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TRANSCRIPT
U.S. Pharmacopeia USP29 <1043>
Ancillary Materials for Cell, Gene, and
Tissue-Engineered Products
A Japanese translation version February 8, 2013
Toshiharu Matsumura
1,2)
and Akiko Hirakawa
2)
(translator)
1)
Department of Molecular Pharmacology and Neurobiology Yokohama City
University Graduate School of Medicine Yokohama 236-0004,
and
2)
Research Division, Yokohama BioRsearch and Supply Inc.
Yokohama 230-0045, Japan
米国薬局方 29 <1043>
細胞-、遺伝子-、および組織-工学製品の製造補助剤
(Ancillary Materials, AM)
2013 年 2 月 8 日版 日本語試訳
松村外志張
1,2)
、平川昭子
2)
(訳)
1)
横浜市立大学大学院医学研究科分子薬理神経生物学
236-0004 横浜市金沢区福浦 3-9
2)
(株)横浜バイオリサーチアンドサプライ研究本部
230-0045 横浜市鶴見区末広町 1-6
訳者序
細胞治療、幹細胞移植を含む先端的組織・細胞医療においては、最終的には人体に注入、
あるいは移植することとなる組織や細胞を、あらかじめ培養する工程を含むことが一般で
ある。このような工程は広義には製造工程といえるであろうが、そのような製造工程にお
いては、塩類や低分子栄養素といった低分子物質は勿論、サイトカインであるとか、抗体
などの生体高分子物質、さらには場合によって血清などの生体物質も使用される。
訳者らは、これら治療用、あるいは治療研究用の組織・細胞の製造工程において使用す
る補助的な資材、とくにサイトカイン・抗体等、遺伝子組換え蛋白質、の製造に対する関
心から、その安全性ならびに信頼性について研究している。
U.S. Pharmacopeia USP29 <1043> Ancillary Materials for Cell, Gene, and
Tissue-Engineered Products は、この視点から貴重な資料であり、試訳して自らの研究に
供してきた。しかし本資料には、我が国に対応する資料がなく、また本資料の和訳文も提
供されていないので、私どもの試訳を関係各位の参考として提供する次第である。
訳者はもとより規制関係文書翻訳の専門家でもなく、文脈を誤解したり、また用語が的
確に使用されていないことを怖れるものであるが、現在のところ、本試訳の正確さについ
て確認する手段がなく、エラーフリーであると約束することはできないこともご了承いた
だいた上で、各位のご参考となれば幸いである。訳文の引用は自由であるが、その際、本
資料の所在・記載事項を引用いただきたい。さらにご覧いただいた各位の暖かいご指導・
ご指摘を得て、より完成したものとすることができれば、幸いである。
なお内容に立ち入った検討ならびに考察については、別途稿を改めてご参考に供する所
存である。
本研究の機会ならびにインターネットでの公開の機会を与えていただいた横浜市立大学
大学院医学研究科科長五嶋良郎教授に深く感謝する。
2013 年 2 月 8 日 訳者
- 2-
USP29 USP29 USP29 USP29
〈〈〈〈1043104310431043〉〉〉〉 Ancillary Materials for Cell, Ancillary Materials for Cell, Ancillary Materials for Cell, Ancillary Materials for Cell,
Gene, and TissueGene, and TissueGene, and TissueGene, and Tissue----Engineered Products Engineered Products Engineered Products Engineered Products
INTRODUCTIONINTRODUCTIONINTRODUCTIONINTRODUCTION
A wide variety of reagents and materials,
many of which are unique or complex, are
required for the manufacture of cell,
gene, and tissue-engineered products.
These materials include plasma- or
serum-derived products, biological
extracts, antibiotics, cytokines,
culture media, antibodies, polymeric
matrices, separation devices, density
gradient media, toxins, conditioned
media supplied by "feeder cell layers",
fine chemicals, enzymes, and processing
buffers.
Many of these items are used to ensure the
survival and promote the growth of
certain cell populations, although their
mechanism of action may not be entirely
understood.
Examples include fetal bovine serum (FBS)
and various media supplements.
Other items, such as highly purified
cholera toxin, are introduced into the
processing stream during manufacturing
to exert a specific biochemical effect
and are immediately washed out in
subsequent processing steps to avoid
unwanted toxicity at a later point.
The finished biological products
USUSUSUSP29P29P29P29
<1043> <1043> <1043> <1043> 細胞細胞細胞細胞-、-、-、-、遺伝子遺伝子遺伝子遺伝子-、-、-、-、およびおよびおよびおよび組織組織組織組織----
工学製品工学製品工学製品工学製品のののの製造補助剤製造補助剤製造補助剤製造補助剤
((((ancillary materials, ancillary materials, ancillary materials, ancillary materials, AMAMAMAM))))
はじめにはじめにはじめにはじめに
細胞-、遺伝子-、あるいは組織-工学
製品の製造には、種々様々の試薬および材
料(それらの多くは単体か複合体の形を取
る)が必要である。
これらの材料には、血漿あるいは血清由来
製品、生物からの抽出物、抗生物質、サイ
トカイン、培地、抗体、ポリマーのマトリ
ックス、分離用器材、密度勾配材料、毒素、
「フィーダー細胞層」から得られる馴化培
地、ファインケミカル、酵素および製造用
の緩衝液が含まれる。
これらの資材の多くは、その作用機序が完
全に理解されていないものもあるが、何ら
かの細胞集団の生存を確実にし、また増殖
を促進するために使用される。
例として、ウシ胎児血清(FBS)および様々
な培地添加物があげられる。
他の資材、例えば高純度のコレラ毒素のよ
うな例では、製造工程の途中で特定の生化
学的効果を得るために製造工程に導入され
るが、その不都合な毒性を除去するために、
その後に続く製造工程で直ちに洗い流され
る。
このようなプロセスで製造された最終産物
- 3-
produced in such processes are often
complex mixtures that, in some cases,
cannot be completely characterized.
Careful scrutiny of the materials used in
manufacturing is necessary to prevent the
introduction of adventitious agents or
toxic impurities, as well as to ensure the
ultimate safety, effectiveness, and
consistency of the final product.
In cell, gene, and tissue-engineered
product manufacturing, these reagents
and materials are collectively called
ancillary materials (AMs).
AMs have also been referred to as
ancillary products, ancillary reagents,
processing aids, and process reagents.
AMs were first discussed under the
synonym ancillary products in the U.S.
Food and Drug Administration Notice,
"Application of Current Statutory
Authorities to Human Somatic Cell Therapy
Products and Gene Therapy Products"
(Federal Register 58(1 97), October 1 4,
1993, pp. 53248-53251).
This document established the FDA's
authority to regulate human somatic cell
therapy products and gene therapy
products.
AMs are also synonymous with "processing
materials" that were defined in 21 CFR
Part 1 271, "Current Good Tissue Practice
for Manufacturers of Human Cellular and
Tissue-Based Products; Inspection and
である生物学的製造物は、しばしば複雑な
混合物であり、場合によっては、その特性
を完全に明確にすることは難しい。
製造工程で使用される材料を十分に調査す
ることは、出来上がった製造物の最終的な
安全性、有効性および一貫性を保証するた
めだけでなく、製造工程外からの何らかの
外来性因子あるいは有毒な不純物の混入を
防ぐために必要である。
細胞-、遺伝子-、および組織-工学製
品製造の場合、これらの試薬や材料は AM(製
造補助剤:ancillary materials)と総称さ
れる。
AM は、補助製品(ancillary products)、
補助試薬(ancillary reagents)、製造助
剤(processing aids)および加工試薬
(process reagents)とも呼ばれてきた。
AM は、米国食品医薬品局(FDA)の通知
( Application of Current Statutory
Authorities to Human Somatic Cell Therapy
Products and Gene Therapy Products"
(Federal Register 58(1 97), October 1 4,
1993, pp. 53248-53251)の中で、AM の同意
語である補助製品(ancillary products)
の名前で最初に議論されている。
この文書は、ヒトの体細胞治療用製品およ
び遺伝子治療用製品の規制に関して、FDA の
方針を表明したものである。
さらに、AM は、21 CFR Part1 271 すなわち、
Current Good Tissue Practice for
Manufacturers of Human Cellular and
Tissue-Based Products; Inspection and
Enforcement; Proposed Rule" (Federal
- 4-
Enforcement; Proposed Rule" (Federal
Register 66(5), January 8, 2001, pp. 1
508- 1559).
