail or fax your responses and any corrections to:

E-mail: k.kowalska@elsevier.thomsondigital.comNumer artykułu: 185Article Number: 185 Fax: +48 22 546 38 21

Szanowny Autorze,

Prosimy o uwazne i dokładne sprawdzenie pliku z artykułem oraz oznaczenie wszystkich poprawek w odpowiednim miejscuw pliku, np. uzywaj c automatycznych notatek w pliku PDF, lub przesłanie ich jako oddzieln list . Wazne: W przypadkuuzywania programów innych niz Adobe Reader prosimy równiez zaznaczyc miejsca z poprawkami w pliku PDF. Abyzapewnic szybk publikacje artykułu, prosimy o zwrot korekty w ci gu 48 godzin.

W przypadku zmian w plikach graficznych prosimy o wczesniejsze zapoznanie si z wytycznymi dost pnymi nastronie http://www.elsevier.com/artworkinstructions.

Wszystkie bł dy, pytania lub komentarze powstałe podczas składu artykułu znajduj si ponizej i s oznaczone wpliku. Aby bezposrednio przejsc do zaznaczenia, prosimy klikn c na link ‘Q’.

Dear Author,

Please check your proof carefully and mark all corrections at the appropriate place in the proof (e.g., by using on-screen annotation in the PDF file) or compile them in a separate list. Note: if you opt to annotate the file with software otherthan Adobe Reader then please also highlight the appropriate place in the PDF file. To ensure fast publication of your paperplease return your corrections within 48 hours.

For correction or revision of any artwork, please consult http://www.elsevier.com/artworkinstructions.

Any queries or remarks that have arisen during the processing of your manuscript are listed belowand highlighted by flags inthe proof. Click on the ‘Q’ link to go to the location in the proof.

Pozycja w Komentarz: prosz klikn c na link ‘Q’artykule Query / Remark: click on the Q link to go

Location in Prosz wprowadzic komentarz i/lub korekt w odpowiedniej linijce w teksciearticle Please insert your reply or correction at the corresponding line in the proof

Q1 Prosz sprawdzic poprawnosc tytułu.Q2 Prosz potwierdzic poprawnosc nazwisk.

Dzi kujemy za współprac .Thank you for your assistance.

1

2 Praca poglądowa/Review

3 Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapia4 żywieniowa u dzieci z zaburzeniami ze spektrum5 autyzmu – aktualny stan wiedzy67 Gastrointestinal tract disorders and nutritional therapy in8 childrenQ1 with autism spectrum disorders

9 Patrycja SzachtaQ21,*, Monika Frank 1, Mirosława Gałecka 1, Iwona Ignyś 2

10 1 Instytut Mikroekologii w Poznaniu, Poznań, Polska11 2 I Katedra Pediatrii, Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych UM w Poznaniu, Poznań, Polska

12

13

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x

i n f o r m a c j e o a r t y k u l e

Historia artykułu:Otrzymano: 13.12.2013

Zaakceptowano: 28.01.2014

Dostępne online: xxx

Słowa kluczowe:� autyzm� przepuszczalność jelitowa� bariera jelitowa� kazeina� gluten� teoria opioidowa� alergia IgG-zależna

Keywords:� Autism� Intestinal permeability� Intestinal barrier� Casein� Gluten� Opioid theory� IgG-dependent allergy

a b s t r a c t

The incidence of autism spectrum disorders is steadily growing. The ultimate cause of

the disease still has not been determined. However with a high probability it is known

that the pathogenesis of characterized disorders is multifactorial. One of the aspects that

could have a negative impact on the patient's behavior is abnormal distribution of glu-

ten, casein, and probably another nutrients, which is the result of epithelium of the

small intestine enzymes deficiency. On this basis, so called opioid theory assumes that

enzymatic deficiency leads to the formation of exorphins – substances with opioid acti-

vity. With proven coexistence of increased intestinal permeability in ASD patients,

improperly digested food particles may be transported to the central nervous system

(cerebrospinal axis – intestinal), adversely affecting the child's behavior. Reports of

opioids food potential effects on the child's behavior, as well as frequently reported

gastrointestinal disorders in ASD patients are the cause of the elimination diet imple-

mentation by a large group of parents and carers of children with ASD. Meanwhile, there

is still no objective, randomized clinical trials, indicating elimination diet real impact for

the patient with ASD. Reports regarding the effectiveness of nutritional therapy are deri-

ved mainly from therapists and parents/carers of children with autism spectrum disor-

ders. The potential benefits, which may result from the possible modification of diet,

point to the urgent need for well-designed clinical studies in this field.

© 2014 Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric

Society.

* Adres do korespondencji: Instytut Mikroekologii w Poznaniu, ul. Sielska 10, 60-129 Poznań, Polska. Tel.: +48 61 862 63 15.Adres email: pszachta@instytut-mikroekologii.pl (P. Szachta).

PEPO 185 1–8

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dzieciz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

Dostępne online www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo

http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.0070031-3939/© 2014 Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.

14 Choroby ze spektrum autystycznego – definicja,15 objawy i patomechanizm

16 Pod pojęciem spektrum autystycznego ASD (autism spectrum17 disorders) grupowane są jednostki chorobowe mające charak-18 ter nieprawidłowości neurorozwojowych. W obrębie tej zróż-19 nicowanej jednostki wyróżnia się autyzm dziecięcy, autyzm20 atypowy, zespół Aspergera oraz nieswoiste całościowe zabu-21 rzenie rozwojowe. Chorzy z zaburzeniami ze spektrum22 autyzmu wykazują nieprawidłowości w trzech płaszczyznach23 codziennego funkcjonowania: zachowaniu (stereotypia),24 komunikacji oraz interakcjach społecznych. Jest to triada25 zaburzeń, która w zależności od choroby występuje w różnym26 nasileniu, począwszy od objawów najlżejszych po silne zabu-27 rzenia funkcjonowania. U pacjentów ze spektrum autyzmu28 obserwuje się szereg charakterystycznych zachowań, z któ-29 rych najczęściej występujące to: wykonywanie powtarzają-30 cych się działań, silna potrzeba stałości otoczenia, izolacja od31 otoczenia, agresja lub brak umiejętności nawiązywania więzi32 społecznych. Jednocześnie chorzy wykazują silnie rozwinięte33 zdolności mechanicznego zapamiętywania (tzw. ponadzmy-34 słowi geniusze, zespół Sawanta).

