use of lithium im hyperthyroidism

8/12/2019 Use of Lithium Im Hyperthyroidism

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T h e U s e o f L i t h i u m in t h e T r e a t m e n t o f T h y r o t o x i c o s i sR . T E M P L E , M . B E R M A N , J . R O B B I N S , a n d J . WOLFFFrom t h e C l i n i c a l E n d o c r i n o l o g y B r a n c h a n d M a t h e m a t i c a l R e s e a r c h B r a n c h ,N a t i o n a l I n s t i t u t e o f A r t h r i t i s , M e t a b o l i s m , a n d D i g e s t i v e D i s e a s e s , N a t i o n a lI n s t i t u t e s o f H e a l t h , B e t h e s d a , M a r y l a n d 2 0 0 1 4

A B S T R A C T S i n c e l i t h i u m h a s b e e n s h o w x n t o i n h i b i tr e l e a s e o f i o d i n e f r o m t h e t h y r o i d , we h a v e i n v e s t i g a t e di t s t h e r a p e u t i c p o t e n t i a l i n t h v r o t o x i c o s i s . E i g h t d e t a i l e d l I k i n e t i c s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d o n s e v e n t h v r o t o x i cwomen a n d d a t a w a s a n a l y , z e d u s i n g a c o m p u t e r p r o g r a m .L i t h i u m a t s e r u m l e v e l s o f a b o u t 1 mEq ' l i t e r d e c r e a s e dt h e l o s s o f 3 1 I f r o m t h e t h y r o i d , l e d t o a f a l l i n s e r u m I I l e v e l s a n d d i m i n i s h e d u r i n a r y ' I e x c r e t i o n . C o i n -p u t e r s i m u l a t i o n o f t h e l i t h i u m e f f e c t r e q u i r e d , i n e v e r yc a s e , t h a t l i t h i u m i n h i b i t h o r m o n a l a n d ( n o n l l o r m o n a lt h y r o i d i o d i n e r e l e a s e . I n f i v e c a s e s a s e c o n d l i t h i u m e f -f e c t w a s r e q u i r e d f o r a s a t i s f a c t o r y f i t o f t h e m o d e l s o l u -t o n w i t h o b s e r v e d d a t a : n am el y , a n i n h i b i t i o n o f h o r m o n ed i s a p p e a r a n c e f r o m s e r u n m .

N e i t h e r i n h i b i t i o n o f r e l e a s e n o r o f h o r m o n e d i s a p -p e a r a n c e s e e m l e d t o b e a f f e c t e d b y m l e t h i m a z o l e ( r e -l e a s e : 52 d e c r e a s e w i t h o u t m e t h i m i l a z o l e , 6 0 , \ w - i t hm l e t h i m a z o l e ; h o r m o n e d i s a p p e a r a n c e : 60 d e c r e a s ei n b o t h ) . W l h e n i L i ' w a s d i s c o n t i n u e d , r e c o v e r y o f t h ei o d i n e r e l e a s e r a t e a n d h o r m i i o n e d i s a p p e a r a n c e r a t e o v e rt h e o b s e r v e d t i m e s p a n - w a s v a r i a b l e , r a n g i n g f r o m n or e c o v e r y t o r a t e s t h a t e x c e e d e d p r e - L i ' v a l u e s .When L i ' i s u s e d a l o n e i t s e f f e c t o n s e r u m h o r m o n el e v e l s i s d i m i n i s h e d d u e t o c o n t i n u e d a c c u m u l a t i o n o fi o d i d e b y t h e t h y r o i d . T h u s , s e r u m t h y r o x i n e - i o d i n e l e v -

e l s f e l l 2 1 - 3 0 % i n 6 - 8 d a y s i n p a t i e n t s w l h o d i d n o t r e -c e i v e m e t h i m a z o l e a n d 1 5 - 6 7 C i n t h e m e t h i m a z o l e -t r e a t e d s u b j e c t s . F o r p r o l o n g e d t h e r a p y , t h e r e f o r e , at h i o c a r b a m i d e d r u g must b e u s e d i n c o n j u n c t i o n w i t l hL i ' . The s i m i l a r i t y o f i n h i b i t i o n o f i o d i n e r e l e a s e f r o mt h e t h v r o i d p r o d u c e d b y L i ' a n d i o d i d e s i s d i s c u s s e d .

T h i s w o r k was p r e s e n t e d i n p ) a r t a t t h e 6 3 r d A n n u a lM e e t i n g o f t h e A m e r i c a n S o c i e t y f o r C l i n i i c a l I n i v e s t i g a t i o n l ,2 Ma y 1 9 7 1 , i n A t l a n t i c C i t y , N . J . ( 1 ) .A l l c o r r e s p o n d e n c e s h o u l d b e a d d r e s s e d t o D r . J . W o l f f- t NIH.R e c e i v c d f o r p u b l i c a t i o m 2 9 Ma r c h 1 9 7 2 o a n d i 1 t r c v i s e df o 1 i i 2 8 J u n e 1 9 7 2 .

INTRODUCTIONA l t h o u g l h l i t h i u m ( 1 ) s a l t s h a v e b e e n u s e d t o t r e a t m a n i i c -d e p r e s s i v e p s y c h o s e s s i n c e 1 9 4 8 ( 2 ) , i t w a s o n l y i n 1 9 6 7t h a t g o i t e r w a s n o t e d i n s o m e o f t h e s e p a t i e n t s ( 3 ) . I n -v e s t i g a t i o n o f t h e m e c h a n i s m o f g o i t r o g e n e s i s s u g g e s t e dt h a t l i t h i u m i i i o n b l o c k s t h e r e l e a s e o f i o d i n e f r o m t h v r o i dg l a n d - w i t h o u t s i g n i f i c a n t l y i m p a i r i n g o t h e r a s p e c t s o ft h y r o i d f u n c t i o n . T h i s X w a s f i r s t p r o p o s e d b y S ed v a l l ( 4 )Who o b s e r v e d a p r o l o n g e d t h l r o i d ' I h a l f - l i f e i n a p a -t i e n t w i t h n o r m c a l ' I u p t a k e . I n r a t s c h r o n i c a l l y t r e a t e d lw i t h l i t h i u m i i ( 5 ) t h e r a t e o f r e l e a s e o f t h y r o i d 1 3 1 1 w a sr e d u c e d 1 w a s much a s 80 a n d t h i s w N - a s a c c o n m p a n i e d b vt h e g r a d u a l d e v e l o p m e n t o f s m a l l g o i t e r s . O t h e r p a r a m -e t e r s o f i o d i n e m e t a b o l i s m w e r e n o t m a r k e d l y a f f e c t e d o rwere s t i m u i t i l a t e d .A n t i t l h v r o i d a g e n t s w h i c l h b l o c k o r g a n i f i c a t i o n o f i n -o r g a n i i c i o ( d i n e p r o d u c e c l i n i c a l r e l i e f o f h y p e r t h y r o i d i s m i io n l y a f t e r t h y r o i d i o d i n e s t o r e s a r e d e p l e t e d , a n d t h i s d e -p l e t i o n m ay t a k e many w e e k s t o occur ( 6 . 7 ) . T h e o n l yt h e r a p e u t i c a g e n t s t h a t i n h i b i t s r e l e a s e o f t h y r o i d h o r -m o n e d i r e c t l y i s i n o r g a n i c i o d i n e , b u t p r o b l e m i s c r e a t e db y i t s u s e i n c l u d e i n t e r f e r e n c e w i t l h a n u m b e r o f d i a g -n o s t i c n m e a s u r e m e n t s o f t h y r o i d f u n c t i o n , a s i g n i f i c a n t i n -c i d e n c e o f p o o r r e s p o n s e o r e v e n e x a c e r b a t e d t h y r o t o x i -c o s i s ( 8 ) , a n d d e l a y o f 1 3 1 J t h e r a p y . We t h e r e f o r e i n -v e s t i g a t e d L i ' a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c a g e n t i n p a -t i e n t s i n wh o m a p r o m p t d e c r e a s e i n t h y r o i d h o r m o n el e v e l s i s r e q u i r e d ( 1 ) . W h i l e t h e s e s t u d i e s were i n p r o g -r e s s , B u r r o w , B u r k e , H i m m e l h o c h , S p e n c e r . a n d H e r s h -m an ( 9 ) r e p o r t e d t h a t l i t h i u m a d m i n i s t r a t i o n s l o w e d t h el o s s o f 1 3 . I f r o m t h e t h y r o i d g l a i n d s o f t w o t h v r o t o x i cp a t i e n t s .

METHODSS u b j e c t s

S e v e n i t h y r o t o x i c p a t i e n t s were r e f e r r e d t o u s b y W a s h -i n i g t o n a r e a p l h y s i c i a n s . (We t h a n k D o c t o r s L a r r y A n i d e r s o n ,2 7 4 ( 5 T h e J o u r n a l o f C l i n i c a l I n i v e s t i g a t i o n V o l u l m e 5 1 O c t o b e r 1 9 7 2


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TABLE I' C l i n i c a l D a t a i n P a t i e n t s S t u d i e d *Time o f f

t h i o c a r b a m i d e Me an s l e e p i n gt h e r a p y a t E s t i m a t e d p u l s e d u r i n g P r e l i t h i u mD u r a t i o n o f s t a r t o f g l a n d week b e f o r e P r e l i t h i u m p e a k 1 3 1 1 Eye

S u b j e c t Ag e i l l n e s s s t u d y s i z e l i t h i u m BMR u p t a k e d i s e a s ey r y r

B a . J . 2 7 0 . 6 7 N o Rx 3 0 9 5 +10 3 3B r . J . 1 7 2 2 7 d a y s 7 0 1 0 0 +31 8 3G . F . - 1 4 0 1 . 5 N o Rx 8 0 8 4 +74 8 2 -A . T . 3 2 5 1 3 d a y s 8 0 9 5 +63 7 8 +G . V . 4 6 2 1 5 y r 6 0 1 0 6 +10 4 8D . B . 1 8 2 1 3 d a y s 4 0 7 4 +49 5 8H . B . 3 9 1 6 d a y s 6 0 8 9 +46 7 3G . F . - 2 t 4 0 2 5 6 d a y s 8 0 6 7

* F o r a l l p a t i e n t s : T 4 1 w a s e l e v a t e d ( e x c e p t i n B a . J . ) , f r e e T 4 w a s e l e v a t e d ( e x c e p t i n B a . J . ) , a n t i - t h y r o g l o b u l i n a n t i b o d i e s werea b s e n t , c h o l e s t e r o l w a s n o r m a l o r l o w , t h y r o x i n e - b i n d i n g g l o b u l i n w a s n o r m a l .I P a t i e n t G . F . w a s s t u d i e d t w i c e .A l i c e B r i g h a m , Mason R o b e r t s o n , J a y S h a p i r o , a n d A r y a n -g a t S u k a m a r a f o r t h e s e r e f e r r a l s . ) W i t h o n e e x c e p t i o n( G . V . h a d a w i d e n e d m e di a s t i n u m o f u n c e r t a i n e t i o l o g y )t h e y w e r e f o u n d t o b e f r e e o f o t h e r s i g n i f i c a n t i l l n e s s , a n dw e r e f e l t t o b e a b l e t o t o l e r a t e t h e d e l a y i n b e g i n n i n ge s t a b l i s h e d a n t i t h y r o i d t h e r a p y t h a t w a s r e q u i r e d f o r t h es t u d y . A l l p a t i e n t s w e r e f e m a l e s w i t h d i f f u s e l y e n l a r g e dt h y r o i d s ; t h e i r c l i n i c a l f e a t u r e s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e I .T h o s e s u b j e c t s who h a d b e e n t r e a t e d w i t h t hi o c a r b a m i ded r u g s b e f o r e t h e s t u d y h a d n o t y e t h a d a s a t i s f a c t o r y r e -s p o n s e . A l l a n t i t h y r o i d t h e r a p y w a s d i s c o n t i n u e d f o r a t l e a s t6 d a y s b e f o r e t h e o n s e t o f t h e s t u d y . On e p a t i e n t w a s s t u d i e dt w i c e .