AMs can be analogous to "components", and
in some cases, "containers" as described
in the current good manufacturing
practice (cGMP) regulations for finished
pharmaceuticals as outlined in 21 CFR 21
1 .80 through 21 1 .94 and 21 1 .1 01 (b)
and (c).
The defining property of AMs is that they
are not intended to be present in the
final product.
They are materials used as processing and
purification aids or agents that exert
their effect on the therapeutic
substance.
Materials or components that are intended
to be in the final product dosage form
(e.g., genetic materials, biopolymeric
supports, physiological buffers) are not
AMs.
Cell banks and virus banks are also not
considered AMs; there are a number of
guidances that describe requirements for
their certification.
However "helper" viruses and "helper"
plasmids may be considered AMs when they
are not intended to be part of the final
product.
The quality of an AM can affect the
stability, safety, potency, and purity of
Register 66(5), January 8, 2001, pp. 1
508- 1559)の中で定義された「製造助剤」
(processing materials)と同義である。
AM はまた、医薬品最終製品に対する現行優
良製造規範(以下 cGMP)において記載され
ており、21CFR 21 1. 80~21 1.94 および 21
1 .1 01(b)、そして(c) に概説されている
「components」あるいは「containers」と
も類比できる。
AM を規定する特性は、AM は最終製造物中
に混入することが意図されていないもの
だ、ということである。
AM は、製造や精製の段階で、治療物質に対
して効果を及ぼすべく、補助剤として使用
されるものである。
最終製造物の剤形を構成するもの(例えば
遺伝物質、バイオポリマー支持体、生理的
緩衝剤等)として設計された材料あるいは
構成要素は AM ではない。
細胞バンクおよびウィルスバンクもまた AM
とはみなされない:それらを保証するため
の必要条件については、多くの指標で記述
されている。
しかしながら、「ヘルパー」ウイルスおよ
び「ヘルパー」プラスミドのように、最終
製造物の一部とみなされないものはAMと考
えてよい。
AM の品質は、細胞-、遺伝子-、組織-
工学製品の安定性、安全性、薬効および純
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a cell, gene, or tissue-engineered
product.
For example, the mechanism by which an AM
exerts its effect may not be known, and
the impact of normal variation of the AM
on the quality and safety of the
therapeutic product may not be
understood.
Alternatively, AMs of human or animal
origin may present an infectious disease
transmission risk.
Other AMs, if administered to humans, may
cause an immune reaction.
Finally, an AM with toxic properties that
is introduced into a manufacturing
process and is not adequately removed in
subsequent processing steps will expose
the patient to a toxic substance and may
impair the effectiveness of the
therapeutic entity.
These risks to the quality and safety of
the therapeutic product are often
heightened with cell, gene, and
tissue-engineered products, due to the
limited ability to conduct extensive
in-process and release tests.
For example, lack of in- process holding
steps or limited shelf life may create the
need to administer the cell, gene, or
tissue-engineered products before
in-process or final-release testing
results are available.
In other cases, the scarcity of suitable
donor tissue or the complex logistics in
the transport of biological materials may
limit the amount of material available
度に影響し得る。
例えば、AM が治療用製品に影響を及ぼすメ
カニズムが明らかでない場合もあるだろう
し、また、治療用製品の品質および安全性
に対しても、通常レベルの AM ではその影響
はわからないかもしれない。
一方で、ヒトや動物由来の AM により、感染
症の伝染が起こる危険性も考えられる。
また他の AM は、ヒトに投与された場合、免
疫反応を引き起こす可能性もある。
さらには、有毒な AM であって、それが製造
工程に導入され、その後の製造工程で十分
に除去されないような場合、結果的に患者
を有毒性物質にさらし、実際の治療の有効
性を損なう可能性もある。
細胞-、遺伝子-、および組織-工学製品
の場合、詳細な工程内試験あるいは遊離試
験が困難であるために、治療用製品の品質
および安全性に関する危険性が、しばしば
高くなることとなる。
例えば、製造過程の中で保管工程が欠けて
いたり有効期間が限られていたりすると、
製造工程内試験や最終の出荷時試験の結果
が得られる前に、細胞-、遺伝子-、ある
いは組織-工学製品を使用しなければなら
なくなるかもしれない。
他の場合では、適切なドナー組織の不足や
あるいは生体物質を輸出入する際の複雑な
流通から、試験に供することができる物質
の量が制限されることもあるだろう。
- 6-
for testing.
To minimize these risks, whenever
possible, it is necessary to implement
rigorous material qualification and
prudent application of manufacturing
process controls.
Frequently, these novel therapeutic
products are created using complicated
biological processes.
The AMs employed in these procedures may
be selected primarily for their unique
functional contributions or biological
effects.
Whenever possible, it is preferable to
source AMs that are approved or licensed
therapeutic products because they are
well characterized, have an established
toxicological profile, and are
manufactured according to controlled and
documented procedures.
Conversely, the AM may be intended "for
research use" and may, therefore, lack
the level of qualification necessary for
use in the production of a therapeutic
product.
In either case, the manufacturer of the
cell, gene, or tissue-engineered product
should develop comprehensive and
scientifically sound qualification plans
to ensure the traceability, consistency,
suitability, purity, and safety of the
AM.
In cases where AMs are products approved
for use for therapeutic purposes, the
level of qualification will probably be
これらの危険性を最小化するために、可能
な場合は常に、材料の厳密な適格性評価お
よび製造工程管理の慎重な適用が必要であ
る。
これらの新しい治療用製品は、複雑な生
物学的工程を経て製造されることが多い。
これらの工程で使用される AM は、その特異
的な機能的有用性あるいは生物学的効果を
基に選ばれているかもしれない。
可能な限り許認可された(approved or
licensed)治療用製品を AM に利用すること
が望ましいことである。なぜならばそれら
はよく特長づけられ毒性プロファイルが確
定しており、さらにまた管理され、また手
順書に従って製造されているからである。
反対に、AM には「研究用」として製造され
たものもあり、これらは治療用製品の製造
において使用するのに必要な適格性評価の
レベルに達していないであろう。
いずれの場合も、細胞-、遺伝子-、ある
いは組織-工学製品のメーカーは、AM のト
レーサビリティ、一貫性(consistency)、
規格の適切さ(suitability)、純度および
安全性を保証するための、包括的で科学的
に適切な適格性評価計画を立てる必要があ
る。
AM が治療目的での使用を認可された製品で
ある場合には、研究目的として製造された
材料に比べて、その適格性評価のレベルは
- 7-
less extensive than that for a material
intended for research purposes.
However, their suitability in the
manufacturing process will still need to
be established when the AM is being used
beyond the scope of its intended use or
labeling.
The purpose of this chapter is to provide
guidance in developing appropriate
qualification programs for AMs employed
in cell, gene, and tissue-engineered
product manufacturing.
QUALIFICATION OF ANCILLARY MATERIALSQUALIFICATION OF ANCILLARY MATERIALSQUALIFICATION OF ANCILLARY MATERIALSQUALIFICATION OF ANCILLARY MATERIALS
Qualification is the process of acquiring
and evaluating data to establish the
source, identity, purity, biological
safety, and overall suitability of a
specific AM.
The responsibility for AM qualification
resides with the developer or
manufacturer of the cell, gene, or
tissue-engineered product.
This section outlines the basis by which
a manufacturer can establish rational and
scientifically sound programs for
qualifying AMs, although the broad nature
of the cell, gene, and tissue-engineered
products and of the AM used to produce
these products make it difficult to
recommend specific tests or protocols for
a qualification program.