Autyzm najczęściej objawia się do trzeciego roku życia35 dziecka, częściej u chłopców, aniżeli u dziewcząt. Jest chorobą36 nieuleczalną, jednakże o zmiennym przebiegu. Gdy objawy37 pojawiają się przed ukończeniem pierwszego roku życia38 dziecka, mówi się o autyzmie wczesnodziecięcym, natomiast39 ich wystąpienie u dzieci rocznych oraz starszych to autyzm40 późny. Jak wspomniano, w trakcie rozwoju osobniczego41 przebieg choroby podlega modyfikacji, a u kilkudziesięciu42 procent chorych pojawiają się okresy remisji. Dokładna43 przyczyna defektów neurologicznych leżących u podłoża cho-44 roby po dziś dzień nie została ustalona [1]. Nieustannie są45 publikowane nowe badania wskazujące na potencjalne przy-46 czyny rozwoju autyzmu [2, 3]. Nie zmienia to faktu, że47 obowiązujący, ogólnie przyjęty patomechanizm choroby nie48 został nadal ustalony, a w chwili obecnej dyskutowanych jest49 kilkadziesiąt czynników zaangażowanych w patogenezę. Wia-50 domo, że zaburzenia ze spektrum autyzmu nie mają podłoża51 psychogennego, chociaż początkowo uważano je za niespecy-52 ficzną postać schizofrenii. W chwili obecnej ASD nie są53 jednak klasyfikowane w kategorii psychoz. W rozwój opisy-54 wanych zaburzeń neurorozwojowych zaangażowane są za-55 równo czynniki genetyczne jak i środowiskowe, a autyzm56 traktować należy jako zespół behawioralny, uwarunkowany57 wieloczynnikowo.

58 Predyspozycja genetyczna w ASD

59 U pacjentów z ASD odkryto występowanie licznych zaburzeń60 genetycznych (między innymi na mutacje genów na chromo-61 somie 4, 7, 15 czy X, zwłaszcza o charakterze delecji,62 duplikacji oraz inwersji), jednakże żadna z nich nie występuje63 u wszystkich przebadanych chorych. Co więcej, rzeczywiste64 występowanie zmian genetycznych udało się potwierdzić65 jedynie u 10% chorych. W opisywanej grupie pacjentów66 często stwierdza się jednak współwystępowania innych cho-67 rób o podłożu genetycznym, między innymi fenyloketonurię

68czy zespół kruchego chromosomu X. Zróżnicowanie obja-69wów u pacjentów z ASD skłania jednak do odrzucenia tezy70o wy łącznie genetycznym podłożu choroby. Opisywana71jednostka jest najprawdopodobniej uwarunkowana swoistą72podatnością genetyczną. W konsekwencji obserwuje się73zwiększoną wrażliwość na czynniki pozagenetyczne, przy-74czyniające się do rozwoju choroby. Istotną, lecz nie wiodącą75rolę czynników genetycznych w patogenezie autyzmu76potwierdza chociażby rodzinne występowanie ASD. Zabu-77rzenia ze spektrum autystycznego u jednego z bliźniąt78jednojajowych generuj ą wzrost ryzyka wystąpienia cho-79roby u drugiego dziecka o około 60%, niemniej nie przesą80dzają o jej wystąpieniu. Wyraźnie wskazuje to na udział81dodatkowego komponentu w patogenezie opisywanych82zaburzeń neurorozwojowych [2].

83Czynniki środowiskowe w ASD

84Wyodrębniono wiele czynników biologicznych – środowisko-85wych – potencjalnie prowadzących do rozwoju zaburzeń ze86spektrum autyzmu. Dość intensywnie analizuje się warunki87życia płodowego oraz czynniki okołoporodowe. Do elemen-88tów predysponujących do występowania ASD u dziecka89zaliczono między innymi: wiek matki powyżej 35. roku90życia, komplikacje w przebiegu ciąży oraz porodu (np.91krwawienia w I i II trymestrze, przedwczesny poród, ciąża92przenoszona, niska urodzeniowa masa ciała) czy też przyj-93mowanie leków (np. kwas walproinowy) [4]. Analizowane94czynniki mają zasadniczo jedną główną cechę wspólną,95mianowicie potencjalnie destrukcyjny wpływ na ośrodkowy96układ nerwowy. U pacjentów z ASD stwierdza się zmiany97w strukturach układu nerwowego, z których najczęstsze to98krótszy pień mózgu, brak jądra górnego oliwki czy zmniej-99szone jądro nerwu twarzowego. Tego typu zaburzenia poja-100wiają się na wczesnym etapie embrionogenezy, co sugeruje101istotny udział tego etapu rozwoju w patogenezie choroby.102Podobnie jak w przypadku zaburzeń genetycznych, nie103udało się jednak wyodrębnić wspólnego dla wszystkich104chorych czynnika uszkadzającego, występującego w trakcie105rozwoju płodowego i/lub okołoporodowo.106Szerokim echem odbiło się opublikowane w prestiżowym107czasopiśmie ,,Lancet’’ badanie wskazujące na korelacje108pomiędzy występowaniem autyzmu po zaszczepieniu109dziecka szczepionką przeciw odrze, śwince i różyczce MMR110(measles, mumps, rubella) [5]. Mimo udowodnienia, że badanie111zostało niewłaściwie przygotowane, a wyniki błędnie opi-112sane, przekonanie o szkodliwości owej szczepionki dopro-113wadziło do drastycznego zmniejszenia liczby szczepionych114nią dzieci [6, 7]. Również obawy dotyczące szczepionki DPT,115przeciwko błonicy, krztuścowi i tężcowi (diphtheria, pertussis,116tetanus) i zawartego w niej tiomersalu, jako czynnika spraw-117czego autyzmu, nie zostało wystarczająco potwierdzone118w badaniach naukowych [8].