P r o c e d u r e sP r e s t u d y e v a l u a t i o n i . A l l p a t i e n t s r e c e i v e d a g e n e r a l p h y s i -c a l a n d l a b o r a t o r y e x a m i n a t i o n , a n d t h e i r t h y r o i d s t a t u s w a se v a l u a t e d w i t h m e a s u r e m e n t s o f s e r u m t h y r o x i n e - i o d i n e( T I ) , ' f r e e t h y r o x i n e ( T 4 ) , a n t i t h y r o g l o b u l i n a n t i b o d i e s ,t h y r o x i n e - b i n d i n g g l o b u l i n , c h o l e s t e r o l , a n d b a s a l m e t a b o l i cr a t e (BMR). T r i i o d o t h y r o n i n e ( T 3 ) w a s m e a s u r ed b y r a d i o -i m m u n o a s s a y t h r o u g h t h e g e n e r o s i t y o f D r . R e e d L a r s o n( U n i v e r s i t y o f P i t t s b u r g h ) . T h e p r e s t u d y d a t a a r e s u m -m a r i z e d i n T a b l e I . B e c a u s e o f t h e k n o w n a n t i m a n i a e f f e c t so f l i t h i u m , a d e t a i l e d p s y c h i a t r i c e v a l u a t i o n , w i t h p a r t i c u l a ra t t e n t i o n t o mood p a r a m e t e r s , w a s p e r f o r m e d o n s e v e r a lp a t i e n t s b e f o r e a n d d u r i n g l i t h i u m a d m i n i s t r a t i o n .S t u d y p r o t o c o l . T h e s t u d y w a s i n i t i a t e d b y t h e i . v . i n j e c -t i o n o f 2 0 0 - 3 0 0 , u C i o f c a r r i e r - f r e e N a - l a I I ( e x c e p t f o rG . F . - 2 who r e c e i v e d o r a l N a - 1 3 1 ) . T h e 3 1 I c o n t e n t o f t h et h y r o i d g l a n d , s e r u m , a n d u r i n e w a s t h e n m e a s u r e d f r e -q u e n t l y f o r t h e n e x t 2 4 - 3 6 h r . A f t e r t h i s p e r i o d , m e a s u r e -m e n t s w e r e m a d e a b o u t o n c e p e r d a y e x c e p t f o r t h e p e r i o da f t e r l i t h i u m t h e r a p y w a s b e g u n , w h e n t h e i r f r e q u e n c y w a sa g a i n i n c r e a s e d f o r 2 4 - 3 6 h r . T h y r o i d g l a n d I a c t i v i t y w a sd e t e r m i n e d w i t h a s h i e l d e d 2 X 2 i n c h NaI c r y s t a l a t ad i s t a n c e o f 1 8 c m f r o m c r y s t a l t o r a d i a t i o n s o u r c e . A l lm e a s u r e m e n t s w e r e c o m p a r e d t o s t a n d a r d s p r e p a r e d f r o m a' A b b r e v i a t i o n s u s e d i n t h i s p a p e r : BMR, b a s a l m e t a b o l i cr a t e ; MMI, m e t h y l m e r c a p t o i m i d a z o l e ; T 3 , t r i i o d o t h y r o n i n e ;T 4 , t h y r o x i n e ; T L I , t h y r o x i n e i o d i n e .

p o r t i o n o f t h e s a m p l e u s e d f o r i n j e c t i o n . F o r t h y r o i d g l a n dc o u n t i n g , t h e s t a n d a r d w a s p l a c e d i n a p l e x i g l a s s p h a n t o m .S e r u m a n d u r i n e s a m p l e s w e r e c o u n t e d i n a w e l l - t y p e s c i n -t i l l a t i o n c o u n t e r , g e n e r a l l y t o a c o u n t i n g e r r o r o f 3 o o r l e s s .I n s e v e r a l p a t i e n t s ( H . B . , A . T . , D . B . , G . F . - 1 a n dG . F . - 2 ) t h i s c o u n t i n g e r r o r w a s r e a c h e d f o r t h e e n t i r es t u d y , w h i l e i n t h e o t h e r s , s o m e w h a t h i g h e r c o u n t i n g e r r o r s( 5 - 8 % ) h a d t o b e a c c e p t e d a f t e r 1 5 - 2 0 d a y s . A s a r u l e ,s e r u m s p e c i m e n s w e r e o b t a i n e d a t t h e s a m e t i m e e a c h m o r n -i n g . A f t e r t o t a l s e r u m I w a s m ea s u r e d , e a c h s p e c i m e nw a s p r e c i p i t a t e d a n d w a s he d t w o t o t h r e e t i m e s w i t h c o l d1 0 o t r i c h l o r o a c e t i c a c i d a n d t h e p r o t e i n - b o u n d ' I w a sc o u n t e d a f t e r d i s s o l v i n g t h e p r e c i p i t a t e i n 1 N NaOH. U r i n ew a s c o l l e c t e d f o r 6 , 1 2 , o r 2 4 - h r i n t e r v a l s , a n d a p o r t i o nw a s c o u n t e d . I e x c r e t i o n i s e x p r e s s e d a s t h e a m o u n t t h a tw o u l d h a v e b e e n e x c r e t e d i n 2 4 h r i f t h e 6 o r 1 2 h r r a t eh a d b e e n m a i n t a i n e d , a n d t h e v a l u e i s p l o t t e d a t t h e m i d d l eo f t h e c o l l e c t i o n p e r i o d . T h e c r e a t i n i n e c o n t e n t o f 2 4 - h ru r i n e s p e c i m e n s w a s m e a s u r e d t o m o n i t o r t h e c o m p l e t e n e s so f c o l l e c t i o n s .S e r u m t h y r o x i n e i o d i n e b y c o l u m n ( 1 0 ) a n d c h o l e s t e r o lw e r e m e a s u r e d t h r e e t i m e s a w e e k ; BMR was m e a s u r e dt w i c e a w e e k , u s i n g a S a n b o r n m o d e l 1 0 M e t a b u l a t o r ;f r e e t h y r o x i n e ( p e r f o r m e d b y B i o S c i e n c e L a b o r a t o r i e s , VanN u y s , C a l i f . [ 1 1 ] ) a n d t h y r o x i n e b i n d i n g g l o b u l i n ( p e r -f o r m e d b y B i o S c i e n c e ) w e r e m e a s u r e d w e e k l y . The r e s t i n gp u l s e w a s t a k e n a t l e a s t o n c e p e r n i g h t . I n f o u r s t u d i e s ,m e t h i m a z o l e ( m e t h y l m e r c a p t o i m i d a z o l e ) ( 3 0 m g e a c h 6 h r )w a s b e g u n 1 - 5 d a y s a f t e r 1 3 1 I a d m i n i s t r a t i o n a n d w a s c o n -t i n u e d u n t i l t h e s t u d y w a s c o m p l e t e d .F o r s e v e r a l d a y s b e f o r e t h e s t a r t o f l i t h i u m a d m i n i s t r a -t i o n , l a c t o s e p l a c e b o s w e r e g i v e n e v e r y 8 h r . When r a p i dc h a n g e s i n t h e k i n e t i c c u r v e s h a d c e a s e d , l i t h i u m c a r b o n a t ew a s s u b s t i t u t e d f o r t h e l a c t o s e p l a c e b o w i t h o u t t h e p a t i e n t ' sk n o w l e d g e . S e r u m L i + l e v e l s w e r e t h e n m e a s u r e d d a i l y b ya t o m i c a b s o r p t i o n s p e c t r o m e t r y . G e n e r a l l y , t h e i n i t i a l d o s eo f l i t h i u m c a r b o n a t e w a s 6 0 0 m g , w h i c h y i e l d e d a s e r u ml e v e l o f a b o u t 0 . 5 m E q / l i t e r 8 h r l a t e r . S u b s e q u e n t l y , 9 0 0 -1 5 0 0 m g p e r d a y ( g i v e n i n t h r e e o r f o u r d o s e s ) w a s r e -q u i r e d t o m a i n t a i n s e r u m l i t h i u m l e v e l s o f 0 . 6 - 1 . 2 0 m E q /l i t e r . F o r m o s t s t u d i e s a s t a b l e L i + c o n c e n t r a t i o n o f a b o u t1 m E q / l i t e r w a s s o u g h t . A f t e r t h e l i t h i u m p er i o d p l a c eb o

U s e o f L i t h i u m i n t h e T r e a t m e n t o f T h y r o t o x i c o s i s 2 7 4 7


3/11

T3

I o d i d e _

U r i n e t o u r i e p s 0 . 3

F e c e sF I G U R E 1 M o d i f i e d 3 1 I k i n e t i c m o d e l u s e d i n t h e p r e s e n i t a n a l y s i s . T h et l i y r o i d , T 3 a n d T , s u b s y s t e m s a r e d e p i c t e d i n r e c t a n g u l a r b o x e s w h i l ei n d i v i d u a l c o m p a r t m e n t s ( c o m p . ) a r e r e p r e s e n t e d i n c i r c l e s . R a t e p a r a m e -t e r s a r e t h o s e u s e d f o r B r . J . i n t h e p r e s e n t s t u d y . I n a d d i t i o n t o t h ee x p o s i t i o n o f t h e m o d e l g i v e n p r e v i o u s l y ( 1 2 - 1 4 ) t h e f o l l o w i n g c h a n g e sa n d a s s u m p t i o n s s h o u l d b e n o t e d : ( a ) T h r e e new c o m p a r t m e n t s a r ei n t r o d u c e d : 1 7 , w h i c h r e p r e s e n t s i n t r a t h y r o i d a l i o d i d e r e c i r c u l a t i o n ; 2 0 ,w h i c h r e p r e s e n t s t h e i o d i d e t r a p ; a n d 1 9 , w h i c h i s a s m a l l , u n d e f i n e dp o o l o f e x t r a t h y r o i d a l , p o s s i b l y o r g a n i c i o d i n e . I t w a s n e c e s s a r y t o i n t r o -d u c e c o m p a r t m e n t 1 9 t o s a t i s f y t h e e a r l y i o d i d e d i s a p p e a r a n c e p h a s e s ,e s p e c i a l l y f r o m t h e p o i n t o f v i e w o f c o n s e r v a t i o n o f a d m i n i s t e r e d a c t i v i t y .I t s p h y s i o l o g i c a l s i g n i f i c a n c e , i f a n y , i s n o t c l e a r . ( b ) I n t r a t h y r o i d d e i o d i -n a t i o n p a t h s g o i n g t o c o m p a r t m e n t 1 7 e q u a l a c o n s t a n t t i m e s t h e s u mo f t h e p a t h s f r o m t h y r o i d t o e x t r a t h y r o i d a l T , a n d T 4 ( i . e . , h o r m o n es e c r e t i o n ) . I n t h e non-MMI t r e a t e d p a t i e n t s t h e m a g n i t u d e o f t h i s c o n -s t a n t c o u l d n o t b e r e s o l v e d a n d w a s s e t = 3 . 6 7 . ( c ) T h y r o i d m e a s u r e -m e n t = 1 X t h y r o i d c o n t e n t + 0 . 0 5 X c o m p 1 + 0 . 0 3 X e x t r a t h y r o i d a l T oa n d T 4 ( e x c e p t f o r c o m p a r t m e n t 4 , w h i c h i s c o n s i d e r e d t o b e l i v e r T ) .( d ) T h y r o i d -> T , p a t h s a r e I o f t h y r o i d - - T 4 p a t h s . T h e r e i s c o n s i d e r -a b l e c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e T 3 p a t h a n d t h e i o d i d e r e l e a s e p a t h . ( e )E a r l y s e r u m d a t a a r e u s e d i n f i t t i n g t o t h e m o d e l b u t a r e n o t s h o w ni n F i g s . 2 - 5 . ( f ) T 4 m e a s u r e m e n t = c o m p 9 / v o l u m e 9 . ( g ) P l a s m ae q u i v a l e n t s p a c e s : c o m p 8 = 1 7 . 2 % o f b o d y w e i g h t ; c o m p 9 = 4 . 0 8 % o o fb o d y w e i g h t . ( h ) L i t h i u m e f f e c t s . T h y r o i d : s a m e f a c t o r a p p l i e d t o t h ef o l l o w i n g t h y r o i d r a t e c o n s t a n t s :

L , , 2 , L 9 , 5 , L 9 , nL 8 s , 2 L 8 , 5 , L 8 s 1 ,L 1 7 , 2 , L 1 7 , 5 L 1 7 , 1 1 ,w h e r e L 1 , j i s r a t e c o n s t a n t i n t o c o m p a r t m e n t i f r o m ( u n i t s : d a y ' - ) .P e r i p h e r a l h o r m o n e s : s a m e f a c t o r a p p l i e d t o d e i o d i n a t i o n p a t h w a y s :L 1 , 1 4 a n d L 1 , 1 5 .

