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Validation clinique des marqueurs prédictifsle point de vue du méthodologiste
Michel Cucherat
UMR CNRS 5558 - Lyon
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Marqueur prédictif - Définition
Un marqueur prédictif est un marqueur qui prédit le bénéfice qu’apportera un traitement
But– optimiser l’efficacité ou la tolérance d’un traitement
– en identifiant des patients
• bénéficiant plus ou moins du traitement
• ou à plus ou moins haut risque d’effet indésirable
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Situation souhaitée pour la pratique
Disposer d’un marqueur qui permettra de déterminer– Les patients à traiter avec le traitement considéré
– Les patients à ne pas traiter avec ce traitement
Base d’une médecine personnalisée (stratifiée)
Marqueur + Traitement avec A
Marqueur - Traitement avec un autre traitement
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Facteur pronostique – facteur prédictif
Facteur pronostic (facteur de risque)– Prédictif de la survenue des événements (avec et/ou sans traitement)
– Différence de pronostic entre les Fct+ et les Fct-
– Se recherche par une différence de fréquence d’événements
Facteur prédictif– Prédictif de l’effet du traitement
– Différence d’effet du traitement entre les Fct+ et les Fct-
– Se recherche par une différence d’effet traitement (HR,RR, etc..)
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Facteur pronostic ( de risque)
Facteur - Facteur +
Traitement
Placebo
HR F+ vs F- = 1.3
HR F+ vs F- = 1.3
Risque
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Facteur prédictif
Facteur - Facteur +
Traitement
Placebo
HR T vs PBO = 0.8HR T vs PBO = 0.4
Risque
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Facteur prédictif et pronostique
Facteur - Facteur +
Traitement
Placebo
HR T vs PBO : 0.8
HR T vs PBO : 0.4
Risque
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Au niveau statistique
La valeur prédictive d’un marqueurs se traduit pas une interaction – entre ce marqueur et l’effet traitement
p interaction = 0.45 p interaction = 0.01
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Preuves à apporter pour valider un marqueur prédictif
La définition implique la nécessité de produire 3 preuves
Le marqueur modifie l’effet du traitement (efficacité ou tolérance/sécurité) interaction
Le traitement a un intérêt clinique certain et probant chez les patients marqueurs +
Le traitement est sans intérêt clinique chez les patients marqueurs –
Intérêt clinique =– Efficacité
– Bénéfice risque
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Risques à prévenir
Ces preuves permettent de prévenir les risques suivants :
– recommander à tort un traitement en réalité sans efficacité
– recommander à tort la réalisation chez tous les patients d’un test diagnostique supplémentaire inutile
– ne pas utiliser à tort chez les patients marqueurs négatif un traitement qui pourrait cependant avoir un certain intérêt
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Comment apporter ses preuves de façon fiable en pratique ?
Comment démontrer qu’un marqueur candidat est un réel marqueur prédictif ?
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ANALYSES EN SOUS GROUPES
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Analyse en sous groupes
Réalisation de l’essai tous patients confondus– Réalisation ensuite d’analyses en sous groupes à la recherche d’un
marqueur prédictif
Treatment N better
Marqueur 1
Marqueur 2
Marqueur 3
Marqueur 4
Marqueur 5
Marqueur 6
Treatment C better
Marqueur 7
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Limites de cette approche
Purement post hoc– Souvent entreprise quand l’essai est négatif
Induit une multiplicité des comparaisons statistiques– Avec inflation du risque alpha
– Avec inflation du risque beta
1.0
HR
Essai
Mq +
Mq -
Inflation du risque alpha
1.0
HR
Essai
Mq +
Mq -
Inflation du risque beta
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Inflation du risque beta
Lancet 2005; 365: 176–86
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Lancet 2005; 365: 176–86
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N Engl J Med 2015;372:30-9
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Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib versus vemurafenib
HR 0.69 (95% confidence interval, 0.53 to 0.89; P = 0.005).
N Engl J Med 2015;372:30-9
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Au total, les analyses en sous-groupe
Sont purement exploratoires
Ne permettent pas de valider un marqueur prédictif
Permettent seulement de générer de nouvelles hypothèses– A vérifier de manière prospective dans un essai ad hoc
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gefitinib
N Engl J Med 2009;361:947-57.
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N Engl J Med 2009;361:947-57.
PFS
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Validation prospective
N Engl J Med 2010;362:2380-8.
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DOI:10.1016/S1470-2045(09)70364-X
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Cas particulier
Analyse en sous-groupe mais
Valeur prédictive du marqueur anticipée– Analyse en sous groupe prévue a priori
– Avec pré-spécification du sens de l’interaction
– Et gestion de la multiplicité (division de l’alpha)
Permet de démontrer la valeur prédictive du marqueur– Même si l’essai n’a pas été stratifié sur ce marqueur
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ANALYSE « ON TREATMENT »
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Analyse « on treatment »
Rechercher si le marqueur est prédictif de la réponse chez les patients traités
J Clin Oncol 27:4656-4663.