Wieloczynnikowe uwarunkowanie choroby sprawia, że bez119udziału podatności genetycznej pacjenta, zadziałanie czyn-120nika środowiskowego zewnętrznego (przykładowo w postaci121szczepionki) nie będzie prowadziło do ujawnienia zaburzeń122ze spektrum autyzmu. Do czynników zewnątrz przyczyno-123wych, mogących prowadzić do ujawnienia się autyzmu

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x2

PEPO 185 1–8

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dzieciz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

124 u dzieci predysponowanych, zaliczono także wrodzone infek-125 cje wirusowe, zwłaszcza cytomegalowirusem lub wirusem126 różyczki. Wykazano częstsze występowanie zaburzeń ze spek-127 trum autyzmu u dzieci matek, które w trakcie ciąży przecho-128 dziły zakażenie wspomnianymi wirusami [9, 10].129 Wymienione powyżej czynniki środowiskowe stanowią130 jedynie nieliczne przykłady elementów analizowanych pod131 kątem ewentualnego związku z występowaniem ASD. Mimo132 wielu lat analiz, nadal brak jednego, wspólnego mianownika133 opisywanej choroby. Tymczasem zachorowalność na ASD134 rośnie w szybkim tempie, oscylując aktualnie wokół135 20,6:10 000 osób [11, 12]. Ponad 10-krotny wzrost częstości136 występowania ASD nie może wynikać jedynie z poprawy137 kryteriów diagnostycznych i wykrywalności choroby [11].138 Coraz częściej podnosi się więc wpływ zmieniających się139 warunków środowiskowych jako czynnika przyczyniającego140 się do ujawniania zaburzeń ze spektrum autystycznego.141 Celem niniejszej pracy będzie omówienie zespołu zwięk-142 szonej przepuszczalności jelitowej i w konsekwencji wzrostu143 przenikania toksyn do krwioobiegu i rozwoju nadwrażli-144 wości pokarmowej u dzieci z ASD.

145 Bariera jelitowa i zespół jelitowo-mózgowy146 w zaburzeniach ze spektrum autyzmu

147 W zaburzeniach ze spektrum autyzmu współistnieje szereg148 innych jednostek chorobowych, często ze strony przewodu149 pokarmowego. U chorych stwierdzano występowanie bólów150 brzucha, zgag, mdłości, wzdęć, zaparć czy biegunek, jednak151 ocena rzeczywistej skali i nasilenia problemu jest utrud-152 niona, chociażby z uwagi na trudności w komunikacji153 z pacjentem [13]. Na podstawie dotychczas przeprowadzo-154 nych badań szacuje się, że częstość występowania zaburzeń155 żołądkowo jelitowych wśród pacjentów z zaburzeniami156 autystycznymi jest znacznie wyższa aniżeli w populacji osób157 zdrowych, tj. bez obecności zaburzeń neurorozwojowych (9–158 84,1% vs 9–37%). [14]. Badania endoskopowe wykazały także159 zmiany o charakterze organicznym w obrębie przewodu160 pokarmowego pacjentów z ASD, między innymi przerost161 grudek chłonnych w jelicie krętym, colitis nonspecyfica, zapa-162 lenie błony śluzowej żołądka, nacieki eozynofilowe, ropnie163 krypt i inne [14–17]. Zaobserwowano, że stan jelita164 w opisywanej grupie pacjentów może jednak ulec znaczącej165 poprawie po wdrożeniu diety, w tym przypadku bezgluteno-166 wej i bezkazeinowej. Odpowiednie postępowanie diete-167 tyczne doprowadziło do znacznego zmniejszenia komórek168 kwasochłonnych w nacieku zapalnym [18].169 Szczególnie istotną rolę w nasileniu objawów choroby,170 a w konsekwencji także w jej leczeniu, odgrywać może171 zwiększona przepuszczalność błony śluzowej jelita, zwana172 również syndromem przepuszczalnego jelita LGS (Leaky Gut173 Syndrome). Opisywany zespół równoważny jest z utratą174 selektywnej przepuszczalności bariery jelitowej. Jelito jest175 miejscem kontaktu pomiędzy elementami środowiska zew-176 nętrznego (pokarm, bakterie, toksyny) a wnętrzem naszego177 organizmu, natomiast wspomniana bariera tworem morfo-178 logiczno-funkcjonalnym, budowanym przez szereg elemen-179 tów: enterocyty, których błony komórkowe połączone ze180 sobą tzw. ścisłymi połączeniami (tight junction), desmosomy,

181połączenia przylegające, kępki Peyera, warstwę śluzu,182wydzielniczą immunoglobulinę A, limfocyty, komórki M i APC183czy też bakterie autochtoniczne. Wymienione czynniki184współpracują i uzupełniają się celem wypełnienia nadrzęd-185nych funkcji bariery jelitowej: roli odpornościowej, ochron-186nej i odżywczej. W stanie zachowanej homeostazy, gdy187błona śluzowa jelita jest nieuszkodzona, obserwuje się188więc wybiórcze wchłaniania płynów, składników pokarmo-189wych oraz elektrolitów. Szkodliwe i toksyczne dla orga-190nizmu czynniki, mikroorganizmy czy toksyny, są nato-191miast zatrzymywane przez składowe owej bariery, dzięki192czemu nie ma kontaktu pomiędzy nimi a enterocytami,193toteż nie przenikają one do układu krwionośnego. Utrata194selektywnej przepuszczalności bariery jelitowej wiąże się195ze zwiększonym przenikaniem obecnych w jelicie elemen-196tów: cząsteczek pokarmowych, toksyn czy drobnoustrojów.197W konsekwencji tego procesu rozwija się przewlekły stan198zapalny, wpływający nie tylko na rozwój dolegliwości ze199strony przewodu pokarmowego, lecz u dzieci z ASD poten-200cjalnie także na pogorszenie zachowania.201Zwiększona przepuszczalność bariery jelitowej obserwo-202wana jest w wielu jednostkach chorobowych, którym towa-203rzyszy przewlekły stan zapalny o zróżnicowanym nasileniu.204Wymienić tu należy chociażby chorobę Crohna, celiakię,205cukrzycę, stwardnienie rozsiane czy choroby reumatyczne206[19]. U podłoża tych i szeregu innych chorób występuje207wspólny patomechanizm, wymagający współudziału trzech208czynników:210� 211podatności genetycznej, warunkującej nieprawidłową212reakcję układu immunologicznego związanego z błonami213śluzowymi na antygeny środowiskowe,214� 215obecności czynników środowiskowych, inicjujących proces216chorobowy,217� 218interakcji antygenów środowiskowych z błoną śluzową219jelita.220Utrata selektywności bariery jelitowej może być więc221istotnym czynnikiem spustowym, warunkującym ekspresję222szeregu chorób.

Zwiększona przepuszczalność bariery jelitowej jest rapor-223towana także u pacjentów z zaburzeniami autystycznymi [17,22420]. W tej grupie chorych obserwuje się dodatkowo zaburze-225nie równowagi ekosystemu jelitowego, gdyż bakterie autoch-226toniczne stanowią istotny element składowy owej bariery.227Prawdopodobnie współistnienie owych nieprawidłowości –

228zwiększonej przepuszczalności i dysbiozy jelitowej – stwarza229optymalne warunki dla przenikania czynników toksycznych230i potencjalnie szkodliwych ze środowiska zewnętrznego do231układu krwionośnego [14, 21]. Obecne w krwi czynniki232toksyczne przekraczają drogą krążenia barierę krew–mózg233i pogarszają stan pacjentów z zaburzeniami autystycznymi.