a d m i n i s t r a t i o n w a s r e s u m e d w h i l e k i n e t i c a n d o t h e r s t u d i e sc o n t i n u e d f o r a n o t h e r 1 - 2 w k .A n a l y s i s o f d a t a . T h e k i n e t i c d a t a w e r e a na l y ze d u s i n ga g e n e r a l m o d e l o f i o d i n e m e t a b o l i s m ( F i g . 1 ) m o d i f i e df r o m B e r m a n e t a l . ( 1 2 - 1 4 ) a n d t h e d i g i t a l c o m p u t e r p r o -g r a m SAAM/25, t h e l a t e s t o f t h e SAAM s e r i e s ( 1 5 ) .B e g i n n i n g w i t h a s e t o f i n i t i a l e s t i m a t e s f o r t h e r a t e c o n -s t a n t s L , , j ( d e s i g n a t e d X , , j i n p r e v i o u s p a p e r s [ 1 2 , 1 4 ] ) ,t h e c o m p u t e r i t e r a t i v e l y a d j u s t e d t h e i r v a l u e s u n t i l a l e a s ts q u a r e s f i t o f a l l t h e d a t a f o r a p a r t i c u l a r s t u d y w a s o b -t a i n e d . C e r t a i n o f t h e r a t e c o n s t a n t s w e r e a l l o w e d t o c h a n g ed u r i n g t h e p e r i o d o f l i t h i u m a d m i n i s t r a t i o n a n d a g a i n d u r i n g

t h e p e r i o d a f t e r l i t h i u m t r e a t m e n t . The g e n e r a l a p p r o a c hw a s t o d e t e r m i n e w h e t h e r a d j u s t m e n t o f a s i n g l e p a r a m e t e rd u r i n g l i t h i u m a d m i n i s t r a t i o n w a s s u f f i c i e n t f o r a s a t i s f a c -t o r y f i t t o t h e d a t a , a n d w h e t he r f a i l u r e t o a d j u s t t h a tp a r a m e t e r w o u l d r e s u l t i n a p o o r f i t e v e n w i t h a l l o t h e rp a r a m e t e r s f r e e t o a d j u s t ( n e c e s s a r y c o n d i t i o n ) . As w i l l b es e e n , i n s o m e c a s e s a d j u s t m e n t o f a s i n g l e p a r a m e t e r w a ss u f f i c i e n t , w h i l e i n o t h e r s , a s e c o n d , e x t r a t h y r o i d a l e f f e c t o fL i ' h a d t o b e i n t r o d u c e d t o a c c o u n t f o r t h e d a t a . T h i ss e c o n d s i t e o f a c t i o n w o u l d n o t h a v e b e e n d e t e c t e d w i t h o u tu s e o f t h e m o d e l , a n d t h e s e r e s u l t s h a v e s u g g e s t e d f u r t h e rs t u d i e s .2 7 4 8 R . T e m p l e , M . B e r m a n , J . R o b b i n s , a n d J . W o l f f


4/11

T h e m o d e l ( F i g . 1 ) p r o v i d e s f o r s e c r e t i o n o f h o r m o n a la n d n o n h o r m o n a l I f r o m s e v e r a l c o m p a r t m e n t s ( 1 2 - 1 4 ) ,b u t we d i d n o t f i n d i t n e c e s s a r y t o i n t r o d u c e d i f f e r e n tl i t h i u m e f f e c t s f o r e a c h c o m p a r t m e n t ( s e e l e g e n d t o F i g . 1 ) .The e f f e c t i s t h e r e f o r e e x p r e s s e d b y a s i n g l e r a t e c o n s t a n tf o r t o t a l i o d i n e s e c r e t i o n : t h e t o t a l f r a c t i o n a l t h y r o i d a li o d i n e r e l e a s e r a t e , L T .F o r a n y c o m p a r t m e n t i , w i t h c o n t e n t M t , t h e s e c r e t i o n o fi o d i n e i n t o c o m p a r t m e n t j i s M, - L j , . T h u s , t o t a l t h y r o x i n es e c r e t i o n ( R T 4 ) i s :R T 4 = L s , 2 M 2 + L 9 , 5 M 5 + L 9 , 1 1 M 1 1 .

D i v i d i n g b y t h e t o t a l i n t r a t h y r o i d a l i o d i n e p o o l , MT ( w h e r eMT = M 2 + M5 MU M 1 7 M 2 0 ) , y i e l d s t h e f r a c t i o n a l r e -l e a s e r a t e o f t h y r o x i n e , L T 4 :L T 4 R T 4MT

S i m i l a r l y , f o r t r i i o d o t h y r o n i n e , t h e f r a c t i o n a l r e l e a s e r a t e i s :L 8 , 2 M 2 + L 8 , 5 M 5 + L 8 , 1 1 M 1 1

L T 3 = MTT h e f r a c t i o n a l r e l e a s e r a t e o f i o d i d e i s s i m i l a r l y d e r i v e d .B e c a u s e i o d i n e i n i t i a l l y s e c r e t e d a s i o d o t y r o s i n e i s v e r yq u i c k l y c o n v e r t e d t o i o d i d e , i o d o t y r o s i n e - i o d i n e i s t r e a t e da s p a r t o f t h e i o d i d e c o m p a r t m e n t :

L- L 1 , 2 0 1 M 2 0 + L , , 1 7 M 1 7MT

F i n a l l y , t h e t o t a l f r a c t i o n a l t h y r o i d a l i o d i n e r e l e a s e r a t e i sL T = L T 4 + L T 3 + L I - . A d e t a i l e d d e s c r i p t i o n o f t h e r e v i s e dm o d e l w i l l b e p u b l i s h e d e l s e w h e r e b y M . B e r m a n .RESULTS

P a t i e n t s w i t h n o o r g a n i f i c a t i o n b l o c k . F i g s . 2 a n d 3s h o w k i n e t i c d a t a f r o m t w o o f t h e f o u r p a t i e n t s who r e -c e i v e d l i t h i u m w i t h o u t m e t h i m a z o l e ; t h e y i l l u s t r a t e f e a -t u r e s c o m m o n t o a l l o f t h e s e p a t i e n t s a s w e l l a s s o m e o ft h e v a r i a t i o n s o b s e r v e d i n d i f f e r e n t s t u d i e s . A f t e r l i t h i u ma d m i n i s t r a t i o n t h e r e w a s a n a b r u p t d e c r e a s e i n t h e r a t eo f l o s s o f t h y r o i d a l r a d i o a c t i v i t y a n d t h e d e c r e a s e p e r -s i s t e d t h r o u g h o u t t h e p e r i o d o f L i ' t r e a t m e n t . H o w e v e r ,t h e t h y r o i d r e l e a s e c u r v e s s h o w e d m a r k e d v a r i a t i o n u p o nc e s s a t i o n o f l i t h i u m t h e r a p y . T h e r a t e o f l o s s i n c r e a s e d t on e a r l y i t s p r e l i t h i u m r a t e i n o n e c a s e , c h a n g e d l i t t l e i nt w o c a s e s ( e . g . , F i g . 3 ) a n d i n c r e a s e d , b u t n o t t o i t s p r e -l i t h i u n r a t e , i n t he f o u r t h ( F i g . 2 ) .U p o n i n i t i a t i o n o f L i ' t r e a t m e n t , s e r u m a n d u r i n e ' Iv a l u e s f e l l f r o m t h e i r p r e t r e a t m e n t p l a t e a u v a l u e s . T h e s ec h a n g e s a r e c o n s i s t e n t w i t h , b u t d o n o t p r o v e , a d e -c r e a s e o f 3 1 I r e l e a s e f r o m t h e g l a n d . I n t h r e e o f t h e f o u rp a t i e n t s t h e u r i n a r y 3 1 I e x c r e t i o n f e l l m o r e r a p i d l y d u r -i n g t h e f i r s t 4 8 - 7 2 h r o f l i t h i u m t r ea t m e n t t h a n d i d s e r u m' I l e v e l s ; s u b s e q u en t l y , t he t w o v a l u e s d e c r e a s e d a tn e a r l y c o m p a r a b l e r a t e s . The u r i n a r y ' I d e r i v e s f r o mb o t h p e r i p h e r a l b r e a k d o w n o f t h y r o i d h o r m o n e s a n d d i -r e c t t h y r o i d a l s e c r e t i o n o f i o d i d e . T he c o m p o n e n t a r i s i n g

D A Y S AFTER 3 I TRACER

B a . J .T H Y R O I D 3 I -

SERUM 3 I* TOTAL I* PBI

U R I N E 3 I

- R U M T 4 I - 1 2 7 1

SERUML I T H I U M 8 3 2 3 6 4 0

F I G U R E 2 3 1 I k i n e t i c s , s e r u m T 4 1 a n d s e r u m L i + f o r p a t i e n tB a . J . A t t i m e z e r o N a - 1 3 1 I w a s g i v e n i n t r a v e n o u s l y ; t h es h a d e d a r e a i s t h e p e r i o d o f l i t h i u m a d m i n i s t r a t i o n . S o l i dc i r c l e s a n d t r i a n g l e s r e p r e s e n t m e a s u r e d d a t a w h i le s o l i dl i n e s i n t h e t h r e e u p p e r s e c t i o n s o f t h e f i g u r e a r e t h e c o m -p u t e r - g e n e r a t e d l e a s t s q u a r e s s o l u t i o n s , a s s u m i n g t h a t l i t h i u ma f f e c t e d o n l y i o d i n e r e l e a s e . T h e d a s h e d l i n e i s t h e c o m -p u t e r - g e n e r a t e d d e s c r i p t i o n o f t h e b e h a v i o r o f t h e c u r v e s i fl i t h i u m h a d n 1 o t b e e n g i v e n .

d i r e c t l y f r o m s e c r e t i o n w o u l d b e e x p e c t e d t o f a l l r a p i d l ya f t e r a n y i n t e r f e r e n c e w i t h s e c r e t i o n a n d t h e r a p i d e a r l yf a l l o f u r i n a r y ' I r e f l e c t s t h i s . S e r u m ' I l e v e l s , r e p r e -s e n t i n g m a i n l y h o r m o n e i o d i n e , d e c a y s l o w l y e v e n a f t e ra n a b r u p t d e c r e a s e i n s e c r e t i o n . T h e p o r t i o n o f u r i n a r yi o d i d e d e r i v e d f r o m s e r u m I d e c l i n e s i n p a r a l l e l w i t hi t . I n t h r e e o f t h e f o u r s t u d i e s ( t h e e x c e p t i o n i s B r . J . ,F i g . 3 ) d i s c o n t i n u a t i o n o f l i t h i u m t r e a t m e n t l e d t o i n -c r e a s e d u r i n a r y 3 1 I e x c r e t i o n a n d s er u m ' I l e v e l s .T h e k i n e t i c d a t a w e r e a n a l y z e d a s d e s c r i b e d i n M e t h -o d s . T h e l e a s t s q u a r e s f i t s a r e d r a w n i n s o l i d l i n e s i n t h ef i g u r e s , w h e r e a s t h e d a s h e d l i n e s r e p r e s e n t t h e b e h a v i o ro f 3 1 I t h a t w o u l d h a v e o c c u r r e d w i t h o u t L i ' t h e r a p y i nt h e s e p a t i e n t s . F o r B a . J . ( F i g . 2 ) , who w a s m i l d l yt h y r o t o x i c o n t h e b a s i s o f n o n s u p p r e s s i b l e ' I u p t a k e a n de l e v a t e d T 3 , t h e d a t a c o u l d b e f i t t e d , w i t h a n a c c e p t a b l ys m a l l e r r o r ( s o l i d l i n e , F i g . 2 ) , b y a s s u m i n g t h a t t h eo n l y e f f e c t o f l i t h i u m w a s o n t o t a l I r e l e a s e ( L T ) f r o m



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BrIJT H Y R O I D 1 3 1 I

SERUM 3 I -. T O T A L I* P B I

U R I N E 3 I

_

0 / 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 dD A Y S AFTER 3 I TRACER

7 0 68 6 0 r

4 4 4 8 5 2

400 . 8

= 0 . 6wO.5-( A00 0 . 40 3

0 . 80.6

1 0 . 4 / * |a0.20 0 . 3 p- 0 . IE 140 1 0

E 4 8 1 2

B r JT H Y R O I D ' 3 I

~ ~ ~ ~ ~ E R U3 I4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 40 4 4 4 8 5 2DAYS AFTER 3 I TRACER

THYROID 3 1

S RUM - 3 1TOTAL I

URINE ' 3 ' I

SER

S E RUM LITHIUM.