ゆるくなるであろう。
しかしながらいずれの場合でも、 AM がその
用途の範囲あるいは分類から外れて使用さ
れる場合には、製造工程におけるその適切
性をきちんと確立しておく必要があるであ
ろう。
本章の目的は、細胞-、遺伝子-、および
組織-工学製品の製造において用いるAMに
関して、適切な適格性評価計画を開発する
際の指針を提供することである。
AMAMAMAM のののの適格性評価適格性評価適格性評価適格性評価
適格性評価とは、ある特定のAMについて、
その由来、同一性、純度、生物学的安全性、
およびその全般的な適切性を確立するため
のデータを取得し且つ評価する作業を言
う。
細胞-、遺伝子-、あるいは組織-工学製
品の開発者やメーカーには、AM の適格性評
価に対する責任がある。
細胞-、遺伝子-、あるいは組織-工学製
品の品質や、またこれらの製品を製造する
ために使用される AM の品質が広範囲なた
め、適格性評価計画に特定の試験あるいは
プロトコールを推奨するのは難しいことで
はあるが、本章では、メーカーが AM の適格
性を評価するために、合理的且つ科学的に
適切なしっかりしたプログラムを確立する
ことができるように、基礎的なことを概説
する。
- 8-
Thorough documentation is the
cornerstone of any qualification
program.
A well-designed qualification program
becomes more comprehensive as product
development progresses.
In the early stages of product
development, safety is the primary focus.
In the later stages, AM production and
qualification activities should be
comprehensively developed to support
eventual licensure of the cell, gene, and
tissue-engineered product.
On some occasions, complex or unique
substances that have been shown to be
essential for process control or
production may not be available from
suppliers that produce them in compliance
with cGMP.
In these situations, the manufacturer
will have to develop a scientifically
sound strategy for qualification.
A qualification program for AMs used in
cell, gene, and tissue-engineered
product manufacturing should address
each of the following areas:
(1) identification, (2) selection and
suitability for use in manufacturing, (3)
characterization, (4) vendor
qualification, and (5) quality assurance
and control.
いかなる適格性評価計画においても、徹底
的に証拠書類を残すことが基本である。
デザインの優れた適格性評価計画は製品開
発が進むにつれて、より包括的なものにな
る。
製品開発の初期段階では、安全性が第一の
焦点である。
後の段階では、細胞-、遺伝子-、および
組織-工学製品の最終的な許可を得るため
に、AM の製造と適格性評価作業を、包括的
に開発する必要がある。
場合によっては、工程の制御または製造の
ために不可欠な複雑であったりあるいは特
異的な物質が、cGMP を遵守して製造する供
給者から入手できないことがあるかもしれ
ない。
このような状況下では、メーカーは、適格
性評価のために科学的にしっかりした戦略
を開発しなければならないだろう。
細胞-、遺伝子-、および組織-工学製造
において使用するAMに関する適格性評価計
画は、以下の項目にわたることが必要であ
る:
(1)同一性、(2)製造で使用する際の選択お
よびその適切性、(3)特性に関する記述、(4)
販売業者の適格性評価および、(5)品質の保
証と管理
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IdentificationIdentificationIdentificationIdentification
The first step in any qualification
program is the listing of all of the AMs
used in a given product manufacturing and
where in the manufacturing process they
are to be employed.
The source and intended use for each
material should be established, and the
necessary quantity or concentration of
each material should be determined.
Also, alternate sources for each material
should be identified.
Selection and Suitability foSelection and Suitability foSelection and Suitability foSelection and Suitability for User User User Use
Developers of cell, gene, and
tissue-engineered products should
establish and document selection
criteria for AMs and qualification
criteria for each vendor early in the
design phase of product development.
Selection criteria should include
assessments of microbiological and
chemical purity, identity, and
biological activity pertinent to the
specific manufacturing process.
It is important to address these issues
early in product development because
certain AMs that are initially considered
necessary may be impossible or
prohibitively expensive to qualify,
thereby justifying the investigation of
同一性同一性同一性同一性
いかなる適格性評価計画においても、そ
の製品製造で使用する AM と、それが使用さ
れる工程中の場所をまず全てリストアップ
することから始まる。
個々の AM について、その由来及び用途を確
定する必要がある。また、各 AM の必要量や
濃度を決めなければならない。
さらに、それぞれの AM について入手元を異
にするものを使用する場合には、個別に確
定する必要がある。
使用時使用時使用時使用時のののの選択選択選択選択およびおよびおよびおよび適切性適切性適切性適切性
細胞-、遺伝子-、および組織-工学製
品の開発者は、製品開発の設計段階初期に
おいて、使用する AM の選択基準や、その販
売業者の適格性評価基準を設定し、文書化
しなければならない。
これら選択基準には、微生物学および化学
的純度、同一性、および特定の製造工程に
おいて求められているその生物学的活性に
ついての判定基準を盛り込むべきである。
これらの問題は、製品開発の最初に考えて
おくことが重要である。なぜならば当初は
必要だと考えられたある AM が、後になって
その適格性を評価することが不可能であっ
たり、あるいは法外に高価であったりして、
そのため代替物の調査や置き換えの調査を
- 10-
alternatives or replacements.
Examples include some animal- or
human-derived materials that in some
cases have alternate (i.e., plant or
chemically synthesized) sources.
AMs of animal or human origin should be
selected cautiously due to the potential
infectious or zoonotic disease risks
associated with these materials.
Vendors should be selected that can
supply documentation regarding the
country of origin for animal-derived AMs
to address concerns regarding
transmissible spongiform
encephalopathies and other diseases of
agricultural concern, like tuberculosis
and brucellosis.
In many cases, the chain of custody for
animal-derived AMs (i.e., abattoir →
intermediate processing center → final
processing center) will need to be
documented.
Vendors of human-derived AMs should be
able to supply documentation regarding
material traceability.
For instance, human plasma-derived AMs
should be sourced from licensed
facilities that control the donor pool
and appropriately screen the individual
donors for relevant human infectious
diseases.
In some cases, vendors of animal- and
human-derived AMs supply different
正当化しなければならないこともあるから
である。
例えば、動物またはヒト由来の材料に対す
る代替品として、植物由来や化学合成品を
考えなければならない場合などがある。
動物やヒト由来の AM は、これらの材料に
伴って伝染性または人獣共通感染疾患の危
険性がありうることを考え、注意深く選択
しなければならない。
動物由来の AM を工程に取り込むためには、
伝染性海綿状脳症、および結核やブルセラ
症のように、農業に関わる疾病に関する事
項を記載した原産国に関する調査資料を提
出できる販売業者を選ぶべきである。
多くの場合、動物由来の AM については、加
工・流通過程(つまり、屠殺場 → 中間の
製造センター → 最終製造センター)の保
管は、文書化される必要がある。
ヒト由来 AM の販売業者は、材料のトレーサ
ビリティーに関する書類を提出できなくて
はならない。
例えば、ヒト血漿由来の AM は、供血者の集
団をコントロールし、関連するヒト感染症
の検査を個々のドナーについて適切に行っ
ている免許を受けた施設から入手すべきで
ある。
動物及びヒト由来 AM の販売業者は、等級の
異なる材料を供給することがある。
- 11-
grades of materials, some of which will
be more suitable for use in cell, gene,
and tissue-engineered product
manufacturing than other grades.
For example, FBS can be obtained that has
been processed to reduce the risk of
bovine viral contamination by subjecting
it to validated irradiation and
nanofiltration processes.
Also, many animal and human plasma-
derived components are subjected to
chemical (detergent or solvent
treatment) or physical (heat exposure for
extended periods of time) treatments that
have been shown through validation
studies to significantly reduce the risk
of adventitious microbial or viral
contamination associated with starting
AMs.
Such AMs are preferred for use in cell,
gene, and tissue-engineered product
manufacturing processes because they
significantly reduce the risks
associated with the original material.
The complexity of risk assessment can be
reduced by employing one of a number of
quantitative or semiquantitative
approaches, such as failure mode effects
analysis (FMEA), quality function
deployment (QFD), or hazard analysis and
critical control point (HACCP).