234Teoria opioidowa i nadwrażliwość pokarmowa235IgG-zależna u pacjentów z zaburzeniami ze236spektrum autyzmu

237Wzrost przepuszczalności bariery jelita cienkiego prowadzi238do przenikania produktów trawienia przez nabłonek jeli-239towy. U dzieci z ASD w nasilaniu choroby mogą odgrywać240rolę pochodne glutenu i kazeiny, które drogą krążenia

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x 3

PEPO 185 1–8

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dzieciz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

241 pokonują barierę krew–mózg. W konsekwencji u pacjentów242 tych obserwowana jest zmiana zachowania po spożyciu243 pokarmów bogatych w opisywane składniki.244 Patogeneza opisywanych nieprawidłowości jest złożona.245 U dzieci z ASD stwierdza się deficyt dipeptylopeptydazy IV –

246 peptydazy serynowej, odłączającej dipeptydy z N-końca247 polipeptydu w procesie tworzenia proliny. Opisywany248 enzym jest wiodący w procesie rozkładu kazomorfiny,249 a wstępne doniesienia o nim wskazują, że jego aktywność250 w organizmie dzieci z ASD może być silnie zmniejszona [14].251 Kazomorfina jest produktem trawienie białka krowiego252 mleka – kazeiny. Kluczowy jest fakt, że wykazuje ona253 właściwości opioidopodobne, wywołując objawy podobne254 jak po przyjęciu opiatów: morfiny lub heroiny (m.in.: halucy-255 nacje, zmiany w odczuwaniu temperatur, strachu, głodu czy256 bólu). Z uwagi na deficyt enzymatyczny, chorzy z ASD257 odczuwać mogą tego typu objawy po spożyciu produktów258 z mleka krowiego. Dipeptylopeptydaza IV, jako enzym rąbka259 szczoteczkowego nabłonka jelita cienkiego, bierze również260 udział w trawieniu glutenu. Produktem jego niepełnego261 rozkładu, warunkowanego opisywanym deficytem enzyma-262 tycznym, jest gliadomorfina, o działaniu analogicznym do263 kazomorfiny. Deficyty enzymatyczne, występujące w ASD,264 są więc bezpośrednią przyczyną akumulacji tzw. egzorfin,265 czyli substancji o aktywności opioidopodobnej. Wytwarzane266 z pożywienia egzorfiny transportowane są bez przeszkód do267 ośrodkowego układu nerwowego, z uwagi na brak selektyw-268 nej przepuszczalności bariery jelitowej. Egzorfiny wpływają269 destrukcyjnie na funkcjonowanie i rozwój mózgu, przez co270 zachowania charakterystyczne dla spektrum autyzmu271 znacznie się nasilają. Istotne znaczenie opisywanej pepty-272 dazy w prawidłowym trawieniu można zaprezentować na273 przykładzie myszy laboratoryjnych. Wykazano bowiem, że274 zwierzęta o obniżonej aktywności owego enzymu giną, jeżeli275 nie otrzymują diety bezglutenowej. Sugeruje się, że obniże-276 nie aktywności dipeptylopeptydazy IV u dzieci z autyzmem277 może być warunkowane genetycznie bądź wynikać z zabu-278 rzeń autoimmunologicznych. U osób z zaburzeniami obser-279 wowanymi od momentu narodzin, deficyt enzymu ma naj-280 prawdopodobniej podłoże genetyczne, podczas gdy u dzieci,281 u których autyzm rozwinął się w późniejszych etapach282 rozwoju, zmniejszenie aktywności enzymu może być wyni-283 kiem zaburzeń autoimmunologicznych [22]. Istotne jest, że284 egzorfiny powstawać mogą także w drodze przemian pokar-285 mów, np. ryżu [14].

Opisany mechanizm jest prawdopodobnie główną przy-286 czyną poprawy zachowania oraz ustąpienia dolegliwości ze287 strony przewodu pokarmowego u dzieci z ASD, którym288 wdrożono dietę bezglutenową i bezkazeinową [23, 24].289 O słuszności omawianej hipotezy świadczą chociażby bada-290 nia, w których wykazano obecność substancji opioidowych291 w moczu dzieci z opisywanymi zaburzeniami [25]. Co więcej,292 wdrożenie do leczenia owych pacjentów antagonistów opioi-293 dowych skutkowało znaczną poprawą zachowania i złagodze-294 niem objawów choroby.295 Zespół przepuszczalnego jelita, zaburzona aktywność296 enzymatyczna rąbka szczoteczkowego, a w konsekwencji297 ekspozycja ośrodkowego układu nerwowego na opioidy,298 mogą stanowić istotny element patogenezy zaburzeń ze299 spektrum autyzmu.

Omawiając potencjalny wpływ niedoborów enzymatycz-300nych na funkcjonowanie pacjentów z ASD, ukazać należy301analogię z inną enzymopatią – fenyloketonurią. Fenyloketo-302nuria jest uwarunkowanym genetycznie niedoborem hydro-303ksylazy fenyloalaninowej, prowadzącym do gromadzenia304w organizmie aminokwasu – fenyloalaniny. Rezygnacja305z diety eliminacyjnej (bazującej w tym przypadku na prepara-306tach niskofenyloalaninowych) prowadzi nie tylko do rozwoju307opóźnienia umysłowego, lecz także częstokroć do pojawienia308się objawów charakterystycznych dla spektrum autyzmu309(m.in. lęk wobec obcych, niechęć do zmiany otoczenia).310Pojawiają się także doniesienia, że w pewnej grupie pacjen-311tów autyzm może współistnieć z fenyloketonurią [26].