2 36 40 44 48 52CE RF I G U R E 3 C o m p a r i s o n o f c omp u t er s o l u t i o n s a s s u m i n g d i f f e r e n t l i t h i u m e f f e c t s , f o r p a t i e n tB r . J . N a - 1 3 1 I was g i v e n i n t r a v e n o u s l y a t t i m e ze r o; t h e s h a d e d a r e a i s t h e p e r i o d o f l i t h i u ma d m i n i s t r a t i o n . S o l i d c i r c l e s a n d t r i a n g l e s r e p r e s e n t measured d a t a i n 3 A , 3 B , a n d 3 C . S o l i dl i n e s t h e P B - 1 3 1 I l i n e i s o m i t t e d ) a r e c o m p u t e r - g e n e r a t e d l e a s t s q u a r e s s o l u t i o n s g e n e r a t e du n d e r t h e f o l l o w i n g a s s u m p t i o n s : 3 A , l i t h i u m a f f e c t e d o n l y i o d i n e r e l e a s e ; 3 B , l i t h i u m a f f e c t e do n l y i o d i n e r e l e a s e a n d no w e i g h t i n t h e computer s o l u t i o n i s t o b e g i v e n t o serum d a t a ( t ha ti s , t h e c u r v e i s f i t t e d o n l y t o t h y r o i d a n d u r i n e d a t a ) ; 3 C , l i t h i u m a f f e c t e d b o t h i o d i n e r e l e a s ea n d hormone d i s a p p e a r a n c e . T he b r o k e n l i n e s i n 3C a r e t h e d e s c r i p t i o n o f t h e b e h a v i o r o f t h ec u r v e s i f l i t h i u m h a d n o t b e e n g i v e n .

2 7 5 0 R . T e m p l e , M. B e r m a n , J . R o b b i n s , and J . W o l f f

i

e . .0@

8 0w 7 0U n8 6 00 5 0

4 00 . 8

- 0 . 7- 0 . 6w 0 . 50 n0o 0 . 4

0 . 31 . 00 . 8

0 . 6N. 0 . 4

i n 0 . 300 0 . 2

0 c


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TABLE I IF r a c t i o n o f P r e t r e a t m e n t T o t a l I l I R e l e a s e R a t e s ( L T ) a n d T 3 + T 4 D e i o d i n a t i o n R a t e

A t t a i n e d d u r i n g a n d a f t e r L i + T h e r a p yF r a c t i o n o f p r e t r e a t m e n t r a t e s *

On l i t h i u m A f t e r l i t h i u mM e t h i m a z o l e P r e t r e a t m e n t T : + T 4 T s + T 4P a t i e n t t r e a t m e n t r e l e a s e r a t e L T ) R e l e a s e d e i o d i n a t i o n R e l e a s e d e i o d i n a t i o n

f r a c t i o n / d a yB a . J . - 0 . 0 2 6 0 . 5 2 0 . 8 5 0 . 7 0 0 . 8 5B r . J . - 0 . 0 9 8 0 . 3 7 0 . 3 0 0 . 3 7 0 . 3 5G . F . - 1 - 0 . 1 3 7 0 . 3 3 0 . 2 5 0 . 6 0 0 . 3 0A . T . - 0 . 0 9 8 0 . 7 0 0 . 9 5 1 . 6 0 1 . 8 0G . V . + 0 . 0 1 3 0 . 4 0 0 . 6 0 0 . 6 5 0 . 6 0D . B . + 0 . 0 5 8 0 . 1 5 0 . 4 0 0 . 2 5 0 . 4 5H . B . + 0 . 0 3 1 0 . 7 0 1 . 0 0 G . F . - 2 + 0 . 1 7 0 0 . 3 5 0 . 5 0 1 . 4 0 1 . 4 0* T h e s e v a l u e s a r e c a l c u l a t e d o n t h e b a s i s o f 1 . 0 0 f o r t h e p r e t r e a t m e n t v a l u e s . T h e y m ay b ec o n v e r t e d t o p e r c e n t i n h i b i t i o n b y ( 1 . 0 0 - f r a c t i o n ) X 1 0 0 .t R e c o v e r y v a l u e s a r e r o u g h e s t i m a t e s . S e e t e x t . A s k i n r a s h r e q u i r e d d i s c o n t i n u a t i o n o f m e t h i m a z o l e s h o r t l y a f t e r l i t h i u m was s t o p p e d .

t h e g l a n d , a d e c r e a s e o f 4 7 % . A s l i g h t l y b e t t e r f i t c o u l db e o b t a i n e d b y a s s u m i n g t h a t l i t h i u m a l s o c a u s e d a d e -c r e a s e i n t h e f r a c t i o n a l r a t e o f d i s a p p e a r a n c e o f T 4 f r o mt h e s e r u m . T h e b e s t f i t i n t h i s c a s e ( T a b l e I I ) c o r r e -s p o n d s t o a 48 i n h i b i t i o n o f t h y r o i d ' I r e l e a s e a n d a15 d e c r e a s e i n f r a c t i o n a l T 4 d i s a p p e a r a n c e r a t e .C h a n g e s i n p a r a m e t e r v a l u e s o f a s l i t t l e a s 15 c a n n o tb e r e s o l v e d d e f i n i t e l y f r o m t h e s e d a t a s o t h a t e i t h e r s o l u -t i o n c a n b e c o n s i d e r e d c o n s i s t e n t w i t h t h e o b s e r v e d k i n e t i cc u r v e s . T h e k i n e t i c p a r a m e t e r s d i d n o t r e t u rn t o t h e i ro r i g i n a l v a l u e s w h e n l i t h i u m w a s d i s c o n t i n u e d , t h e i o d i n er e l e a s e r a t e r e a c h i n g o n l y 7 0 % , a n d t h e T 4 d i s a p p e a r a n c er a t e r e m a i n i n g 8 5 o f t h e p r e t r e a t m e n t r a t e s . The e f f e c to f l i t h i u m t h e r a p y i s s t r i k i n g l y s h o w n b y t h e d a s h e d l i n e sw h i c h s i m u l a t e t h e 3 1 I k i n e t i c s t h a t w o u l d h a v e o c c u r r e di n t h e a b s e n c e o f L i ' t h e r a p y .A m o r e s t r i k i n g e f f e c t o f L i ' i s s e e n i n B r . J . who

w a s s e v e r e l y t h y r o t o x i c ( T a b l e I ) . T h e a b r u p t c h a n g ei n n e c k c o u n t s , t h e d i m i n u t i o n o f u r i n a r y ' I e x c r e t i o n ,a n d t h e f a l l o f s e r u m t o t a l a n d p r o t e i n - b o u n d ' I a r e m o r ei m p r e s s i v e t h a n i n t h e s t u d y o f B a . J . I n c o n t r a s t t oB a . J . ( F i g . 2 ) , t h e d a t a c o u l d n o t b e f i t t e d b y a s s u m i n gt h a t l i t h i u m a f f e c t e d a s i n g l e p a r a m e t e r ( t o t a l ' I r e -l e a s e r a t e ) . I f p a r a m e t e r s w e r e a d j u s t e d t o f i t t h e s e r u md a t a ( F i g . 3 A ) m a r k e d d e v i a t i o n s b e t w e e - n t h e m o d e l( s o l i d l i n e s ) a n d t h e d a t a o c c u r r e d i n b o t h t h e u r i n e a n dt h y r o i d c u r v e s . W h e n , o n t h e o t h e r h a n d , t h e y w e r e a d -j u s t e d t o f i t t h e t h y r o i d d a t a , a r e a s o n a b l e f i t t o t h e o b -s e r v e d u r i n e d a t a c o u l d b e o b t a i n e d , b u t s a t i s f a c t o r ym a t c h i n g o f t h e s e r u m k i n e t i c c u r v e c o u l d n o t b e a c h i e v e d( F i g . 3 B ) . S i n c e t h e f i t o f t h e d a t a b e f o r e L i + t r e a t m e n t

w a s s a t i s f a c t o r y , i t s e e m e d t ha t t he d e v i a t i o n s i n t h e s e -r um c u r v e r e s u l t e d f r o m t h e L i ' t h e r a p y . The t o o r a p i d l yf a l l i n g s e r u m c u r v e s u g g e s t e d , f u r t h e r m o r e , t h a t i f t h es e r u m ' I d i s a p p e a r a n c e w e r e d e c r e a s e d a b e t t e r f i t m n i g h tb e o b t a i n e d . I n t r o d u c t i o n o f a f a c t o r t o c o r r e c t f o r t h ee x t e n t o f t h e d e v i a t i o n i n s e r u m I y i e l d e d m uch i m -p r o v e d f i t s ( F i g . 3 C ) . M o r e o v e r , t h e p o s t - L i ' r e c o v e r ys h o w e d a n i m p r o v e d f i t a s w e l l .I t i s o f c o n s i d e r a b l e i n t e r e s t t h a t w h i l e a L i ' e f f e c t onr e l e a s e w a s a n t i c i p a t e d f r o m o u r r a t s t u d i e s ( 5 ) a n dw o u l d b e c o n s i s t e n t w i t h t h e n e c k c o u n t s i n t h e s e p a -t i e n t s , a n e f f e c t o n T 4 d i s a p p e a r a n c e f r o m t h e s e r u m wasn o t e x p e c t e d f r o m t h e r a t d a t a a n d w a s n o t o b s e r v e d i no n e c a s e o f t h y r o t o x i c o s i s . 2 F o r t h e s e r e a s o n s T 4 d i s a p -p e a r a n c e s t u d i e s w e r e n o t p e r f o r m e d i n o u r p a t i e n t s .The r i g o r o u s t e s t i n g o f t h e m o d e l , h o w e v e r , r e q u i r e dt h i s a d d i t i o n a l l o c u s o f l i t h i u m a c t i o n . The e f f e c t o n d i s -a p p e a r a n c e c o u l d b e d u e t o c h a n g e s i n o n e o f t h e f o l l o w -i n g : f e c a l e x c r e t i o n r a t e , t h y r o x i n e s p a c e , o r d e g r a d a -t i o n r a t e . S i n c e t h e h i g h e r s e r u m I i s a c c o m p a n i e d b yd i m i n i s h e d l o s s o f r a d i o a c t i v i t y i n t h e u r i n e ( e . g . , F i g .3 A ) , i t s e e m s r e a s o n a b l e t o a s c r i b e t h i s s e c o n d L i ' e f -f e c t t o d e c r e a s e d d e i o d i n a t i o n . I n o u r m o d e l i n g , t h e r e -f o r e , t he l i t hi u m e f f e c t o n T 4 d i s a p p e a r a n c e h a s b e e np l a c e d i n t h e d e i o d i n a t i o n p a t h w a y ( L i , 1 4 ) a n d w e h a v el e f t t h e r a t e o f f e c a l l o s s e s u n a l t e r e d ( L 4 e e . . ) . T h i s i sn o t m e a n t t o s u g g e s t t h a t t h e l a t t e r p a r a m e t e r c o u l d n o tb e a f f e c t e d ; o n l y t h a t we d i d n o t n e e d t o i n t r o d u c e a n yc h a n g e t o o b t a i n t h e q u a l i t y o f f i t s h o w n .

2 D r . R . S . B e r n s t e i n , S t . L o u i s , M o . P e r s o n a l c o m m u n i -c a t i o n .U s e o f L i t h i u m i n t h e T r e a t m e n t o f T h y r o t o x i c o s i s 2 7 5 1


7/11

D A Y S AFTER 3 I TRACERF I G U R E 4 . . . I k i n e t i c s , s e r u m T 4 1 , a n d s e r u m L i + f o r p a -t i e n t G . F - 2 . A t t i m e z e r o N a - 3 I v a s a d m i n i s t e r e d o r a l l y ;t h e s h a d e d a r e a i s t h e p e r i o d o f l i t h i u m a d m i n i s t r a t i o n .A r r o w s m a r k t h e s t a r t o f m e t h i m a z o l e t r e a t m e n t a t 3 0 m ge a c h 6 h r . S o l i d c i r c l e s a n d t r i a n g l e s a r e d a t a p o i n t s ; s o l i da n d d a s h e d l i n e s h a v e t h e s a m e m e a n i n g a s i n F i g . 2 ; t h eP B - ' 3 1 I l i n e i s o m i t t e d .