These programs typically assign a point
これらのうちのあるものは、細胞-、遺伝
子-、および組織-工学製品の製造で使用
する場合、他の等級よりは適している場合
がある。
例えば、バリデーションした放射線照射工
程およびナノサイズのろ過工程を導入する
ことによって、ウシのウイルス汚染の危険
性を減らした FBS を得ることができる。
また、多くの動物およびヒト血漿由来の構
成成分は、新規の AM に関連しては、化学処
理(界面活性剤あるいは溶剤処理)あるい
は物理的処理(長時間の加熱)を加えられ
ており、これらの処理によって AM として使
用する場合の偶発的な微生物やウイルス汚
染の危険性を著しく減らすことが、バリデ
ーションされた研究から示されている。
このような AM は、オリジナルな素材に由来
する危険性を著しく減らしているため、細
胞-、遺伝子-、および組織-工学製品の
製造工程で、好んで汎用されている。
複雑なリスクアセスメントを易しく実施
するために、様々な定量的あるいは半定量
的な方法が導入されている。代表的なもの
として、FMEA(故障モード影響解析:failure
mode and effects analysis)、QFD(品質
機能展開:quality function deployment)
あるいは HACCP(危害分析重要管理点:
hazard analysis and critical control
point)などがある。
これらのプログラムは典型的に言えば、AM
- 12-
value to each risk parameter for an AM
that results in cumulative scores that
make it easier to prioritize effort and
resources for decreasing the risks
associated with AMs.
For example, an AM that has a strong
safety profile and is used in minimal
amounts in upstream steps of the
manufacturing process and is thoroughly
washed from the system would accumulate
a low point score.
Conversely, an AM that is known to be
toxic and is employed in downstream
processing would, therefore, possess a
higher potential for appearing as a
residual in the final product and would
be assigned a higher point value.
One can also assign points based on the
risk classification (see Risk
Classification).
CharacterizationCharacterizationCharacterizationCharacterization
Specific quality control
characterization tests need to be
developed or adopted and implemented for
each AM.
The set of tests for each AM should assess
a variety of quality attributes,
including identity, purity,
functionality, and freedom from
microbial or viral contamination.
The appropriate level of testing for each
AM is derived from its risk assessment
に関するそれぞれの危険パラメーターにあ
る数値を割り当てて、その総得点(スコア)
を求めるものであって、結果として AM に付
随する危険性を減らすための努力や対策に
優先順位をつけやすくすることとなる。
例えば、安全性の高いプロファイルを持つ
AM であって、製造工程の前半の段階で必要
最低限の量で使用され、且つ徹底的にその
工程から洗い流されるものである場合に
は、危険性に関するスコアは結果として低
い値が出る。
反対に、後半の製造で使用する AM では、最
終製造物に残存する可能性が高く、結果と
して危険性のスコアは高くなるであろう。
また、リスク分類に基づいてポイントをつ
けることもありうる(リスク分類を参照)。
特性特性特性特性
それぞれの AMに対する品質管理のための
個別の特性試験は、個々に開発して採用し、
それを実施しなければならない。
各 AM に対する一連の試験においては、同一
性、純度、機能性、および微生物やウイル
スに汚染されていないこと等々の、様々な
品質特性について評価する必要がある。
各 AM に対する各試験の適性水準は、これら
リスクアセスメントの全体像ならびに開発
- 13-
profile and the knowledge gained during
development.
Test specifications should be developed
for each AM to ensure consistency and
performance of the manufacturing
process.
Acceptance criteria should be
established and justified on the basis of
the data obtained from lots used in
preclinical and early clinical studies,
lots used for demonstration of
manufacturing consistency, and relevant
development data, such as those arising
from analytical procedure development
and stability studies.
Some AMs that are biological in nature may
be difficult to fully characterize.
Because these materials exert their
effects through complex biological
activities, and biochemical testing may
not be predictive of the AM's process
performance, functional or performance
testing may be needed.
Performance variability of such
materials may have a detrimental impact
on the potency and consistency of the
final therapeutic product.
Examples of complex functionality
testing for AMs include growth promotion
testing of individual lots of FBS on the
cell line used in manufacturing,
performance testing of digestive enzyme
preparations, and in vitro tissue culture
cytotoxicity assays (see aspects of
途上に得られる危険性に関する知見から得
られる。
各々の AM に対し、その製造工程が一貫して
実施されていることを確実にするために、
試験規格を作成する必要がある。
合否基準はその根拠を明らかにして確立さ
れなければならない。根拠となるデータは、
臨床試験の前段階や初期の臨床研究の中で
使用されるロット、製造の一貫性を示すた
めに使用されたロット、および分析操作法
の開発や安定性試験から得られた適切な開
発データなどに基づいたものでなければな
らない。
本来生物学的な AM の中には、充分に特性
づけることが難しいものもある。
これらの材料は複雑な生物活性を通じて効
果を示すために、生化学的試験ではその AM
の工程上の性能を推定することができない
かもしれない。従って、機能性試験や性能
試験が必要と思われる。
そのような材料の性能変動性が、最終治療
用製品の薬効および一貫性に悪影響を及ぼ
す可能性がある。
AM に対する複雑な機能性試験の例には、製
造に使用される細胞系に対する FBS 各ロッ
トの増殖促進試験、消化酵素調製品の性能
試験、および組織培養細胞毒性試験が含ま
れる(性能試験の項を参照)。
- 14-
Performance Testing).
Vendor QualificationVendor QualificationVendor QualificationVendor Qualification
Vendors supplying AMs should be qualified
at the earliest opportunity.
An early audit of the vendor's
manufacturing facility, including their
GMP and AM testing program, are basic
elements of a vendor qualification
program.
A review of the vendor's processing
procedures and documentation program is
essential in establishing confidence in
the vendor as a reliable supplier.
Additionally, vendors that have been
certified through an ISO inspection
program or audited by other governmental
agencies tend to have robust quality
systems in place.
Reports of past audits of U.S. suppliers
obtained through the Freedom of
Information (FOI) Act may augment the
qualification process.
It is important to develop a good working
relationship with a vendor. In some
cases, the vendor may provide higher
manufacturing standards, custom
formulation services, or replacement of
substandard components upon request,
販売業者販売業者販売業者販売業者のののの適格性評価適格性評価適格性評価適格性評価
AM を供給する販売業者に対しては、でき
るだけ早い時期にその適格性を評価しなけ
ればならない。
GMP および AM 検査プログラムを持つ販売業
者の製造工場を、早い時期に立ち入り監査
することが、販売業者の適格性評価プログ
ラムの基本的な要素である。
販売業者の製造手順および書類作成プログ
ラムに関する調査は、その販売業者の供給
者としての信頼性を確立する上で不可欠で
ある。
付け加えると、ISO の検査プログラムによっ
て保証されているか、あるいは他の政府機
関によって監査されている販売業者は、頑
健な品質システムを採用している傾向があ
る。
米国の供給業者については、その過去の監
査報告書は、米国情報公開法(Freedom of
Information (FOI) Act)によって入手でき
るが、これも適格性評価プロセスの向上に
寄与するものと思われる。
販売業者と頻繁に意見交換できる関係を
深めることが重要である。
場合によって販売業者が、より厳密な製造
規格での製法や、特注処方のサービス、あ
るいは標準規格資材からの置き換えなど
を、追加的に付加させる場合も含めて、対
- 15-
with or without additional costs.
A good rapport is essential if further
investigation into AM suppliers is
warranted.
It is also critical to ensure that the
vendor takes appropriate steps to prevent
cross contamination between its products
during manufacture.
Vendors should be familiar with the
principles of validation, especially
cleaning validation, as well as viral
inactivation and sterilization
validation.
Finally, systems should be established
where vendors supply written
certification of processing or sourcing
changes to customers, well in advance of
the implementation of the changes so that
customers can evaluate the potential
impact of such changes.
Quality Control and Quality AssuranceQuality Control and Quality AssuranceQuality Control and Quality AssuranceQuality Control and Quality Assurance
Because the components of the
qualification program are multifaceted
and need to be in compliance with cGMP,
they should be monitored by a quality
assurance/quality control unit (QAU).