Nieprawidłowy rozkład glutenu i kazeiny oraz wynikająca312z tego obecność epitopów antygenowych we krwi inicjuje313dodatkowo produkcję swoistych przeciwciał IgG, łączących314się z antygenem pokarmowym w kompleksy immunolo-315giczne. Kumulacja kompleksów antygen–swoiste przeciwciało316IgG prowadzi do rozwoju stanów zapalnych, które w wyniku317nieprawidłowej diety dziecka przyjmują postać przewlekłą.318Miana przeciwciał IgG swoistych względem glutenu i kazeiny319są niezwykle wysokie w surowicy dzieci z ASD, w porównaniu320z dziećmi bez zaburzeń neurorozwojowych. Wykazały to nie321tylko obserwacje empiryczne autorów niniejszego badania,322lecz także prace innych badaczy [24]. Badania Trajkovskiego323i wsp. przeprowadzone na grupie dzieci z objawami ze324spektrum autyzmu wykazały, że stężenie przeciwciał klasy325IgG w kierunku a-laktalbumin, b-laktoglobulin i kazeiny były326znacząco wyższe niż u ich zdrowego rodzeństwa [27]. Co327więcej, po wprowadzeniu odpowiedniej diety eliminacyjnej328obserwuje się tendencję do znacznie opóźnionego zmniejsza-329nia miana IgG, w porównaniu z grupą kontrolną. Owo330opóźnienie może być powodem, dla którego rzeczywista331efektywność diety bezglutenowej i bezkazeinowej obserwo-332wana jest najwcześniej po kilku tygodniach restrykcyjnej333eliminacji [28].334Z obserwacji własnych autorów, dietetyków i rodziców335wynika, że każde odstąpienie od diety (czyli wdrożenie336nawet minimalnych ilości glutenu i kazeiny) prowadzi do337pogorszenia zachowania i jednoczesnej indukcji procesów338zapalnych w organizmie, co dodatkowo pogarsza stan339pacjenta. Autorzy niniejszej analizy sugerują, że może to340wynikać ze współistnienia u dzieci nadwrażliwości pokar-341mowej IgG-zależnej oraz nieprawidłowego rozkładu enzy-342matycznego pokarmów (w myśl teorii opioidowej). Z tego343względu u pacjenta z ASD ze stwierdzoną nadwrażliwością344pokarmową niezwykle istotne jest restrykcyjne przestrzega-345nie wdrożonych zaleceń żywieniowych. Prawidłowo prowa-346dzona dieta bezkazeinowa (popularnie zwana dietą bez-347mleczną) i bezglutenowa prowadzi do znacznej poprawy348zachowania i złagodzenia objawów choroby u pewnej grupy349chorych z zaburzeniami autystycznymi. Obserwacje te350raportowane są przez coraz większą grupę klinicystów351i rodziców pacjentów. Według badania ankietowego prze-352prowadzonego w 2006 roku wśród rodziców i opiekunów353dzieci z ASD aż 30% wdrażało u swojego dziecka opisaną354dietę eliminacyjną, obserwując po kilku tygodniach zna-355czącą poprawę zachowania [23, 29].

Nie zmienia to faktu, że nadal brak jest prawidłowo356zaprojektowanych i przeprowadzonych analiz oceniających

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x4

PEPO 185 1–8

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dzieciz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

357 skuteczność diety bezglutenowej i bezkazeinowej u pacjentów358 ze spektrum zaburzeń autystycznych. W przeprowadzonych359 dotychczas analizach wykazano istotne złagodzenie objawów360 choroby w wyniku interwencji dietetycznej, niemniej braki361 metodologiczne (np. brak grupy kontrolnej) uniemożliwiają362 uznanie przedstawionych wyników przez świat naukowy [30,363 31]. Przytoczyć należy jednakże randomizowane badanie364 z grupą kontrolną prowadzone przez Whiteley'a i wsp.365 Wspomniana 2-etapowa analiza, oceniająca rzeczywistą efek-366 tywność diety bezglutenowej i bezmlecznej u dzieci z ASD367 trwała przez 24 miesiące. Do pierwszego etapu zakwalifiko-368 wano 72 dzieci, w wieku 4–11 lat, które losowo były przy-369 dzielane do grupy poddawanej (A) bądź niepoddawanej (B)370 interwencji dietetycznej. Do oceny wpływu diety na zachowa-371 nia autystyczne wykorzystano skale ADOS (Autism Diagnostic372 Observation Schedule) i GARS (Gilliam Autism Rating Scale), do373 oceny stopnia rozwoju skalę VABS (Vineland Adaptive Behaviour374 Scales), natomiast dla oceny nasilenia niedoborów uwagi375 i nadpobudliwości skalę ADHD–IV (Attention-Deficit Hyperactivity376 Disorder – IV scale). Oceny przeprowadzano w momencie roz-377 poczęcia projektu, a następnie po 8 i 12 miesiącach. Po roku378 analizę ukończyło 26 dzieci w grupie badanej oraz 29 dzieci379 w grupie kontrolnej. Wykazano istotną statystycznie różnicę380 w skalach ADOS, GARS and ADHD-IV, na korzyść dzieci381 poddawanych interwencji dietetycznej. Tak obiecujące wyniki382 skłoniły badaczy do otwartej kontynuacji badania (etap 2),383 polegającej na wprowadzeniu interwencji dietetycznej do384 grupy kontrolnej B. Pacjenci z obu grup A i B byli na diecie385 eliminacyjnej, bezglutenowej i bezmlecznej, przez kolejne 12386 miesięcy. Etap ten ukończyło 18 pacjentów z grupy A i 15387 z grupy B. Analizy wieloczynnikowe dostarczyły pewnych388 dowodów na trwałą poprawę kliniczną w wyniku zastosowa-389 nej diety, aczkolwiek autorzy wskazują również na udział390 efektu platau opisywanej interwencji dietetycznej. Konkludu-391 jąc, bezglutenowa i bezmleczna interwencja dietetyczna może392 być czynnikiem o potencjalnie korzystnym wpływie na para-393 metry rozwojowe u pewnej części pacjentów z ASD [32].394 Naglącą koniecznością jest przeprowadzenie większej liczby395 odpowiednio zaprojektowanych badań naukowych, oceniają-396 cych rzeczywistą efektywność diety eliminacyjnej u pacjen-397 tów z ASD. Jest to o tyle niezbędne, że skuteczność terapii398 żywieniowej jest od kilkudziesięciu lat empirycznie obserwo-399 wana i raportowana [23].

400 Praktyczne ujęcie terapii żywieniowej u osób401 z zaburzeniami ze spektrum autyzmu402 i potencjalne przyczyny niepowodzeń403 dietetycznych

404 Ponieważ dieta eliminacyjna u pacjentów z ASD jest wysoce405 popularna także wśród polskich pacjentów, celowe jest406 przedstawienie praktycznych wskazań odnośnie do wskaza-407 nej terapii żywieniowej.