I t s h o u l d b e p o i n t e d o u t t h a t e v e n i w i t h t h i s i m p r o v e df i t t h e m o de l s h o w s t w o a r e a s o f d i s c r e p a n c y w i t h t h ed a t a . B o t h o f t h e s e o c c u r d u r i n g p e r i o d s o f c h a n g i n g L i 'c o n c e n t r a t i o n ( i . e . , o n s e t a n d c e s s a t i o n i o f t h e r a p y ) . A l -t h o u g h n o a t t e m p t w a s m a d e t o d e v e l o p a d o s e r e s p o n s ec u r v e f o r t h e l i t h i u m e f f e c t , c h a n g e s i n t h e r a t e o f 3 Il o s s f r o m t h e g l a n d a n d i n t h e r a t e o f u r i n a r y 1 3 1 I e x c r e -t i o n c o u l d b e d e t e c t e d i n a l l p a t i e n t s w r i t h i n 2 4 h r a f t e rt h e f i r s t l i t h i u m d o s e . A t t h a t t i m e t h e s e r u m l i t h i u m w a sn e v e r m o r e t h a n 0 . 5 m E q / l i t e r , w h i c h c a n t h u s b e t a k e na s a n u p p e r l i m i t f o r t h e minimum e f f e c t i v e d o s e . How-e v e r , a f u l l L i ' e f f e c t w a s p r o b a b l y n o t a t t a i n e d a t t h i st i m e a n d , s i n c e t h e m o d e l a s s u m e d a n i n s t a n t a n e o u s L i 'e f f e c t , t h e e a r l y d e v i a t i o n s m a y b e d u e t o t h i s a p p r o x i -m a t i o n .

T h e o t h e r t w o p a t i e n t s , A . T . a n d G . F . - 1 vwho w e r et r e a t e d w i t h L i ' a l o n e , s h o w e d e s s e n t i a l l y s i m i l a r r e -s p o n s e s i n t h e i r i o d i n e k i n e t i c s . I n A . T . a r e l a t i v e l ys m a l l e f f e c t w a s o b t a i n e d ( T a b l e I I ) a n d c h a n g e s i nd e g r a d a t i o n r a t e w e r e n o t a c q u i r e d t o o b t a i n a g o o d f i to f t h e d a t a t o t h e m o d e l . The p o o r r e s p o n s e m ay b e d u e

t o t h e f a c t t h a t L i ' l e v e l s h o v e r e d a r o u n d 0 . 6 m E q / l i t e r .T h e s t u d y o f G . F . - 1 g a v e r e s u l t s r a t h e r s i m i l a r t o t h o s eo f B r . J . , e x c e p t t h a t d u r i n g t h e s e c o n d w e e k o f l i t h i u mt h e r a p y t h e r e w a s a d i m i n u t i o n o f t h e l i t h i u m e f f e c t a s -s o c i a t e d w v i t h a f a l l i n s e r u m l i t h i u t m f r o m a b o u t 1 . 0m E q / l i t e r t o 0 . 6 m E q / l i t e r . R e c o v e r y o f t h e k i n e t i cp a r a m e t e r s w a s v a r i a b l e . A . T . s h o w e d a r e t u r n t o n o r -m a l o f a l l ' I p a r a m e t e r s when t h e s e r u m L i ' h a d d e -c l i n e d t o < 0 . 1 m E q / l i t e r , w h e r e a s G . F . - 1 s h o w e d a ni n c o m p l e t e r e t u r n t o t h e p r e t r e a t m e n t r a t e o f l o s s o f 3 1 If r o m t h e t h y r o i d ( T a b l e I I ) .P a t i e n t t s T l i t h o r g a n i f i c a t i o n b l o c k . S i n c e t h e s l o p e sd e s c r i b i n g t h y r o i d 3 1 I l o s s a n d u r i n a r y 3 1 J e x c r e t i o n a r em a r k e d l y d a m p e d b y r e c i r c u l a t i o n o f r a d i o i s o t o p e , f o u rs t u d i e s w e r e p e r f o r m e d i n t h e p r e s e n c e o f l a r g e d o s e so f m e t h i m a z o l e i n o r d e r t o r e d u c e u p t a k e p a r a m e t e r st o w a r d z e r o , a n i d e n h a n c e t h e c h a n g e s i n s l o p e d u e t ol i t h i u m .

Two o f t h e s e s t u d i e s a r e p r e s e n t e d i n F i g s . 4 a n d 5 .M e t h i m a z o l e t h e r a p y w a s a s s o c i a t e d i n a l l c a s e s w i t h ap r o m p t i n c r e a s e i n t h e r a t e o f t h y r o i d 1 3 1 J l o s s , a s w a s e x -p e c t e d f r o m t h e i n h i b i t i o n o f r e c i r c u l a t i o n o f i o d i d e .L i t h i u m p r o i m i p t l y d i m i n i s h e d t h i s r a t e o f l o s s i n a l l f o u rp a t i e n t s . A l t h o u g l h t h e o n s e t o f t h e L i ' e f f e c t w a s p r o m p t( F i g s . 4 a n d 5 ) , t h e r a t e d e c r e a s e d f u r t h e r a f t e r s e v e r a ld a y s o f t r e a t m e n t . I n D . B . t h i s m a y h a v e b e e n r e l a t e dt o s o m e w h a t h i g h e r s e r u m l i t h i u m l e v e l s . T h i s b e h a v i o ri s l i k e t h a t s e e n i n s o m e o f t h e p a t i e n t s n o t s i m u l t a n e o u s l yt r e a t e d w i t h m e t h i m a z o l e .S e r u m 1 3 I l e v e l s w e r e a l l o w e d t o p l a t e a u b e f o r e L i 't r e a t m e n t w a s b e g u n . I n G . F . - 2 t h e m e t h i m a z o l e p e r i o dw a s s h o r t e n e d b e c a u s e o f s e v e r e t h y r o t o x i c i t y . W i t h l i t h -i u m a d m i n i s t r a t i o n , s e r u m 1 3 1 I b e g a n t o d e c l i n e a n d c o n -t i n u e d t o d o s o , a l t h o u g h a t a d e c r e a s i n g r a t e , u n t i l t h el i t h i u m w a s d i s c o n t i n u e d , a t w h i c h t i m e i t e i t h e r s t a b i -l i z e d a t a b o u t 4 0 - 5 0 % o f t h e p r e l i t h i u m v a l u e s ( F i g . 5 )o r r o s e s l i g h t l y ( F i g . 4 ) .

U r i n a r y l 3 J I e x c r e t i o n , w l h i c h w a s d r a m a t i c a l l y i n c r e a s e db y m e t h i m a z o l e i n a l l p a t i e n t s , f e l l v e r y r a p i d l y f o r 2 - 3d a y s a f t e r t h e o n s e t o f l i t h i u m t r e a t m e n t , a s i t h a d i nt h r e e o f t h e f o u r s t u d i e s w i t h o u t m e t h i m a z o l e . I t t h e nc o n t i n u e d t o f a l l r o u g h l y i n p a r a l l e l w i t h t h e serum v a l -t i e s u n t i l l i t h i u m t r e a t m e n t was s t o p p e d , a t w l h i c h t i m et h e r e w a s a s l i g h t , s h o r t - l i v e d r i s e .

I n t h i s g r o u p o f p a t i e n t s t h e i n h i b i t i o n o f t h y r o i d . 1 . Ir e l e a s e p r o d u c e d b y L i ' t r e a t m e n t v a r i e d f r o m 3 0 - 8 5 %( T a b l e I I ) . I n o r d e r t o f i t t h e o b s e r v e d d a t a , i t wasa g a i n n e c e s s a r y t o i n t r o d u c e a s e c o n d e f f e c t o f L i ' ont h e i o d i n e k i n e t i c s , n a m e l y a n i n h i b i t i o n o f p e r i p h e r a lh o r m i i o n e d i s a p p e a r a n c e . I n t h e c a s e s o f D . B . a n d G . F . - 2t h e s e r u m 3 I d e i o d i n a t i o n r a t e wa s r e d u c e d 6 0 % a n d5 0 % , r e s p e c t i v e l y . I n o n e o f t h e t w o o t h e r p a t i e n t s o ft h i s g r o u p ( H . B . ) L i ' h a d n o e f f e c t on T 4 d i s a p p e a r -a n c e , w l h e r e a s i n t h e f o u r t h ( G . V . ) t h e r e w a s a r e -

2 7 5 2 R . T e m p l e , M. B e r m a n , J . R o b b i n s , a n d J . W o l f f


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d u c t i o n i n d e i o d i n a t i o n o f 40 ( T a b l e I I ) . The e x t e n t o ft h e L i ' e f f e c t u p o n t h e t h r e e k i n e t i c c u r v e s i s a g a i n i n d i -c a t e d b y t h e d a s h e d l i n e s w h i c h p o r t r a y t h e b e h a v i o r o ft h e m o d e l t h a t w o u l d o c c u r i n t h e a b s e n c e o f a L i ' e f f e c t( F i g s . 4 a n d 5 ) .A s u m m a r y o f t h e e f f e c t s o f L i o n t h o s e k i n e t i c

p a r a m e t e r s w h i c h e x h i b i t t h e m a j o r c h a n g e s d u r i n gt r e a t m e n t i s g i v e n i n T a b l e I I . I t i s a p p a r e n t t h a t t h e r ea r e w i d e v a r i a t i o n s i n t h e r e s p o n s e o f b o t h t h e t o t a l ' Ir e l e a s e r a t e a n d t h e p e r i p h e r a l d e i o d i n a t i o n r a t e . I n f a c tt h e m o d e l s o l u t i o n d i d n o t r e q u i r e a s i g n i f i c a n t e f f e c t o fL i ' o n e x t r a t h y r o i d a l i o d i n e m e t a b o l i s m i n t h r e e o f t h ee i g h t c a s e s .

I t s e e m s p r o b a b l e t h a t m e t h i m a z o l e d o e s n o t h a v e am a r k e d e f f e c t o n e i t h e r p a r a m e t e r c h a n g e , s i n c e t h e m e a ni n h i b i t i o n o f r e l e a s e w a s 52 a n d 6 0 % , a n d o f T 3 + T 4d i s a p p e a r a n c e w a s 5 9 % a n d 62 f o r u n t r e a t e d a n d m e t h -i m a z o l e - t r e a t e d p a t i e n t s , r e s p e c t i v e l y . H o w e v e r , i t i s n o ty e t p o s s i b l e t o s a y t h i s w i t h c e r t a i n t y . W h e t h e r o r n o tt h e L i ' e f f e c t o n t h e t w o p a r a m e t e r s i s l i n k e d ( a s i ss u g g e s t e d b y t h e p o o r r e s p o n s e i n b o t h p a t i e n t s A . T .a n d H . B . ) r e q u i r e s f u r t h e r s t u d y .T h e r e t u r n t o w a r d p r e t r e a t m e n t r a t e s o f t h e s e k i n e t i cp a r a n m e t e r s u p o n c e s s a t i o n o f L i ' t h e r a p y i s a l s o l i s t e d i nT a b l e I I . T h e s e v a l u e s a r e r o u g h i n d i c a t i o n s , s i n c e t h em e c h a n i s m t o e x p l a i n i n c o n s i s t e n c i e s i n t h a t r e g i o n o ft h e d a t a h a s n o t y e t b e e n w o r k e d o u t . A g a i n t h e r e i s aw i d e s p e c t r u m o f r e s p o n s e . B r . J . s h o w e d l i t t l e r e c o v e r yi n e i t h e r p a r a m e t e r , w h e r e a s A . T . a n d G . F . - 2 a t t a i n e dv a l u e s e x c e e d i n g t h e p r e t r e a t m e n t r a t e s . I t a p p e a r e d t h a t 3 I r e l e a s e f r o m t h e t h y r o i d r e t u r n e d t o w a r d n o r m a lr a t e s m o r e o f t e n t h a n d i d t h e t h y r o x i n e d e i o d i n a t i o n r a t e ,b u t more d a t a a r e n e e d e d b e f o r e t h i s c a n b e s t a t e d w i t ha n y a s s u r a n c e .E f f e c t o n s e r u m I - h o r m o n e l e v e l s . T h e e f f e c t o fl i t h i u m g i v e n w i t h a n d w i t h o u t m e t h i m a z o l e o n t h e s e r u mT 4 I i s s u m m a r i z e d i n T a b l e I I I . I n t h e u n b l o c k e d p a -t i e n t s t h e r e w a s a 2 5 - 3 2 % d e c r e a s e i n T 4 1 w i t h i n 4 - 5d a y s , a f t e r w h i c h t h e r e w a s e s s e n t i a l l y n o f u r t h e r f a l l ,e v e n t h o u g h t h e P B - 1 I c o n t i n u e d t o d e c l i n e . When l i t h -i u m w a s d i s c o n t i n u e d , t h e r e w a s a r a p i d ( w i t h i n 4 d a y s )r e t u r n o f t h e s e r u m T 4 I t o p r e t r e a t m e n t l e v e l s i n t h r e e o ft h e f o u r p a t i e n t s . The e x c e p t i o n w a s B r . J . ( F i g . 3 C ) i nwh o m t h i s r e t u r n t o o k a b o u t 2 w k .