Typical QAU activities include the
following systems or programs:
(1) incoming receipt, segregation,
inspection, and release of materials
prior to use in manufacturing, (2) vendor
auditing and certification, (3)
応してくれるかもしれない。
AM 製造メーカーに対する更なる調査が(適
格性評価計画を)正当化する条件となる場
合、良好な関係を保つことは不可欠である。
販売業者が製造中に、その製品間の交差汚
染を防ぐための適切な方法を確実に実施さ
せることも、同様に重要である。
販売業者は、バリデーションの考え方に慣
れていなければならない。特に洗浄バリデ
ーション、ウイルス不活性化および殺菌に
関するバリデーションについてである。
最後に、販売業者が製造工程や原料を変更
する場合の書面による保証のあり方につい
て、システムが確立されていなければなら
ない。このような保証は、顧客がその変更
の結果生じる潜在的な効果を評価するため
に、変更が実施されるよりも充分早く提供
されなければならない。
品質管理及品質管理及品質管理及品質管理及びびびび品質保証品質保証品質保証品質保証
適格性評価計画の構成要素は、多面的で
ある上に cGMP を遵守する必要があるので、
品質保証/ QAU(品質管理部門)によって監
査される必要がある。
典型的な QAU 活動には以下のシステムある
いはプログラムがある:
(1)AM の搬入受領書、分別、検査、製造に先
立つ使用材料の搬出、(2)販売業者に対する
監査および保証の発行、(3)分析の検証試験
保証書の発行、(4)規格外物質の取扱いに関
- 16-
certificate of analysis verification
testing, (4) formal procedures and
policies for out-of-
specification materials, (5) stability
testing, and (6) archival sample storage.
RISK CRISK CRISK CRISK CLASSIFICATIONLASSIFICATIONLASSIFICATIONLASSIFICATION
A scientifically sound and rational
qualification program should be designed
for each AM and should take into account
the source and processes employed in its
manufacture.
Whenever available, AMs that are approved
or licensed therapeutic products are
preferable because they are
well-characterized with an established
toxicological profile and are
manufactured according to controlled and
documented procedures.
Licensed biologics, approved drugs, and
approved or cleared medical devices or
implantable materials that have been
incorporated into cell, gene, or
tissue-engineered product manufacturing
processes present a known or more
favorable safety profile for the patient
than nonapproved or nonlicensed
versions.
Qualification programs for these AMs
should reflect the extensive scrutiny
that these items were subjected to in
their development and manufacture.
する方針と正規な処理手順の提示、(5)安定
性試験、(6)記録用サンプル保管。
リスクリスクリスクリスク分類分類分類分類
各 AM に対して、それぞれ科学的な根拠が
あり合理的な適格性評価計画が設計されな
くてはならない。そしてその適格性評価計
画にはその物質の由来、その物質を製造す
るにあたって採用されている工程を考慮に
入れなければならない。
利用可能である限り、許可、あるいは認可
された治療用製品をAMとして用いることが
望ましい。なぜならばこれらは確定した毒
性プロファイルによって充分に特長づけら
れており、また管理され、明文化された操
作手順に従って製造されているからであ
る。
許可された生物製剤、認可された医薬品、
あるいは認可され、通関済みの医療機器や
植え込み式の材料は、細胞-、遺伝子-、
または組織-工学製品の製造工程に導入さ
れている時、未認可品よりも患者にとって
より好ましく、また高い安全性プロファイ
ルを与える。
これらの AM に対する適格性評価計画は、そ
れら AM の開発と製造過程において、広範囲
且つ綿密に反映させなければならない。
- 17-
Consequently, greater emphasis should be
placed on the investigation of the impact
of inherent variability of these AMs on
final product function.
For instance, a manufacturer may utilize
human serum albumin, intended for human
administration, as a supplement to a cell
cultivation medium for a cell-based
product.
Because the cell- based product is
marketed as a licensed biological, one
need not repeat all the testing already
performed by the supplier as part of
material qualification.
In contrast, the impact of lot-to-lot
variability on cell growth rate or
maintenance of an important
differentiated cellular property may be
a prudent area of investigation.
Alternatively, the stability of this
material at the concentration employed in
processing or its potential for
interaction with other processing
components may also be areas worthy of
investigation.
Such approaches to AM qualification
therefore focus on the AM as a potential
source of variability that may influence
final product potency and safety.
Qualification programs for these AMs
should be comprehensive to minimize
consumer risk and ensure that
unacceptable lots or adulteration will be
detected.
The qualification program must also take
従って、これらの AM に内在する変動性が、
最終製造物の機能に及ぼす影響について、
より大きな重点を置いて調査すべきであ
る。
例えば、ヒトへの投与が目的とされる場合、
メーカーは細胞由来の製品に使用する細胞
培養用培地の添加物として、ヒト血清アル
ブミンを利用しても差し支えない。
細胞由来の製品は許可された生物由来製品
として市場に出されているのであるから、
生産メーカーによって既に行なわれている
試験を、材料の適格性評価の一部として、
全て繰り返す必要は無い。
これとは対照的に、細胞増殖率や重要な分
化細胞特性の維持能力に関する、ロット間
差による変動の影響については、慎重に調
べるべきであろう。また材料の安定性は、
製造時に使用される濃度において、また他
の製造工程成分との相互作用の点で、さら
に調べるべきであろう。
AM の適格性評価に対するこのようなアプロ
ーチは、従って、最終製造物の薬効と安全
性に影響を及ぼすかもしれない変動性に注
目するものである。
これらの AM に対する適格性評価計画は、消
費者に対する危険性を最小にするべく、包
括的で、且つ容認できないようなロットや
粗悪品が排除されることを保証するもので
なければならない。
適格性評価プログラムはまた、製造中に
- 18-
into account the quantity of the AM
employed in manufacturing as well as its
point of introduction in the
manufacturing process.
A relevant example is the use of FBS as
a supplement to a tissue culture medium
used to expand a stem cell population from
a specific tissue for eventual
administration to a patient (see
Manufacturing Overview under Cell and
Gene Therapy Products 〈1046〉).
A qualification program for such an AM
would include (a) assurance that the
serum was sourced from a country or region
known to be free of bovine spongiform
encephalopathy (BSE); (b) assurance that
the source herds are monitored and test
negative for specific diseases relevant
in agricultural settings (e.g.,
tuberculosis, brucellosis, foot and
mouth disease); (c) testing of the serum
for sterility, mycoplasma, endotoxin
content, and adventitious bovine viruses
known to be associated with the material;
1111
(d) the review and archiving of the
supplier's certificate of analysis; (e)
lot-to-lot assessment of the ability of
the serum to consistently expand a
representative cell population using a
standardized cell culture quality
control assay; and (f) on-site audit of
the supplier to ensure that the material
is sourced and processed in a manner
deemed acceptable by a responsible QA
unit.
To aid manufacturers and developers in
消費される AM 量のみでなく、製造工程のど
の時点で使用するかについても、考慮に入
れなければならない。
関連のある例として、特定の組織由来の幹
細胞を増殖させて、最終的に患者に投与す
ることとなる場合、組織培養培地に添加す
る FBS の使用の例を挙げることができる
(Manufacturing Overview under Cell and
Gene Therapy Products〈1046〉参照)。
このような AMに対する適格性評価プログラ
ムについては、以下の証明が必要である。
(a)牛海綿状脳症(BSE)の発生がないとさ
れている国や地域から、入手された血清で
あるという証明、(b)起源とする家畜群がモ
ニターされていて、また、農業環境に関連
ある特定の疾患(例えば結核、ブルセラ症、
口蹄疫)に対する検査の結果、陰性だとい
う証明、(c)無菌試験、マイコプラズマ試験、
菌体内毒素の含量、および材料に付随して
いることが判明している牛の外来性ウィル
スに対する試験
1
、(d)販売業者の分析試験
成績書の審査と保管、(e)標準化された細胞
培養の品質管理分析法を使用し、代表的な
細胞株を一貫して増殖させる能力に関する
血清ロット間評価、(f)責任のある QA ユニ
ットが、許容できるような方法で材料が入
手され処理されることを確認するための販
売業者による現場監査。
様々な AMに対する適格性評価計画を設計
- 19-
the design of their qualification
programs for a variety of AMs, tiers of
sample risk categories are presented in
Tables 1 -4 and are provided as a guide.
Risk is also dependent on the amount and
the stage at which the AM is used in the
manufacturing process.