Gluten jest białkiem pochodzenia roślinnego zawartym408 w pszenicy, jęczmieniu, życie, orkiszu. Z uwagi na zanieczy-409 szczenie na etapie upraw, zbioru oraz otrzymywaniu produk-410 tów występuje również w owsie. Natomiast kazeina obecna411 jest we wszystkich rodzajach mleka zwierzęcego oraz produk-412 tach z niego otrzymywanych. Peptydy, które wykrywane są

413w moczu dzieci z ASD, są nierozłożonymi formami owych414białek (b-kazomorfina, gliadomorfina).415Dieta eliminacyjna w ASD wymaga bardzo restrykcyjnego416podejścia. Konieczne jest wykluczenie glutenu i białek417mleka nie tylko jako surowców żywnościowych418i wchodzących w skład gotowych produktów, ale również419zwrócenie uwagi na ich obecność w kosmetykach, lekach,420środkach higieny osobistej, jak również detergentach421i środkach czystości (szampony, mydła, proszki i płyny do422prania). Dieta powinna być odpowiednio zbilansowana423i nadzorowana przez dietetyka. Jeśli nie ma możliwości424zbilansowania diety pod kątem wartości odżywczej we425wszystkie niezbędne składniki odżywcze, szczególnie mikro-426i makroelementy, konieczne jest wdrożenie suplementacji.427Na podstawie obserwacji dietetyków oraz doniesień rodzi-428ców i pacjentów z ASD, dieta dzieci z autyzmem jest429standardowo niezbilansowana pod kątem wartości odżyw-430czej (ze względu na wybiórcze łaknienie i spożywanie jedy-431nie wybranych, najczęściej wysokoprzetworzonych bogatych432w pszenice i gluten produktów, przez pacjenta z ASD).433Występowanie niedoborów żywieniowych w ASD znajduje434potwierdzenie w licznych analizach naukowych. Przytoczyć435należy chociażby badanie Arnolda i wsp. [33], w którym436odnotowano niedobory żywieniowe u osób z ASD, co nie jest437zaskakujące, ponieważ ścisłe preferencje żywieniowe wielu438osób autystycznych i diety lecznicze mogą być nieodpowied-439nie pod względem żywieniowym. W badaniu tym u 36440autystycznych dzieci, będących zarówno na diecie elimina-441cyjnej jak i bez diety wykazano znaczne niedobory aminok-442wasów, zgodne z konsekwencjami ubogiego w białko poży-443wienia. Niedobory te występowały istotnie częściej niż444w dobranej wiekowo i płciowo grupie kontrolnej [33]. Zacy-445tować należy także badania Dosmana i wsp. [34] oraz446Hedigera i wsp. [35], w których wskazano, że bez względu447na fakt wdrożenia diety eliminacyjnej bądź jej braku,448u dzieci z opisywanymi zaburzeniami obserwuje się niskie449spożycie wapnia, witaminy D i niedobory żelaza, a w kon-450sekwencji upośledzony rozwój kości i zaburzenia snu.451W tym aspekcie, wdrożenie diety eliminacyjnej pod kontrolą452wykwalifikowanego dietetyka odbędzie się z korzyścią dla453pacjenta, chociażby z uwagi na wprowadzenie pełnowarto-454ściowych produktów w codziennym żywieniu.455Raz jeszcze należy podkreślić, że w świetle aktualnych456badań stosowanie diety z eliminacją glutenu i białek mleka457nie możne być traktowane jako rutynowe podejście do458terapii osób z ASD. Stosowanie diety z eliminacją glutenu459i mleka, jak również wdrożenie diety eliminacyjnej z rotacją,460o której będzie mowa w dalszej części tego opracowania,461powinno być rozważane indywidualnie, w zależności od462przypadku klinicznego i po wykonaniu specjalistycznych463badań, potwierdzających rzeczywiste występowania nad-464wrażliwości pokarmowej u pacjenta.465Produkty nieprawidłowego rozkładu glutenu i kazeiny są466z pewnością najlepiej poznanym elementem teorii opioido-467wej w autyzmie, należy jednak podkreślić, że prawdopodob-468nie nie jedynym. Enzymy rąbka szczoteczkowego nabłonka469jelita cienkiego biorą bowiem również udział w przekształca-470niu szeregu innych składników. Płynie z tego prosty wnio-471sek, że pogorszenie zachowania u dzieci z ASD może być472następstwem spożycia również innych niż tylko tych, które

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x 5

PEPO 185 1–8

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dzieciz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

473 zawierają gluten i mleko, pokarmów. Innymi słowy, mimo474 wdrożenia (niejako a'priori) diety eliminującej mleko i gluten,475 celowe może okazać się badanie miana swoistych przeciwciał476 IgG względem innych składników pokarmowych i wdrożenie477 kompleksowej terapii żywieniowej.478 Stosunek środowiska alergologicznego względem koncep-479 cji oznaczania stężenia swoistych przeciwciał IgG względem480 alergenów pokarmowych nadal pozostaje krytyczny. Część481 lekarzy uważa, że pojawienie się swoistych przeciwciał IgG482 względem pokarmów jest fizjologiczną reakcją organizmu,483 będącą wyrazem ekspozycji na dany alergen w codziennej484 diecie [36]. Należy jednak odnotować, że coraz liczniejsza485 grupa lekarzy i dietetyków obserwuje wymierną skuteczność486 diety eliminacyjno-rotacyjnej, opartej na wynikach testów487 na nadwrażliwość IgG-zależną. Z tego względu testy te stają488 się coraz powszechniejszym narzędziem w praktyce lekar-489 skiej. Ocena stężenia swoistych IgG względem składników490 pokarmowych wykonywana jest za pomocą testów immu-491 noenzymatycznych ELISA, testów aktywacji neutrofili czy492 też makromacierzy białkowych, służących do oceny półilo-493 ściowej. Kliniczna użyteczność diet, wdrożonych na podsta-494 wie testów immunoenzymatycznych, potwierdzona została495 w kilkudziesięciu jednostkach chorobowych, również medio-496 wanych immunologicznie takich jak: nieswoiste choroby497 zapalne jelit, astma oskrzelowa, przewlekłe zapalenie zatok498 przynosowych, migreny czy zespół nadwrażliwego jelita [37,499 38]. Negatywny stosunek do testów oceniających alergię500 IgG-zależną w praktyce alergologicznej nie powinien być501 zatem kryterium wykluczającym użyteczność owego bada-502 nia w diagnostyce i leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych503 w ASD.504 Dieta wdrażana na podstawie opisywanych badań bazuje505 na eliminacji wszelkich pokarmów, na które wykazano506 obecność swoistych IgG w wysokich mianach u danego507 pacjenta.508 Wykonanie badań owej nadwrażliwości pokarmowej509 i wdrożenie na ich podstawie diety eliminacyjnej z rotacją510 wydaje się być celowe dla tych pacjentów z zaburzeniami ze511 spektrum autyzmu, którzy:513 –514 nie stosowali dotychczas żadnej terapii żywieniowej (diety515 eliminacyjnej), a nie osiągają poprawy z wykorzystaniem516 terapii behawioralnej czy pozostałych standardowych517 metod postępowania,518 –519 stosują dietę bezglutenową, bez białek mleka i odczuwają520 poprawę, ale nie są w pełni zadowoleni z efektów,521 –522 obserwują bardzo dużą wrażliwość (definiowaną jako523 nasilenie objawów choroby), w efekcie niezamierzonych524 błędów żywieniowych, w trakcie stosowania diety z wyklu-525 czeniem glutenu i białek mleka, z jednoczesną koniecznoś-526 cią stosowania diety eliminacyjnej przez kolejnych kilka527 tygodni, dla osiągnięcia poprawy528 –529 wykazują objawy uznawane za pomocne w identyfikacji530 osób z zaburzeniami autystycznymi odnoszące korzyści531 z wprowadzenia diety bezglutenowej [23]:533 �534 częste zmiany zachowania, epizody agresywnego zacho-535 wania536 �537 niejednolity wzorzec snu538 �539 biegunka, zaparcia, wzdęcia, gazy540 �541 zmiany skórne w okolicy odbytu542 �543 objawy refluksu żołądkowo-przełykowego