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Approche impropre à la mise en évidence de marqueurs prédictifs
Par définition : recherche de marqueurs pronostiques et non pas prédictifs
Pourtant assez largement utilisée jusqu’à présent
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Treatment only analysis
N Engl J Med 2009;360:363-75
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Registre Français FAST MI – Patients recevant du clopidogrel
Recherche de relation entre variante allèlique et risque d’événements cardiovasculaires
Variantes alléliques recherchées sur les genes modulatingclopidogrel absorption (ABCB1), metabolic activation (CYP3A5 and CYP2C19), and biologic activity (P2RY12 and ITGB3)
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Clopidogrel
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On treatment analysis – variante génétique, clopidogrel, ev cardiovasculaire
JAMA. 2011;306(24):2704-2714
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DESIGN CIBLÉ D’EMBLÉE
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Essai randomisé restreint chez les marqueurs +
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La détermination de la valeur prédictive a été effectuée a priori– Études pré cliniques
– Études cliniques préalables
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DESIGN D’INTERACTION
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Etude d’interaction
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Avantages du design d’interaction
Validation prospective
Respect de la démarche hypothético-déductive
Absence de multiplicité
Sens de l’interaction pré spécifie
Véritable essai de confirmation
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PROSE
Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70162-7.
Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21
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PROSE design
Objectif– Validation d’une signature protéomique de réponse à l’erlotinib
• Good/poor response
– Montrer l’interaction statistique
Critère de jugement principal– Survie globale
Analyse en per protocol
Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21
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Résultat
Valeur pronostique
Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21
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Résultat
Valeur prédictive
Interaction p=0.017
Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21
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Difficulté principale du design d’interaction
L’interaction n’est pas tout
But : ne pas traiter certains patients– Risque : perte de chance indue pour ces patients
1.0
HR
Mq +
Mq -
1.0
HR
Mq +
Mq -
Interaction p<0.01Interaction p<0.01
Peut on déduire l’absence d’effet de ce résultat ?
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Limite de non supériorité
Problématique de la démonstration de la non efficacité chez les marqueurs -
Limite de non supériorité
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ESSAIS DE STRATÉGIE
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Évaluation de stratégie, marqueur + traitement
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Essai de stratégie – Exemple ARTIC
NCT00827411, N Engl J Med 2012;367:2100-9.
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ARTIC - design
randomisation
Stratégie habituellepas d’évaluation de la réactivité plaquettaire
Stratégie évaluéeÉvaluation de la réactivité plaquettaireDouble dose de clopidogrel en cas de résistance détectée
Ev CV
NCT00827411, N Engl J Med 2012;367:2100-9.
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death, myocardial infarction, stent thrombosis, stroke, or urgent revascularization
NCT00827411, N Engl J Med 2012;367:2100-9.
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Limite
Si le nouveau traitement est supérieur au traitement standard chez tous les patients
Trouve un intérêt du marqueur à tort
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Sargent et al. JCO 2005;23:9.
Register Randomize
Mk –
Mk +
Treatment A
Treatment A
Treatment B
Marker-Based Strategy
Non-Marker-Based Strategy
Test Marker
Treatment B
Randomize
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Au total
La valeur prédictive d’un marqueur n’est vraiment formellement démontrée que si – La validation a été prospective
– Sans multiplicité des comparaisons
– Une interaction a été démontrée
– Avec une démonstration
• De l’intérêt du traitement chez les marqueurs +
• De la non supériorité chez les marqueurs –
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NCT00738881
MARVEL: Marker Validation of Erlotinib in Lung Cancer- A Phase III Biomarker Validation Study of Second-line Therapy in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Randomized to Pemetrexed Versus Erlotinib
A 1-sided stratified log rank test [accounting for all the stratification factors except FISH status and cooperative group] will be used to compare overall survival between the erlotiniband pemetrexed arms within the FISH(+) and FISH(-) subgroups, compare overall and progression free survival between the erlotinib and pemetrexed arms within the subgroups defined on the basis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) expression by immunohistochemistry (IHC), and EGFR gene
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Sous groupes – Exemple – cetuximab dans le cancer colorectal et mutation K-ras
Crystal– cetuximab versus pas de cetuximab
– on top FOLFIRI
– dans le cancer colorectal métastatique chez des patients EGFR + n’ayant pas reçu de chimiothérapie préalable.
– les patients étaient inclus quel que soit leur statut K-ras mutation.
– critère de jugement principal : PFS
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