Tables 1 -4 do not address the impact of
quantity or stage of use.
Tier 1Tier 1Tier 1Tier 1---- These AMs are low-risk, highly
qualified materials that are well-suited
for use in manufacturing.
The AM is either a licensed biologic, an
approved drug, an approved or cleared
medical device, or it is intended for use
as an implantable biomaterial.
Generally these components or materials
are obtained as a sterile packaging
system or dosage form intended for their
label use, but are instead utilized "off
label" in the manufacturing process for
the cell, gene, or tissue-engineered
product.
Tier 2Tier 2Tier 2Tier 2---- These AMs are low-risk,
well-characterized material that are
well-suited for use in manufacturing.
Their intended use is for drug, biologic,
or medical device manufacture, including
cell, gene, and tissue-engineered
products as AMs, and they are produced
中のメーカーおよび開発者を援助するため
に、段階的なリスク分類の例を表 1 から表
4 に示す。
さらに、リスクは、AM の使用量や AM が製造
工程中で使用される段階によって変わって
くる。
表 1 から表 4 では、使用量やどの段階で使
用するかについての影響については注目し
ていない。
段階段階段階段階1111―ここに列挙する AM は、ローリスク
で高度に適格性が評価され、製造に適した
材料である。
この AM は許可された生物学的な製剤か、認
可された医薬品か、あるいは認可または認
定された医薬機器か、あるいは植え込み式
の医用材料としての使用を目的とするもの
のいずれかである。
一般に、これらの成分や材料は、無菌的包
装システムや、表示された用途で使用する
ことを目的とした包装単位で入手できる
が、細胞-、遺伝子-、あるいは組織-工
学製品の製造においては、「適応外」で使
用される。
段階段階段階段階2222―これらの AM はローリスクで、充分
に特長づけられた物質であって、製造工程
における使用に適したものである。
これらは細胞-、遺伝子-、および組織-
工学製品を含む薬品、生物製剤、あるいは
医療機器の製造においてAMとして用いるこ
とを目的とするものであって、適切な cGMP
- 20-
under relevant cGMPs.
Most animal-derived materials are
excluded from this category.
Tier 3Tier 3Tier 3Tier 3---- These AMs are a moderate risk
material that will require a higher level
of qualification than previous tier
materials.
Frequently, these materials are produced
for in vitro diagnostic use and are not
intended for use in the production of
cell, gene, or tissue-engineered
products.
In some cases, upgrade of AM
manufacturing processes may be necessary
in order to employ the AM in manufacturing
of these products (e.g., modification of
the production process for a diagnostic
grade monoclonal antibody to include
robust viral removal steps in
purification).
Tier 4Tier 4Tier 4Tier 4---- This is the highest risk level for
AMs.
Extensive qualification is necessary
prior to use in manufacturing.
The material is not produced in
compliance with cGMPs.
AMs are not intended for use in the
production of cell, gene, or tissue-
engineered products.
This risk level includes highly toxic
substances with known biological
mechanisms of action, and also includes
の下で製造されているものである。
動物由来の材料の殆どはこのカテゴリーか
ら除外される。
段階段階段階段階3333―これらのAMは前の段階の材料より
高レベルの適格性評価を要求するもので、
リスクが中程度の材料である。
これらの材料はしばしば体外診断用に生産
されたものであって、細胞-、遺伝子-、
あるいは組織-工学製品の製造を意図した
ものでないことが多い。
場合によっては、これらの AM を製造に用い
るためには、AM の製造工程を改良すること
が必要と思われる(例えば診断グレードの
単クローン抗体に対して、その精製工程に
頑健なウイルス除去工程を追加するなどの
製造工程の変更など)。
段階段階段階段階4444―これはAMとしては最も危険水準が
高いものである。
製造に先だって、広範囲な適格性評価を行
わなければならない。
この範疇の材料はcGMPを遵守して製造され
たものではない。
これら AM はまた、細胞-、遺伝子-、ある
いは組織-工学製品を製造に用いることを
目的としたものでもない。
この段階での危険水準には、生物学的作用
機序の知られた猛毒物質が含まれ、さらに
偶発的に混入したウイルスの除去あるいは
- 21-
most complex, animal-derived fluid
materials not subjected to adventitious
viral removal or inactivation
procedures.
These materials may require (a) an
upgrade of AM manufacturing processes;
(b) treatment of AMs to inactivate or
remove adventitious agents,
disease-causing substances, or specific
contaminants (e.g., animal viruses,
prions); (c) testing of each lot of
material to ensure that it is free of
adventitious agents, disease-causing
substances, or specific contaminants;
(d) validation of the manufacturing
process of the cell, gene, or tissue-
engineered product to assess consistency
of removal of a known toxic substance or
lot-release testing to demonstrate
reduction levels considered to be safe;
or (e) validation of the manufacturing
process of the cell, gene, or
tissue-engineered product to assess
consistency of removal or inactivation of
adventitious agents, disease-causing
substances, or specific contaminants
associated with the material.
Developers in the early stages of
development should evaluate the
necessity of these materials and explore
alternative substances or sources.
不活性化工程が含まれていない最も複雑な
動物の体液由来の材料が含まれている。
これらの材料に対しては以下のような対
処が必要であろう。すなわち(a)AM 製造工程
の改良;(b)外来性因子や疾患を引き起こす
物質あるいは特定の汚染物質(例えば動物
ウイルス、プリオン)を不活性化するか除
去する処理;(c)外来性因子や疾患を引き起
こす物質あるいは特定の汚染物質がないこ
とを保証するための各ロット毎の試験;(d)
細胞-、遺伝子-、あるいは組織-工学製
品の製造工程における既知毒性物質の一貫
した除去を評価するためのバリデーショ
ン、あるいは安全性に問題がないとされる
レベルまで除去されていることを評価でき
るようなロット毎の試験;あるいは(e)外来
性因子や疾患を引き起こす物質、あるいは
材料に関連した特定の汚染物質の除去、あ
るいは不活性化が、一貫して行われている
ことを評価するための細胞-、遺伝子-、
あるいは組織-工学製品の製造工程バリデ
ーション。
初期段階の開発を行っている担当者は、こ
れらの材料の必要性を評価し、代替物質あ
るいは代替となる資源を調査するべきであ
る。
- 22-
PERFORMANCE TESTINGPERFORMANCE TESTINGPERFORMANCE TESTINGPERFORMANCE TESTING
In cases where AMs are chosen for their
ability to provide a particular
biological function in producing the
therapeutic product, performance testing
becomes an essential component of their
overall qualification.
This is especially true when the AM plays
a critical role in modulating a complex
biochemical effect and has a large impact
on product manufacturing yield, purity,
or final product potency.
These AMs tend to be complex substances
or mixtures, are frequently biologically
sourced, and can exhibit significant
lot-to-lot variability.
As a result, these AMs usually have no
simple identity test, nor can they be
easily characterized by physical or
chemical tests.
The development of well-defined
performance assays for complex AMs will
not only ensure process reproducibility
and final product quality, but in many
cases will satisfy the identity testing
criteria in accordance with 21 CFR
211.84(d).
In some cases, the initial qualification
of an AM for use in manufacturing should
be the investigation of the effect of the
amount of the AM on the desired response
(increased yield, purity, or potency of
the therapeutic product).
性能試験性能試験性能試験性能試験
治療用製品を製造する際に、特殊な生物
学上の機能を持つことを理由としてAMが選
ばれる場合には、性能試験は適格性評価全
体の中でも欠かせない要素になる。
特にこのことが当てはまるのは、その AM が
複雑な生化学的影響を及ぼす場面で重大な
役割を果たし、製品製造の製造量や純度あ
るいは最終製造物の薬効に大きな影響を及
ぼす場合である。
これらの AM は、複雑な物質であったりある
いは混合物でありがちで、生物を原料とす
るものであることが多く、また無視できな
いロット間変動を示すこともあり得る。
その結果、これらの AM に対しては通常単純
な同一性試験がなく、また物理的あるいは
化学的試験によっては容易に特性を決定で
きない。
複雑な AMのために巧みに設定された性能試
験法を開発することが、工程の再現性およ
び最終製造物の品質を保証するだけでな
く、多くの場合には、21 の CFR 211.84(d)
に従った同一性試験の基準を満たすことと
なろう。
製造工程中で使用するAMについて最初に
行うべき適格性評価が、要求される反応(治
療用製品の増収、純度、あるいは薬効)に対
する AM 量の影響の検査である場合もある。
- 23-
The amount of the AM used in manufacturing
should be chosen to consistently yield
the desired effect while minimizing
issues by removing the AM in subsequent
processing steps.