544� 545nawracające zapalenia uszu i infekcje górnych dróg546oddechowych547� 548alergia pokarmowa w wywiadzie549� 550geofagia.

Celowość badania opóźnionej alergii pokarmowej551 i w dalszej konsekwencji wdrożenie na ich podstawie552 odpowiedniej diety potwierdzają również obserwacje prze-553 prowadzone przez Hozyasza. U 1/3 badanych chorych554 z zaburzeniami ze spektrum autyzmu w dzieciństwie diag-555 nozowano IgE-niezależną nadwrażliwość na gluten, obja-556 wiającą się zaburzeniami ze strony przewodu pokarmo-557 wego. Jednoczesnie wdrożenie po kilku latach eliminacji558 diety standardowej , zawierającej gluten, nie prowadziło do559 rozwoju podobnych dolegliwości [25].

Dieta stosowana na podstawie badań nadwrażliwości560 pokarmowej IgG-zależnej wymaga restrykcyjnego podejścia561 do eliminacji produktów, na które stwierdzono alergię, co562 więcej , powinna spełniać jednocześnie wymóg diety elimi-563 nacyjnej i rotacyjnej. Rotacja polega na spożywaniu pokar-564 mów, na które nie stwierdzono alergii, a które pochodzą565 z tej samej rodziny, tylko jednego dnia. Ponowne spożycie566 tych produktów dozwolone jest dopiero po 3 dniach przer-567 wy czyli dnia 4. i ponownie jedynie w ten jeden, konkretny568 dzień. O przynależności produktów do poszczególnych grup569 w przypadku produktów pochodzenia roślinnego decyduje570 ich systematyczne pokrewieństwo, a produktów pochodze-571 nia zwierzęcego – ich przynależność zoologiczna. Stosowa-572 nie zasady rotacji w diecie eliminacyjnej zmniejsza ryzyko573 wystąpienia nadwrażliwości na produkty spożywcze, które574 były wcześniej tolerowane. Zasadność stosowania diety575 rotacyjnej jest potwierdzona obserwacjami dietetyków576 i samych pacjentów. W przypadku stwierdzenia lub podej-577 rzenia alergii pokarmowych dieta taka ma zastosowanie578 zarówno w diagnostyce, jak i terapii żywieniowej alergii.579 Ryzyko rozwoju nowych nadwrażliwości jest bowiem zwią-580 zane ze zwiększoną przepuszczalnością jelitową. Prawi-581 dłowo zbilansowana dieta eliminacyjna z rotacją nie sta-582 nowi zagrożenia dla zdrowia organizmu – warunkuje jego583 odpowiednie odżywienie i zaopatrzenie w niezbędne skład-584 niki odżywcze, o ile jest prowadzona pod opieką wykwalifi-585 kowanego dietetyka.

Istotne jest także podkreślenie, że nadwrażliwość pokar-586 mowa IgG-zależna diagnozowana jest jedynie u pewnej grupy587 dzieci z ASD. Wśród tych pacjentów poprawa funkcjonowania588 i eliminacja zaburzeń trawiennych w następstwie wdrożenia589 leczenia dietetycznego jest realna. Z kolei u pozostałych590 dzieci wyniki badań wykazują znikomą nadwrażliwość. Opi-591 sywanego postępowania żywieniowego nie można więc zale-592 cać jako uniwersalnej terapii u wszystkich dzieci z opisywa-593 nymi zaburzeniami, a dieta powinna być wdrażana dopiero594 w następstwie rzeczywistego potwierdzenia zaburzeń.

Pacjenci z ASD, rodzice i/lub terapeuci, którzy zdecydują595 się na prowadzenie terapii żywieniowej, powinni wykonywać596 badania nadwrażliwości pokarmowej w oparciu o wiary-597 godne, poddawane kontroli zewnątrzlaboratoryjnej testy598 diagnostyczne, o ustalonej czułości i swoistości (ELISA).599 Należy uczulić na ten fakt, gdyż na polskim rynku jest600 obecnych szereg zestawów diagnostycznych (również do601 samodzielnego wykonania przez pacjenta), których jakość602 i przydatność jest wątpliwa.

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x6

PEPO 185 1–8

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dzieciz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

603 Wkład autorów/Authors' contributions

604 PS – koncepcja pracy, zebranie danych, interpretacja danych,605 akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. MF –

606 zebranie danych, interpretacja danych, akceptacja ostatecz-607 nej wersji, przygotowanie literatury. MG, II – interpretacja608 danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie litera-609 tury.

610 Konflikt interesu/Conflict of interest

611 Nie występuje.

612 Finansowanie/Financial support

613 Nie występuje.

614 Etyka/Ethics

615 Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami616 Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi617 wymaganiami dla czasopism biomedycznych.