M e t h i m a z o l e - t r e a t e d p a t i e n t s h a d a m o r e s t r i k i n g f a l l( 2 3 - 5 9 % i n 4 - 5 d a y s ) o f s e r u m h o r m o n e l e v e l s , t h r e e o ff o u r r e a c h i n g a n o r m a l s e r u m T d 4 - 5 d a y s a f t e r t h e s t a r to f l i t h i u m ( t h e e x c e p t i o n , G . V . , f e l l t o t h e u p p e r l i m i to f n o r m a l a t 1 0 - 1 1 d a y s , d e s p i t e h e r f a i l u r e t o r e s p o n d t o2 m o n t h s o f t r e a t m e n t w i t h h i g h d o s e s o f m e t h i m a z o l e ) .I n c o n t r a s t t o t h e u n b l o c k e d p a t i e n t s , h o r m o n e l e v e l s c o n -t i n u e d t o f a l l w i t h c o n t i n u e d l i t h i u m a d m i n i s t r a t i o n . I na d d i t i o n , t h e r a p i d p o s t l i t h i u m r e c o v e r y o f s e r u m T I

6 05 0

4000' 1 3 0

2 50 . 8, 0 . 6

= 0 . 4( / 1

0 . 1, 3 . 0x 2 . 0

* H Y R O I 1 - D . B .T H Y R O I D 1 3 1 1 -

- MM I

SERUM 3 1 I* TOTAL I* P B I _

U R I N E 3 I

M M I

If

v L o I . m SEUMLTHU

c o 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0E D A Y S AFTER9 IR A C E RF I G U R E 5 3 I k i n e t i c s , s e r u m T A I , a n d s e r u m L i + f o r p a -t i e n t D . B . A t t i m e z e r o N a ' 3 1 1 w a s g i v e n i n t r a v e n o u s l y .T h e s h a d e d a r e a i s t h e p e r i o d o f l i t h i u m a d m i n i s t r a t i o n a n da r r o w s m a r k t h e s t a r t o f m e t h i m a z o l e t r e a t m e n t a t 3 0 m ge a c h 6 h r . S o l i d c i r c l e s a n d t r i a n g l e s a r e d a t a p o i n t s ; s o l i da n d d a s h e d l i n e s h a v e t h e s a m e m e a n i n g a s i n F i g . 2 .l e v e l s d i d n o t o c c u r ( F i g s . 4 a n d 5 ) , h o r m o n e l e v e l sr i s i n g o n l y s l i g h t l y .

S e r u m T 3 l e v e l s w e r e m e a s u r ed b e f o r e a n d a f t e r l i t h i u ma d m i n i s t r a t i o n i n f i v e p a t i e n t s , a n d a p p e a r e d t o f a l ls o m e w h a t m o r e t h a n t h e T ~ l e v e l s ( T a b l e I I I ) . B e c a u s eo f m o r e r a p i d d i s a p p e a r a n c e r a t e s t h e T s l e v e l s m i g h t b ee x p e c t e d t o f a l l m o r e r a p i d l y . S t u d i e s o f e a r l y T 3 c h a n g e sa r e no w i n p r o g r e s s .C l i n i c a l c h a n g e s . T h e c l i n i c a l r e s p o n s e t o l i t h i u m c o r -r e l a t e d i n g e n e r a l w i t h t h e c h a n g e s o f s e r u m T ~ I l e v e l s( T a b l e I I I ) . T h u s t h e f o u r p a t i e n t s t r e a t e d w i t h l i t h i u ma l o n e a n d G . V . , o f t h e l i t h i u m - m e t h i m a z o l e g r o u p ( o n l yt w o o f w h o m , B r . J . a n d G . F . - 1 , w e r e v e r y s y m p t o -m a t i c ) , h a d o n l y s m a l l c h a n g e s t o w a r d n o r j m a l . I n B r . J . ,who h a d t h e g r e a t e s t T A I r e s p o n s e o f t h a t g r o u p , a f a l l i nr e s t i n g p u l s e ( 1 0 0 - 8 6 ) a n d BMR (+ 3 1 - 1 9 ) w a sd e m o n s t r a t e d . The g r e a t e r f a l l i n s e r u m h o r m o n e l e v e l si n t h r e e o f t h e f o u r p a t i e n t s t r e a t e d w i t h b o t h l i t h i u ma n d m e t h i m a z o l e c o r r e s p o n d e d w i t h a m o r e i m p r e s s i v ec l i n i c a l r e s p o n s e , w h e n t h i s c o u l d b e e v a l u a t e d . D . B . ,who w a s q u i t e s y m p t o m a t i c , b e c a m e w h o l l y f r e e o f s y m p -



9/11

' I A B L E I I IS e r u m T h y r o x i n e I o d i n e a n d T r i i o d o t h y r o n i n e C h a n g e s a f t e r L i t h i u m T h e r a p y

T 4 IT 3 +Days o n i D a y s o n L i +

m e t h i m a z o l e P r e - L i T 4 1 * 1 0 - 1 4 d a y sP a t i e n t b e f o r e L i + (mean o f s e v e r a l ) 4 - 5 6 - 8 1 0 - 1 1 P r e - L i + o n L i +

j A I g / l O O m l y g / 1 O O n l , u g / 1 O O m l s g I / O O m l n g / m l n g l ' m lB a . J . 5 . 5 4 . 1 ( 2 5 ) 3 . 8 ( 3 1 ) 4 . 7 ( 1 5 ) 3 . 1 1 . 9 3 9 )B r . J . 1 3 . 5 9 . 2 ( 3 2 ) 9 . 1 ( 3 3 ) 8 . 0 ( 4 1 ) 5 . 0 2 . 4 ( 5 2 )G . F . - i 1 5 . 4 1 0 . 4 ( 3 2 ) 1 1 . 4 ( 2 6 ) 1 0 . 2 ( 3 4 ) 7 . 3 3 . 6 ( 5 1 )A . T . 1 3 . 2 9 . 9 ( 2 5 ) 9 . 3 ( 3 0 ) 5 . 0 3 . 0 ( 4 0 )G . V . 7 . 6 9 . 2 7 . 8 ( 1 5 ) 6 . 6 ( 2 8 ) 3 . 1 2 . 5 ( 1 9 )I ) . B . 3 . 3 8 . 4 6 . 5 ( 2 3 ) 4 . 7 ( 4 4 ) -H . B . 5 . 3 1 0 . 0 4 . 8 ( 5 2 ) 4 . 6 ( 5 4 ) -_G . F . - 2 3 . 1 1 3 . 8 5 . 7 ( 5 9 ) 4 . 6 ( 6 7 ) 3 . 9 ( 7 2 ) - -* N o r m a l 3 . 1 - 6 . 7 , u g / 1 0 0 m l .N o r m a l 0 . 6 - 1 . 6 n g / m l . The v a l u e s i n p a r e n t h e s e s r ep re s en t t he p er c e n i t f a l l f r o m p r e l i t h i u m l e v e l s d u r i n g l i t h i u t m t h e r a p y .

t o m s a n d a l s o h a d a s i g n i f i c a n t f a l l i n p u l s e ( 7 4 - 5 7 ) a n dBMR ( 4 9 - 2 4 ) . H . B . a n d G . F . - 2 a l s o b e c a m e f r e e o ft h y r o t o x i c s y m p t o m s , b u t e v a l u a t i o n w a s h i n d e r e d i n t h ef o r m e r b y a n u p p e r r e s p i r a t o r y i n f e c t i o n ( p u l s e a n d BMRd i d n o t f a l l ) a n d i n t h e l a t t e r b y t h e u s e o f p r o p r a n o l o l .

I n n o p a t i e n t w a s a c h a n g e i n t h y r o i d g l a n d s i z e n o t e dd u r i n g t h e s t u d y . C h o l e s t e r o l l e v e l s d i d n o t c h a n g e r e -m a r k a b l y i n a n y o f t h e p a t i e n t s . M e a s u r e m e n t o f f r e eT 4 c o n f i r m e d c h a n g e s n o t e d i n t o t a l t h y r o x i n e - i o d i n e v a l -u e s . T h y r o x i n e - b i n d i n g g l o b u l i n , a n t i t h y r o g l o b u l i n a n t i -b o d i e s , a n d o t h e r l a b o r a t o r y d e t e r m i n a t i o n s d i d n o tc h a n g e s i g n i f i c a n t l y d u r i n g l i t h i u m t r e a t m e n t .

T h e p o s s i b i l i t y t h a t l i t h i u m p r o d u c e d a c a l m i n g e f f e c to n h y p e r t h y r o i d p a t i e n t s a p a r t f r o m i t s a n t i t h y r o i d a c t i o nw a s c o n s i d e r e d , b u t we w e r e u n a b l e t o d e t e c t s u c h ap h e n o m e n o n . A s p a r t o f o u r a t t e m p t t o e v a l u a t e m e n t a lc h a n g e s t h e s t u d y w a s d o u b l e b l i n d f o r b o t h t h e p a t i e n ta n d t h e p s y c h i a t r i c s t a f f . A l t h o u g h m i l d d e p r e s s i o n w a so b s e r v e d i n s e v e r a l p a t i e n t s , i t w a s a s s o c i a t e d w i t h t h em i l d a n o r ex i a a n d n a u s e a t h a t o c c u r r e d a t l e a s t t r a n s i -e n t l y i n m o s t c a s e s , a n d c o u l d n o t b e i n t e r p r e t e d a s a ni n d e p e n d e n t e f f e c t . No e v i d e n c e o f l i t h i u m t o x i c i t y o t h e rt h a n g a s t r o i n t e s t i n a l d i s t u r b a n c e s was o b s e r v e d ; i n n oc a s e w e r e t h e s e s y m p t o m s s e v e r e e n o u g h t o r e q u i r e d i s -c o n t i n u a t i o n o f t h e d r u g , a l t h o u g h i n G . F . - 1 t h e d o s ew a s r e d u c e d b e c a u s e o f n a u s e a a n d v o m i t i n g .

D I S C U S S I O NT h e p r e s e n t d a t a s h o w t h a t l o w s e r u m c o n c e n t r a t i o n s o fl i t h i u m i o n ( 0 . 5 - 1 . 0 m E q / l i t e r ) l e a d r a p i d l y t o a 3 0 - 8 5 %d e c r e a s e i n t h e s e c r e t i o n o f b o t h i o d i d e a n d h o r m o n a li o d i n e f r o m t h e t o x i c human t h y r o i d g l a n d , r e f l e c t e d s i -m u l t a n e o u s l y i n a n i n c r e a s e d t h y r o i d 1 3 I h a l f - l i f e , d e -c r e a s e d u r i n a r y 3 I e x c r e t i o n , a n d d e c l i n i n g serum 3 1 I a n d

s e r u m t h y r o x i n e i o d i n e . T h e d e c r e a s e d s e c r e t i o n r a t e f o l -l o w s r a p i d l y t h e a t t a i n m e n t o f s e r u m l i t h i u m l e v e l s o f 0 . 5m E q / l i t e r . T h e e f f e c t o f l i t h i u m w a s u n a l t e r e d w h e n i o d i -n a t i o n w a s b l o c k e d w i t h m e t h i m a z o l e . Ou r d a t a w e r e c o m -p a t i b l e w i t h a m o d e l t h a t a s s u m e d c o o r d i n a t e i n h i b i t i o n b yl i t h i u m o f h o r m o n a l a n d n o n h o r m o n a l i o d i n e r e l e a s e . S u c hi n h i b i t i o n s u g g e s t s d ec r e a s ed t hy r o g l o b u l i n h y d r o l y s i s ,w h i c h w o u l d r e d u c e s e c r e t i o n o f a l l t h y r o g l o b u l i n c o m p o -n e n t s e q u a l l y . R e c e n t s t u d i e s i n l a b o r a t o r y a n i m a l s ( 1 6 ,1 7 ) s h o w i n g t h a t l o w d o s e s o f l i t h i u m g i v e n i n v i v o i n h i b i ti n v i t r o c o l l o i d d r o p l e t f o r m a t i o n i n r e s p o n s e t o T S H o rd i b u t y r y l c y c l i c - A M P , s t r o n g l y s u p p o r t t h i s i n t e r p r e t a -t i o n .An u n e x p e c t e d f i n d i n g , a n d o n e t h a t d i f f e r e d f r o mo u r r a t d a t a ( 5 ) a n d f r o m s t u d i e s i n o n e t h y r o t o x i c 2 a n ds e v e r a l e u t h y r o i d 3 p a t i e n t s , w a s t h a t a d j u s t m e n t o f as i n g l e k i n e t i c p a r a m e t e r , t h a t d e s c r i b i n g t h y r o i d i o d i n es e c r e t i o n , w a s s u f f i c i e n t t o a c c o u n t f o r t h e c h a n g e s i n t h ek i n e t i c c u r v e s i n o n l y t h r e e o f t h e e i g h t p a t i e n t s ( e . g . ,F i g . 2 a n d T a b l e I I ) . I n t h e o t h e r s a s e c o n d e f f e c t o f L i 'h a d t o b e i n t r o d u c e d , i . e . , o n e o n T 4 d e i o d i n a t i o n . T h e s er e s u l t s e m e r g e d e n t i r e l y f r o m t h e r i g o r o u s m o d e l i n g a n dd a t a f i t t i n g p r o c e s s a n d d i r e c t m e a s u r e m e n t s o f a L i ' e f -f e c t o n t h i s p a r a m e t e r w e r e n o t c a r r i e d o u t i n t h i s s t u d y .O h l i n a n d S o d e r b e r g ( 1 8 ) h a v e r e p o r t e d , w i t h o u t a c -c o m p a n y i n g d a t a , a s i g n i f i c a n t d e c r e a s e i n T 4 d i s a p p e a r -a n c e r a t e i n t h e r a t , a n d r e c e n t i n v e s t i g a t i o n s b y C a r l s o n 3i n t h y r o t o x i c p a t i e n t s a n d b y B u r r o w ' i n b o t h n o r m a la n d h y p e r t h y r o i d p a t i e n t s h a v e d e m o n s t r a t e d c h a n g e s i n