Such testing frequently assesses the
important functional attribute expected
of the AM in a scaled-down or simulated
manufacturing process.
Some examples follow:
・If an AM is added to the culture
media because it promotes cellular
proliferation or the secretion of
a critical therapeutic agent, the
assay could demonstrate that each
lot of AMs produces the expected
rate and amount of cellular
proliferation or the expected
level of secreted therapeutic
agent.
・If a monoclonal antibody is used to
purify a particular cell type, the
new lot of monoclonal antibody
could be shown to purify the cell
population with the expected
recovery and purity for the desired
cell type.
・If a deoxyribonuclease is used to
degrade cellular DNA, new lots
could be tested for the ability of
the deoxyribonuclease to degrade
DNA.
・If a particular type of density
gradient material is used to purify
a vector or cell, new lots of the
製造工程で使用する AM 量は、引き続く製造
工程でのAM除去に伴う問題を最小化しなが
らも、要求される一定の効果が得られるよ
うに調整されなければならない。
この種の性能試験は、スケールダウンした、
あるいは、シミュレートされた製造工程に
おいて、AM に想定される重要な機能的属性
を評価するものであることが多い。
いくつかの例を以下にあげる:
・AM を培地に添加する理由が細胞増殖
や重要な治療材の分泌を促進するた
めであるならば、その性能試験から、
AM の各ロットが予想の細胞増殖速度
や細胞量、あるいは分泌される治療
材の予想される製造量を示すことが
できよう。
・単クローン抗体が特定の細胞を精製
するために使用されているならば、
性能試験によってその単クローン抗
体の新しいロットが、求める細胞集
団に対して、想定の回収率と純度で
精製できることを示すことができ
る。
・デオキシリボヌクレアーゼを細胞 DNA
を分解するために使用する場合であ
るならば、新しいロットはその DNA
分解能によって、検査することもで
きるであろう。
・特殊なタイプの密度勾配材料をベク
ターや細胞を精製するために使用す
る場合であるならば、新しいロット
- 24-
material used to make the gradient
could be shown to purify the vector
or cell to an acceptable level.
・If a plasmid or viral vector is used
in the production of a gene therapy
vector (e.g., helper function),
new lots of the helper vector could
be shown to produce the expected
amounts of the gene therapy vector.
・If a cell therapy is produced in a
hollow-fiber bioreactor, new lots
of the bioreactor could be shown to
produce the anticipated amount of
cell product.
The actual assay used may well evolve as
the manufacturing process is developed
further and the critical relationships of
the AM and the final product are better
understood.
Because most performance testing yields
relative results, it is often helpful to
assay a new lot of AMs side by side with
an approved lot of AMs or an official
reference standard, if available.
This simultaneous comparison helps to
reduce the variability due to different
lots of cells or vectors and will help
discern variability associated with the
different lots of AMs.
について、そのベクターや細胞を許
容できるレベルで精製できることを
示すこともできるであろう。
・プラスミドやウイルスベクターを遺
伝子治療ベクターの製造のために使
用する場合であるならば(例えばヘ
ルパー機能)、そのヘルパーベクタ
ーの新しいロットについて、想定さ
れた量の 遺伝子治療ベクターを製
造することを示すこともできるであ
ろう。
・細胞療法が中空糸バイオリアクター
によって行われる場合であるなら
ば、そのバイオリアクターの新ロッ
トについて、想定量の細胞生産物が
産生されることを示すこともできる
であろう。
製造工程がさらに開発されるにつれ、ま
たAMと最終製造物の決定的な関係が一層よ
く理解されるにつれて、実際に使用する分
析法にもまた進展があってしかるべきであ
る。
殆どの性能試験は相対的な結果を出すも
ので、利用可能な限り、既に認可された AM
のロットや、あるいは公的な参照標準品と
比較しつつ、新しい AM のロットを分析する
ことが多くの場合助けになる。
この同時比較は、細胞またはベクターのロ
ットによる変動を小さくするのに役立つ
し、さらに AM のロットに伴う変動性を見極
めるためにも役立つであろう。
- 25-
If performance testing involves assays to
demonstrate that the new lot of AMs does
not affect the impurity profile of the
final therapeutic product, either by
generating new impurities or by
increasing the level of existing
impurities, it is helpful to assay both
for the total level of impurities, as well
as look for the presence of new
impurities.
An immunologically-based binding assay
can typically assess only the total level
of impurities.
For example, a Western blot of the gene
therapy product that is probed both with
antibodies to the product and antibodies
to host cell proteins is useful for
detecting new protein species and
significant increases in the levels of
host cell impurities.
This initial qualification is enhanced by
a performance assay that has a
quantitative readout with a clear change
in the signal when a significant change
in the amount of AMs is introduced into
the assay (e.g., dose response).
A threshold-type response (i.e., there
are two levels of response to the AM and
neither large changes in an AM below a
certain dose nor above a certain dose
change the response) can make it more
difficult to select a concentration of AM
that consistently results in the desired
effect and minimizes the residual levels
of the AM in the final therapeutic
product.
もし性能試験が、AM のロット更新によって
も最終治療用製品中に何ら新規の不純物を
発生することなく、また既知の不純物レベ
ルを増加させることもなく、最終的な治療
用製品の不純物プロファイルに影響を与え
ないことを示す検査を含むならば、新規不
純物を探索して分析するのもよいが、新規
不純物と既知不純物の総量を分析すること
も有用である。
免疫学的な結合反応による分析は、一般に
は不純物の総量のみを測定することしかで
きない。
例えば遺伝子治療用製品を、その製品に対
する抗体と宿主細胞タンパク質に対する抗
体の両方を使ってウェスタンブロットで調
べる場合、そのウェスタンブロットは、新
しい種類のタンパク質の検出にも宿主細胞
の不純物レベルの有意な増加を検出するの
にも役立つ。
この最初の適合性評価は性能検定に定量性
を持たせることによりさらに高められる。
即ちアッセイ系に導入するAMの量を変化さ
せたときに反応が明瞭に変化するような定
量的な検出系(ドーズレスポンス)の導入
である。
閾値型の反応(つまりある投与量より少な
い AM 量でも大きな変化がなく、ある投与量
以上でも変化がないという2種類のレベル
が存在するという反応)を示す AM では、一
貫した効果を示し、また最終的な治療用製
品中のAM残留濃度を一貫して最小化するよ
うなAM濃度を決定することを難しくさせる
かもしれない。
- 26-
ANCILLARY MATERIALS RESIDUAL LEVEL ANCILLARY MATERIALS RESIDUAL LEVEL ANCILLARY MATERIALS RESIDUAL LEVEL ANCILLARY MATERIALS RESIDUAL LEVEL
ASSESSMENT AND REMOVALASSESSMENT AND REMOVALASSESSMENT AND REMOVALASSESSMENT AND REMOVAL
AMs are not intended to be present in the
final dosage form in cell, gene, and
tissue-engineered products.
Their presence in the final product could
lead to undesired effects in the
recipient or have a detrimental effect on
product potency.
Undesired effects in humans include
direct toxicity of the AM or an unwanted
immunogenic response.
Some examples include the following:
・In the generation of a tumor vaccine
using a patient's tumor biopsy as
the starting material, a chemical
entity is introduced to denature
the cell surface proteins and tumor
antigens to enhance their
antigenicity.
The chemical entity is known to be
highly toxic.
・ Antibiotics may be added to a
transport solution for human cells
to address microbial contamination
issues associated with the
procurement procedure.
Residual levels of the antibiotic
may affect the proliferative
capacity of the final engineered
cellular product.