618 p i �s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s

619 [1] Blake J, Hoyme HE, Crotwell PL. A brief history of autism,620 the autism/vaccine hypothesis and a review of the genetic621 basis of autism spectrum disorders. S D Med 2013. Spec no:622 58–65.623 [2] Muhle R, Trentacoste SV, Rapin I. The genetics of autism.624 Pediatr 2004;113(5):472–486.625 [3] Stromland K, Nordin V, Miller M, Akerstrom B, Gillberg C.626 Autism in thalidomide embryopathy: a population study.627 Dev Med Child Neurol 1994;36(4):351–356.628 [4] Chomiak T, Turner N, Hu B. What We Have Learned about629 Autism Spectrum Disorder from Valproic Acid. Patholog Res630 Int 2013;2013:712758.631 [5] Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A. Ileal-lymphoid-632 nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive633 developmental disorder in children (Retracted article).634 Lancet 1998;351(9103):637–641.635 [6] Murch SH, Anthony A, Casson DH. Retraction of an636 interpretation. Lancet 2004;363:750.637 [7] Hilton S, Hunt K, Langan M. Reporting of MMR evidence in638 professional publications: 1988–2007. Arch Dis Child639 2009;94:831–833.640 [8] Barrett RP. Is there an autism epidemic? Brown University641 Child and Adolescent Behavior Letter 2004;20:7–8.642 [9] Chess S. Autism in children with congenital rubella. J643 Autism Child Schizophr 1971;1(1):33–47.644 [10] Stubbs EG. Autistic symptoms in a child with congenital645 cytomegalovirus infection. J Autism Child Schizophr 1978;646 8(1):37–43.647 [11] Witusik A, Gałecki P. Autyzm – epidemiologia, diagnoza648 i terapia. Wrocław 2009.649 [12] The 2011 Interagency Autism Coordinating Committee650 Strategic Plan for Autism Spectrum Disorder Research –

651 January 18, 2011.

652[13] www. http://iacc.hhs.gov/strategic-plan/2011/index.shtml.653Pobrano dnia 08.01.2014.654[14] Kral TV, Eriksen WT, Souders MC, Pinto-Martin JA. Eating655Behaviors, Diet Quality, and Gastrointestinal Symptoms in656Children With Autism Spectrum Disorders: A Brief Review. J657Pediatr Nurs 2013;28(6):548–556.658[15] Wasilewska J, Jarocka-Cyrta E, Kaczmarski M. Patogeneza659zaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci z autyzmem.660Pol Merk Lek 2009;27(157):40–43.661[16] MacDonald TT, Domizio P. Autistic enterocolitis; is it a662histopathological entity? Histopathol 2007;50(3):371–379.663[17] Wakefield AJ, Ashwood P, Limb K. The significance of ileo-664colonic lymphoid nodular hyperplasia in children with665autistic spectrum disorder. Eur J Gastroenterol Hepatol6662005;17(8):827–836.667[18] Horvath K, Perman JA. Autism and gastrointestinal668symptoms. Curr Gastroenterol Rep 2002;4(3):251–258.669[19] Ashwood P, Anthony A, Pellicer AA. Intestinal lymphocyte670populations in children with regressive autism: evidence671for extensive mucosal immunopathology. J Clin Immunol6722003;23(6):504–517.673[20] Arrieta MC, Bistritz L, Meddings JB. Alterations in intestinal674permeability. Gut 2006;55(10):1512–1520.675[21] D'Eufemia P, Cell M, Finnocchiaro R. Abnormal intestinal676permeability in children with autism. Acta Paediatr6771996;85:1076–1079.678[22] Reichelt KL, Knivsberg AM. The possibility and probability679of a gut-to-brain connection in autism. Ann Clin Psychiatry6802009;21:205–211.681[23] Mehl-Madrona L.: Autism. An Overview. Pobrano dnia68230.09.2013.683[24] http://www.healing-arts.org/children/autism-overview.684html.685[25] Hozyrasz KK, Gryglicka H, Żółkowska J. Dieta bezglutenowa686a leczenie zaburzeń ze spektrum autyzmu – skrótowy687przegląd piśmiennictwa. Prz Gastrol 2010;5(4):195–201.688[26] Lucarelli S, Frediani T, Zingoni AM, Ferruzzi F, Giardini O,689Quintieri F, et al. Food allergy and infantile autism.690Panminerva Med 1995;37(3):137–141.691[27] Reichelt KL, Knivsberg AM. Can the pathophysiology of692autism be explained by the nature of the discovered urine693peptides? Nutr Neurosci 2003;6(1):19–28.694[28] Baieli S, Pavone L, Meli C, Fiumara A, Coleman M. Autism695and phenylketonuria. J Autism Dev Disord 2003;33(2):696201–204.697[29] Trajkovski V, Petlichkovski A, Efinska-Mladenovska O.698Higher Plasma Concentration of Food-Specific Antibodies in699Persons With Autistic Disorder in Comparison to Their700Siblings. Focus Autism Other Dev Disabl 2008;23(3):176–185.701[30] Elder JH. The gluten-free, casein-free diet in autism: an702overview with clinical implications. Nutr Clin Pract7032008;23:583–588.704[31] Green VA, Pituch KA, Itchon J. Internet survey of treatments705used by parents of children with autism. Res Dev Disabil7062006;27:70–84.707[32] Millward C, Ferriter M, Calver S, Connell-Jones G. Gluten-708andcasein- free diets for autistic spectrum disorder.709Cochrane Database Syst Rev 2008;2:CD003498.710[33] Arnold GL, Hyman SL, Mooney RA, Kirby RS. Plasma amino711acids profiles in children with autism: potential risk of712nutritional deficiencies. J Autism Dev Disord 2003;33:713449–454.714[34] Dosman C, Adams D, Wudel B, Vogels L, Turner J, Vohra S.715Complementary, holistic, and integrative medicine: autism716spectrum disorder and gluten- and casein-free diet. Pediatr717Rev 2013;34(10):e36–e41.718[35] Hediger ML, England LJ, Molloy CA, Yu KF, Manning-719Courtney P, Mills JL. Reduced bone cortical thickness in

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x 7

PEPO 185 1–8

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dzieciz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

720 boys with autism or autism spectrum disorder. J Autism721 Dev Disord 2008;38(5):848–856.722 [36] Łoś-Rycharska E, Czerwionka-Szaflarska M. Alergia723 pokarmowa typu III. Pediatria Polska 2013;88(3):724 258–262.

725[37] Zawisza E. Reakcje pokarmowe – nie mediowane IgE.726Alergia 2010;3:47–48.727[38] Gałęcka M, Szachta P, Bartnicka A, Cichy W. Alergia IgG-728zależna a wybrane choroby przewodu pokarmowego. Prz729Gastroenterol 2013;8(4):225–229.

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x8

PEPO 185 1–8

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dzieciz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007