D r . H . C a r l s o n , B e t h e s d a , M d . I n p r e p a r a t i o n .' D r . G . N . B u r r o w , N e w H a v e n , C o n n . P e r s o n a l com-m u n i c a t i o n . We s h o u l d l i k e t o t h a n k D r . B u r r o w o f Y a l eU n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e f o r m a k i n g t h e s e v a l u e sa v a i l a b l e t o u s b e f o r e p u b l i c a t i o n .2 7 5 4 R . T e m p l e , M. B e r m a n , J . R o b b i n s , and J . W o l f f


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T 4 d i s a p p e a r a n c e r a t e s f o l l o w i n g L i ' t r e a t m e n t t h a t a r ee n t i r e l y i n a g r e e m e n t w i t h t h o s e p r e s e n t e d i n T a b l e I I .

T h e d e c r e a s e i n h o r m o n e d e g r a d a t i o n t h a t a c c o m -p a n i e s t h e d e c r e a s e d h o r m o n e s e c r e t i o n i n d u c e d b y L it e n d s t o d i m i n i s h t h e f a l l i n s e r u m h o r m o n e l e v e l s . I ns o m e p a t i e n t s ( e . g . , G . F . - 1 , B r . J . ) t h e c h a n g e s i n t h et w o p a r a m e t e r s w o u l d a p p e a r t o c a n c e l o n e a n o t h e r . T h ef a c t t h a t t h e s e r u m T 4 f a l l s i n t h e s e p a t i e n t s i s c o n s i s t e n tw i t h o u r a s s u m p t i o n t h a t f e c a l T 4 l o s s e s a r e u n a f f e c t e db y l i t h i u m , w i t h o n l y l o s s e s b y d e i o d i n a t i o n p a t h w a y sb e i n g i n h i b i t e d . S t u d i e s t o m e a s u r e d i r e c t l y t h e e f f e c t so f l i t h i u m o n f e c a l T 4 l o s s e s a r e c u r r e n t l y i n p r o g r e s s .T h e m o d e l d o es n o t a t p r e s e n t i n c l u d e a p a t h w a y f o rc o n v e r s i o n o f T 4 - ' 3 ' I t o T 3 - ' I . W i t h t h e e x t e n t o f T 4t o T 3 c o n v e r s i o n a m a t t e r o f c o n t r o v e r s y a t p r e s e n t , i n -c l u s i o n o f t h e p a t h w a y w o u l d h a v e n e c e s s i t a t e d s e l e c t i o no f w h o l l y a r b i t r a r y r a t e c o n s t a n t s a n d w o u l d n o t h a v ea f f e c t e d o u r f i n d i n g s o f d ec r e as e d t h y r o i d i o d i n e r e l e a s ea n d d e c r e a s e d T 4 d e i o d i n a t i o n . We p l a n d i r e c t e x p l o r a t i o no f t h e T 4 t o T 3 s u b s y s t e m i n t h e f u t u r e , e s p e c i a l l y w i t hr e g a r d t o t h e p o s s i b i l i t y t h a t l i t h i u m m i g h t i n h i b i t t h i sc o n v e r s i o n .T h e p r e s e n t m o d e l d o es n o t r e q u i r e a l i t h i u m e f f e c t o ni o d i d e u p t a k e . T h i s i s i n a g r e e m e n t w i t h s o m e s t u d i e s( 9 ) b u t c o n t r a s t s w i t h o t h e r s i n w h i c h u p t a k e w a s d e -c r e a s e d ( 1 9 , 2 0 ) o r i n c r ea s ed ( 3 - 5 ) . I n c r e a s e d i o d i d e u p -t a k e m i g h t a c c o m p a n y l i t h i u m - i n d u c e d g o i t e r c a u s e d b yl o w c i r c u l a t i n g T 4 a n d T 3 w i t h e l e v a t e d T S H ( 3 , 5 , 9 ,2 1 , 2 2 ) . H o w e v e r , n o n e o f t h e p r e s e n t g r o u p o f t h y r o -t o x i c p a t i e n t s b e c a m e h y p o t h y r o i d .

T h e r i g o r o u s t e s t i n g o f t h e m o d e l r a i s e d s e v e r a l p o i n t st h a t r e q u i r e f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n a n d a n a l y s i s . I n a d d i -t i o n t o t h e e f f e c t o n h o r m o n e d i s a p p e a r a n c e t h e r e a l s os e e m s t o b e a d e l ay ed e f f e c t i n t h e a c t i o n o f L i ' . T h i sm e a n s t h a t i n s t e a d o f p l a s m a L i ' s o m e o t h e r L i ' c o m -p a r t m e n t i s p r o b a b l y t h e i m p o r t a n t v a r i a b l e t o c o n s i d e r .I n n e g l e c t i n g t h e s e f a c t o r s t h e m o d e l s o l u t i o n s t i l l c o n -t a i n s s o m e s y s t e m a t i c d e v i a t i o n s . I t may e v e n b e n e c e s -s a r y t o i n t r o d u c e s o m e t i m e - d e p e n d e n t e f f e c t s . U n t i l t h i si s i n v e s t i g a t e d i n d e t a i l a n d r e s o l v e d , c o n c l u s i o n s a b o u to t h e r s i t e s o f a c t i o n o f l i t h i u m c a n n o t b e m a d e w i t h c o n -f i d e n c e . H e n c e , t h e a b o v e s t a t e m e n t s r e g a r d i n g f e c a l l o s sa n d i o d i d e u p t a k e c o n t a i n a n e l e m e n t o f u n c e r t a i n t y .A d e c r e a s e d i o d i n e r e l e a s e r a t e a c c o m p a n i e d b y u n -

c h a n g e d i o d i n e u p t a k e i m p l i e s t h a t i n u n b l o c k e d g l a n d s ,i o d i n e m i g h t b e e x p e c t e d t o a c c u m u l a t e , a n d s u c h a n a c -c u m u l a t i o n h a s b e e n f o u n d i n l i t h i u m - t r e a t e d r a t s ( 5 ) .T h e t h y r o i d i o d i n e p o o l s o f t h e l i t h i u m - t r e a t e d p a t i e n t swho d i d n o t r e c e i v e m e t h i m a z o l e h a v e b e e n c a l c u l a t e d t oh a v e i n c r e a s e d . T h i s w o u l d t e n d t o m i n i m i z e t h e f a l l i ns e r u m T 4 i n t h e s e p a t i e n t s , a s w a s o b s e r v e d ( F i g s . 2 a n d3 a n d T a b l e I I I ) , a n d may p a r t l y e x p l a i n t h e r a p i d r i s eo f h o r m o n e l e v e l s w h e n l i t h i u m w a s s t o p p e d .

P a t i e n t s t r e a t e d w i t h m e t h i m a z o l e c o u l d n o t a c c u m u l a t ei o d i n e . T h i s m ay e x p l a i n t h e c o n t i n u e d f a l l o f s e r u m a n dt h e a b s e n c e o f a s u b s t a n t i a l p o s t l i t h i u m r i s e i n T 4 I l e v e l s .

E x c e p t f o r l i t h i u m , i o d i d e i s t h e o n l y a g e n t i n c l i n i c a lu s e t h a t a f f e c t s i o d i n e r e l e a s e f r o m t h e t h y r o i d g l a n d .I o d i d e d e c r e a s e s I r e l e a s e f r o m p r e v i o u s l y l a b e l e d t h y -r o i d g l a n d s i n G r a v e s ' d i s e a s e i n t h e p r e s e n c e ( 2 3 - 2 6 ) o ra b s e n c e ( 2 3 , 2 7 , 2 8 ) o f m e t h i m a z o l e b l o c k a d e o f u p t a k e .I t a l s o i n h i b i t s T S H - s t i m u l a t e d r e l e a s e o f i o d i n e i n e x -p e r i m e n t a l a n i m a l s ( 2 9 ) a n d n o r m a l p a t i e n t s ( 2 5 , 2 6 ) .W a r t o f s k y , R a n s i l , a n d I n g b a r h a v e r e c e n t l y s t u d i e dt h e i n h i b i t i o n o f t h y r o x i n e r e l e a s e b y i o d i n e ( 2 3 ) . T h e yf o u n d i n e i g h t p a t i e n t s t h a t t h e t h y r o x i n e r e l e a s e r a t ew a s i n h i b i t e d a n a v e r a g e o f 7 2 . 8 % ( r a n g e 6 1 . 2 - 9 1 . 5 % ) ,a s o m e w h a t g r e a t e r i n h i b i t i o n t h a n we h a v e d e m o n s t r a t e df o r l i t h i u m . I n a s t r i k i n g p a r a l l e l t o t h e L i ' e f f e c t , s e r u mt h y r o x i n e l e v e l s f e l l o n l y 2 6 - 4 8 % a n d t e n d e d t o l e v e l o f fi n 3 . 5 - 6 . 5 d a y s , w h e t h e r o r n o t m e t h i m a z o l e was u s e dw i t h t h e i o d i n e .A f u r t h e r s i m i l a r i t y b e t w e e n i o d i n e a n d l i t h i u m i s t h ed i f f i c u l t y i n c o n t r o l l i n g t h y r o t o x i c o s i s f o r l o n g p e r i o d sw i t h e i t h e r a g e n t . I n a r e c e n t s t u d y , H a r d e n , K o u t r a s ,A l e x a n d e r , a n d Wayne ( 3 0 ) f o u n d t h a t p a t i e n t s w i t hg o o d c l i n i c a l a n d T 4 r e s p o n s e s t o i o d i d e t r e a t m e n t a t t h ee n d o f 2 wk h a d r e l a p s e d b y t h e e n d o f 4 w k d e s p i t e c o n -t i n u e d t h e r a p y , t h e i r T v a l u e s r e t u r n i n g t o p r e t r e a t m e n tl e v e l s . S i n c e i o d i n e a c c u m u l a t e s i n t h y r o t o x i c g l a n d st r e a t e d w i t h L u g o l ' s s o l u t i o n ( 3 1 ) , w e s u g g e s t t h a t i np a t i e n t s t r e a t e d e i t h e r w i t h i o d i d e ( 2 3 , 3 0 ) o r l i t h i u ma l o n e , i n c r e a s e d g l a n d u l a r h o r m o n e c o n t e n t p e r m i t s t o t a lh o r m o n e r e l e a s e t o r i s e d e s p i t e a d e c r e a s e d f r a c t i o n a lr a t e o f s e c r e t i o n . T h i s e v e n t u a l l y l e a d s t o e s c a p e f r o mc o n t r o l . H e n c e t h e c h i e f u s e f o r e i t h e r a g e n t a l o n e i s f o rs h o r t - t e r m , r a p i d s u p p r e s s i o n o f t h y r o i d s e c r e t i o n . Thea d d i t i o n o f m e t h i m a z o l e o r a n o t h e r t h i o c a r b a m i d e d r u gi s n e c e s s a r y t o p r ev e nt e s c a p e f r o m s u c h s u p p r e s s i o n w i t hp r o l o n g e d u s e . G i v e n t h e u n c e r t a i n t y r e g a r d i n g c o m -p l e t e p r e v e n t i o n o f a n i o d i n e l e a k t h r o u g h m e t h i m a z o l eb l o c k a n d t h e r o l e o f i o d i n e a s t h y r o i d h o r m o n e s u b -s t r a t e , l i t h i u m a p p e a r s t o b e t h e p r e f e r r e d a g e n t w h e n ar a p i d i n h i b i t i o n o f h o r m o n e s e c r e t i o n i s r e q u i r e d . T h e s ec o n s i d e r a t i o n s m u s t b e w e i g h e d a g a i n s t t h e p o s s i b l e t o x i ce f f e c t s o f l i t h i u m a n d t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h e i n h i b i t i o no f T 4 d i s a p p e a r a n c e b y l i t h i u m may i m p a i r i t s e f f e c t i v e -n e s s i n s o m e i n s t a n c e s .

ACKNOWLEDGMENTSWe t ha n k D o c t o r s G e o r g e H e n r y a n d D e n n i s S m i t h o f t h eN a t i o n a l I n s t i t u t e o f M e n t a l H e a l t h f o r c o n d u c t i n g e x t e n -s i v e p s y c h i a t r i c e v a l u a t i o n s o f o u r p a t i e n t s .

REFERENCES1 . T e m p l e , R . , M . B e r m a n , a n d J . W o l f f . 1 9 7 1 . R e d u c t i o no f t h y r o i d h o r m o n e r e l e a s e b y l i t h i u m i n t h y r o t o x i c o s i s .J . C l i n . I n v e s t . 5 0 : 9 1 a . ( A b s t r . )

U s e o f L i t h i u m i n t h e T r e a t m e n t o f T h y r o t o x i c o s i s 2 7 5 5 -


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2 . C a d e , J . F . J . 1 9 4 9 . L i t h i u m s a l t s i n t h e t r e a t m e n t o fp s y c h o t i c e x c i t e m e I n t . M l e d . J . A u i s t . 2 : 3 4 9 .3 . S c h o u , M . , A . A m d i s e n , S . E . J e n s e n , a n d T . O l -s e n . 1 9 6 8 . O c c u r r e n c e o f g o i t r e d u r i n g l i t h i u m t r e a t -m e n t . B r . J c d . J . 3 : 7 1 0 .4 . S e d v a l l , G . C . , B . J o n s s o n , a n d U . P e t t e r s s o n . 1 9 6 9 .E v i d e n c e o f a n a l t e r e d t h y r o i d f u n c t i o n i n m an d u r i n gt r e a t m e n t w i t h l i t h i u m c a r b o n a t e . A c t a P s v c h i a t r . S c a n d .S u p p l . 2 0 7 : 5 9 .5 . B e r e n s , S . C . , R . S . B e r n s t e i n , J . R o b b i n s , a n d J .W o l f f . 1 9 7 0 . A n t i t h y r o i d e f f e c t s o f l i t h i u m . J . C l i n l .I n v e s t . 4 9 : 1 3 5 7 .6 . D a n o w s k i , T . S . , E . B . M a n , a n d A . W. W i n k l e r . 1 9 4 6 .A d d i t i v e e f f e c t s o f i o d i n e a n d t h i o u r e a i n t h e t r e a t m e n to f h y p e r t h y r o i d i s m . J . C l i n . I n i v e s t . 2 5 : 5 9 7 .7 . I n g b a r , S . H . , a n d K . A . W o e b e r . 1 9 6 8 . T h e t h y r o i dg l a n d . I n T e x t b o o k o f E n d o c r i n o l o g y . R . H . W i l l i a m s ,e d i t o r . 4 t h e d i t i o n . W. B . S a u n d e r s C o m p a n y , P h i l a d e l -p h i a . 2 1 2 .8 . W i n k l e r , A . W . , E . B . M a n , a n d T . S . D a n o w s k i . 1 9 4 7 .M i n i m u m d o s a g e o f t h i o u r e a , g i v e n t o g e t h e r w i t h i o d i n em e d i c a t i o n , n e c e s s a r y f o r t h e p r o d u c t i o n a n d m a i n t e -n a n c e o f a r e m i s s i o n i n h y p e r t h y r o i d i s m . J . C l i G i . I n v e s t .2 6 : 4 4 6 .9 . B u r r o w , G . N . , W. R . B u r k e , J . M . H i m m e l h o c h , R . P .S p e n c e r , a n d J . M . H e r s h m a n . 1 9 7 1 . E f f e c t o f l i t h i u mo n t h y r o i d f u n c t i o n . J . C l i n . E n t d o c r i n o l . M I e t a b . 3 2 : 6 4 7 .1 0 . K e s s l e r , G . , a n d V . J . P i l e g g i . 1 9 7 0 . A s e m i a u t o m a t e dn o n i n c i n e r a t i v e t e c h n i q u e f o r d e t e r m i n i n g s e r u m t h y -r o x i n e . C l i n . C h e m . 1 6 : 3 8 2 .1 1 . L e e , N . D . , a n d V . J . P i l e g g i . 1 9 7 1 . M e a s u r e m e n t o ff r e e t h y r o x i n e i n s e r u m . C l i n . C h e m . 1 7 : 1 6 6 .1 2 . B e r m a n , M . , E . H o f f , M . B a r a n d e s , D . V . B e c k e r , M .S o n e n b e r g , R . B e n u a , a n d D . A . K o u t r a s . 1 9 6 8 . I o d i n ek i n e t i c s i n man-a m o d e l . J . C l i n 1 . E n i d o c r i n i o l . M I e t a b .2 8 : 1 .1 3 . B e r m a n , M. 1 9 7 2 . I o d i n e k i n e t i c s . I n t M e t h o d s i n I n v e s -t i g a t i v e a n d D i a g n o s t i c E n d o c r i n o l o g y . J . E . R a l l a n dI . J . K o p i n , e d i t o r s . N o r t h H o l l a n d P u b l i s h i n g Com-p a n y , A m s t e r d a m , N e t h e r l a n d s . 1 : 1 7 1 .1 4 . K o u t r a s , D . A . , M . B e r m a n , J . S f o n t o u r i s , G . A . R i g o -p o u l o s , A . S . K o u k o u l o m m a t i , a n d B . M a l a m o s . 1 9 7 0 .E n d e m i c g o i t e r i n G r e e c e : t h y r o i d h o r m o n e k i n e t i c s .J . C l i G . E n t d o c r i n z o l . M I e t a b . 3 0 : 4 7 9 .1 5 . B e r m a n , M . , a n d M . F . W e i s s . 1 9 6 7 . U s e r s ' M a n u a l f o rSAAM. N I H P H S P u b l i c a t i o n 1 7 0 3 .1 6 . W i l l i a m s , J . A . , S . C . B e r e n s , a n d J . W o l f f . 1 9 7 1 . T h y -r o i d s e c r e t i o n i n v i t r o : I n h i b i t i o n o f T S H a n d d i b u t y r y lc y c l i c - A M P s t i m u l a t e d . . . I r e l e a s e b y L i + . E n i d o c r i n i o l -o g y . 8 8 : 1 3 8 5 .1 7 . B e r e n s , S . C . , J . A . W i l l i a m s , a n d J . W o l f f . 1 9 7 1 . D i s -

s o c i a t i o n o f t h y r o t r o p i n - s t i m u l a t e d h o r m o n e s e c r e t i o na n d g l u c o s e o x i d a t i o n i n t h y r o i d g l a n d s b y l i t h i u m a n dc o l c h i c i n e . B i o c h i i n . B i o p h y s . A c t a . 2 5 2 : 3 1 4 .1 8 . O h l i n , G . , a n d U . S o d e r b e r g . 1 9 7 0 . I n h i b i t i o n o f p e r i p h -e r a l u t i l i z a t i o n o f t h y r o i d h o r m o n e s i n d u c e d b y l i t h i u m .A c t a P h y s i o l . S c a n i d . 7 9 : 2 4 a . ( A b s t r . )1 9 . C o o p e r , T . B . , B . M . W a g n e r , a n d N . S . K l i n e . 1 9 7 0 .C o n t r i b u t i o n t o t h e m o d e o f a c t i o n o f l i t h i u m o n i o d i n em e t a b o l i s m . B i o l . P s y c h i a t r . 2 : 2 7 3 .2 0 . H u l l i n , R . P . , a n d A . W V . J o h n s o n . 1 9 7 0 . E f f e c t o fl i t h i u m s a l t s o n u p t a k e o f 1 2 I b y f a t t h y r o i d g l a n d . L i f eS c i . 9 : 9 .2 1 . C o o p e r , T . B . , a n d G . M . S i m p s o n . 1 9 6 9 . P r e l i m i n a r yr e p o r t o f a l o n g i t u d i n a l s t u d y o n t h e e f f e c t s o f l i t h i u mo I n i o d i n e m e t a b o l i s m . C n i r r . T h e r . R e s . C l i G . E x p . 1 1 :6 0 3 .2 2 . S e d v a l l , G . , B . J 6 n s s o n , U . P e t t e r s s o n , a n d K . L e v i n .1 9 6 8 . E f f e c t s o f l i t h i u m s a l t s o n p l a s m a p r o t e i n b o u n di o d i n e a n d u p t a k e o f I 3 ' t h y r o i d g l a n d o f m an a n d r a t .L i f e S c i . 7 : 1 2 5 7 .2 3 . W a r t o f s k y , L . , B . J . R a n s i l , a n d S . H . I n g b a r . 1 9 7 0 .I n h i b i t i o n b y i o d i n e o f t h e r e l e a s e o f t h y r o x i n e f r o mt h e t h y r o i d g l a n d s o f p a t i e n t s - w i t h t h y r o t o x i c o s i s . J .C l i n . I n v e s t . 4 9 : 7 8 .2 4 . G o l d s m i t h , R . E . , a n d M . L . E i s e l e . 1 9 5 6 . T h e e f f e c to f i o d i d e o n t h e r e l e a s e o f t h y r o i d h o r m o n e i n h y p e r -t h y r o i d i s m . J . C l i i i . E n i d o c r i n z o l . M e t a b . 1 6 : 1 3 0 .2 5 . G r e e r , M. A . , a n d L . J . D e G r o o t . 1 9 5 6 . T h e e f f e c t o fs t a b l e i o d i d e o n t h y r o i d s e c r e t i o n i n m a n . M e t a b . C l i i .E x p . 5 : 6 8 2 .2 6 . S o l o m o n , D . H . 1 9 5 6 . F a c t o r s a f f e c t i n g t h e f r a c t i o n a lr a t e o f r e l e a s e o f r a d i o i o d i n e f r o m t h e t h y r o i d g l a n di n m a n . M l l e t a b . C l i i i . E x p . 5 : 6 6 7 .2 7 . A n s e l l , G . , a n d H . M i l l e r . 1 9 5 2 . I n f l u e n c e o f i o d i n e o nt h e r e l e a s e o f t h y r o i d h o r m o n e i n t h y r o t o x i c o s i s . L a n c e t .2 : 5 .2 8 . B u h l e r , U . K . , a n d L . J . D e G r o o t . 1 9 6 9 . E f f e c t o f s t a b l ei o d i n e o n t h y r o i d i o d i n e r e l e a s e . J . C l i n . E n d o c r i n o l .M 1 e t a b . 2 9 : 1 5 4 6 .2 9 . O c h i , Y . , a n d L . J . D e G r o o t . 1 9 6 9 . T S H - o r LATS-s t i m u l a t e d t h y r o i d h o r m o n e r e l e a s e i s i n h i b i t e d b y i o d i d e .E n d o c r i n o l o g y . 8 4 : 1 3 0 5 .3 0 . H a r d e n , R . M c G . , D . A . K o u t r a s , W. D . A l e x a n d e r ,a n d E . J . W a y n e . 1 9 6 4 . Q u a n t i t a t i v e s t u d i e s o f i o d i n em e t a b o l i s m i n i o d i d e - t r e a t e d t h y r o t o x i c o s i s . C l G i n . S c i .2 7 : 3 9 9 .3 1 . G u t m a n , A . B . , E . M . B e n e d i c t , B . B a x t e r , a n d W. W.P a l m e r . 1 9 3 2 . T h e e f f e c t o f a d m i n i s t r a t i o n o f i o d i n eo n t h e t o t a l i o d i n e , i n o r g a n i c i o d i n e , a n d t h y r o x i n e c o n -t e n t o f t h e p a t h o l o g i c a l t h y r o i d g l a n d . J . B i o l . C h e w i i .9 7 : 3 0 3 .

2 7 5 6 R . T e m p l e , M . B e r m a n , J . R o b b i n s , a n d J . W o l f f

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