Residual antibiotics could also
cause an anaphylactic response in
AMAMAMAM のののの残留濃度測定残留濃度測定残留濃度測定残留濃度測定とととと除去除去除去除去
AM は、細胞-、遺伝子-、および組織-
工学製品中に残存することは意図されてい
ない。
最終製造物中の AM の存在は、製品の投与
を受けた者に望ましくない効果をもたらす
か、あるいは製品の薬効に有害な影響を及
ぼすことがあり得る。
その望ましくない影響には、AM の直接的な
毒性や無用な免疫反応が含まれる。
いくつかの例を下記に示した:
・出発原料として患者の腫瘍生検を使
用する腫瘍ワクチン製造の場合、抗
原性を増強させるために細胞表層タ
ンパク質および腫瘍抗原を変性させ
るような化学物質が使用される。こ
の種の化学物質は著しく有毒である
ことが知られている。
・ヒト細胞を調達する際の取扱いに伴
う微生物汚染の問題に対応して、抗
生物質を輸送液に添加することがあ
る。残存濃度の抗生物質が、最終的
に加工された細胞製品の増殖能力に
影響する可能性がある。
人によっては残存抗生物質が原因
で、アナフィラキシー反応が起こる
可能性がある。
- 27-
some individuals.
・FBS, employed in the cultivation of
an engineered human skin graft, may
cause the development of a humoral
antibody response directed against
bovine proteins.
・Aggregated mouse immunoglobulin, a
trace impurity in a purified
preparation of mouse monoclonal
antibody used to target a cell
population for immunoselection,
may be immunogenic.
・ A cytokine, employed as an
immunomodulator in the generation
of a gene-modified autologous
tumor vaccine product, may elicit
a severe reaction in the recipient.
・Cholera toxin, employed as part of
a cell culture medium for a cell
therapy product intended for
intravenous administration, will
be highly toxic to the recipient if
it is not removed during
processing.
These risks can be mitigated through the
design of processes to include steps to
adequately remove the AM through
dilution, separation, or inactivation,
as well as the development of analytical
detection assays to assess the AM levels
during processing and in the final
therapeutic product.
Assessment and removal strategies for
・FBS は加工されたヒト皮膚移植の培養
で使用されているが、牛のタンパク
質に対する液性抗体反応の発生を引
き起こす可能性がある。
・マウス免疫グロブリンが細胞集団を
免疫的に選択するために使用される
が、そのような精製マウスモノクロ
ーナル抗体中に微量不純物として含
まれる凝集体が免疫原になりうる。
・ある種のサイトカインは、遺伝子に
修正を施した自己腫瘍ワクチン製品
の製造に免疫調節剤として使用され
ているが、これが投与されたヒトの
体内中で厳しい反応を誘発する可能
性がある。
・コレラ毒素は、静脈内投与を目的と
した細胞治療用製品の製造に細胞培
養液の一部として使用されるが、製
造過程で除去されなければ、投与さ
れる者には著しく有毒となるであろ
う。
これらの危険性は、AM を十分に除去する
ための希釈、分離、あるいは不活性化に組
み入れた製造工程を設計することによっ
て、また、治療用製品製造の途中工程や最
終工程において、AM レベルを測定するため
の分析法を開発することによって、緩和す
ることができる。
残存 AM を測定し、また除去するための戦略
- 28-
residual AMs should be considered in the
early phases of process development.
There are two different approaches for
assessing residual AM levels in the final
therapeutic product:
(1) Validation studies can demonstrate
that the process is capable of removing
more of the AM than would be present in
a worst-case scenario.
(2) The residual levels of an AMcan be
measured for each lot at an appropriate
step in the manufacturing process.
Validation of an AM removal is often best
performed by spiking the impure product
with "worst case" or higher levels of the
AM and showing the purification process
is capable of removing the AM to
"undetectable levels".
Clearance factors can then be generated
for each purification step in a manner
analogous to that done in viral clearance
studies.
When designing the validation studies,
the following three considerations
should be included:
(1) The assay should be able to accurately
quantitate the AM in each sample matrix.
(2)If the validation is conducted at a
scale smaller than that used for routine
lot production, the comparability of this
smaller scale process to the full scale
process needs to be demonstrated.
This usually means that the smaller scale
は、製造工程開発の初期段階で考慮される
べきである。
最終製造段階の治療用製品中の残存AMレベ
ルを評価するには、以下のような 2 つの異
なるアプローチがある:
(1)バリデーション試験によって、製造
工程における最悪のシナリオの場合の想定
量よりもさらにAMを除去可能であることを
実証することができる。
(2)AM の残留レベルは、製造工程中の適
切な工程において、各ロット毎に測定する
ことができる。
AM 除去バリデーションの最善の成績は
「最悪の場合」の、あるいはさらにそれよ
り高いレベルの AM を添加して、その精製工
程が「検出できないレベル」にまで AM を除
去できたと示すことである。
各精製段階におけるクリアランスファクタ
ー(除去係数)をウイルス除去試験で行っ
たのと同じようなやり方で、算出すること
が可能である。
バリデーション試験を設計する場合、次の 3
点を考慮に入れるべきである:
(1)分析法は、各サンプル群中の AM 量を
正確に測定できるようなものでなければな
らない。
(2)ルーチンのロット製造に使用される
場合より小規模でバリデーションを行なう
場合、最大規模の製造工程と、この小規模
な工程に同等性があることを実証する必要
がある。
このような同等性が通常意味するところ
- 29-
process is operated using the same
critical parameters as the full scale
process with the product generated at
each step having a similar purity and
yield.
(3)As with any spiking study, one has to
demonstrate that the additional, higher
level of AM has not affected the
purification process.
If the second approach of measuring
residual levels of the AM in each lot is
used, the specification for the maximum
amount of AM in the final therapeutic
product is based on the amount of the AM
in the lots used in toxicological or
clinical studies or known toxicological
data.
The development of sensitive and
reproducible analytical assays for AMs is
another important component of a risk
reduction approach.
Two types of assays are useful in
assessing the levels of residual AM
impurity: a limit test and a quantitative
test.
Either test should be accurate, precise,
robust, and have a low limit of detection.
Assays for residual AMs may be performed
on the product before it is formulated
(e.g., on the drug substance) to avoid any
interference of the components used in
the formulation with the assay for
は、この小規模製造がその製造工程の各ス
テップにおいて得られる中間製造物が、最
大規模の製造工程におけるそれぞれのステ
ップの中間製造物と同様な純度と収量で得
られるような、厳密なパラメーターを使用
して行われるということである。
(3)添加試験におけると同様に、AM を高
濃度になるよう追加添加しても、精製工程
に影響しないことを実証しなければならな
い。
各ロットの中AMの残留レベルを測定するた
めに 2 番目のアプローチを使うとすれば、
最終工程における治療用製品中に含まれる
AM の最大量の規格は、毒性試験あるいは臨
床試験において使用されたロット中のAM量
に基づくか、あるいは既知の毒物学上のデ
ータに基づくものでなければならない。
AM に対して高感度で再現性のある分析法
を開発することは、リスクを減らすアプロ
ーチのもう一つの重要な要素である。
不純物としての残留AMレベルを測定するの
に役立つ分析法には2種類ある。それは限
度試験と定量試験である。
どちらの試験も正確で、再現性があり、頑
健で且つ検出限界が低いことが大切であ
る。
残留 AM に対する分析は、その分析が製剤に
使用される薬剤や、あるいは最終製品に含
まれることとなる薬剤の干渉を受けること
を避けるために、製剤化される前に(即ち
原薬の段階で)、行うのがよいであろう。
- 30-
residual AMs or in the final drug product.
Spike-recovery controls are often
included in such assays to demonstrate
that the sample matrix does not inhibit
the detection of the AM.
Preferably, assays should be designed to
detect all forms of AMs including
aggregates, fragments, or conjugates.
Aggregated protein has been shown to be
particularly immunogenic.
Immunoassays such as ELISA are most
commonly used to assess residual levels
of AMs.
An ELISA for bovine serum albumin (BSA)
has been used to assess residual levels
of FBS.
Polymerase chain reaction (PCR)
technology has been employed to assess
residual levels of host cell DNA.
Labeling cells with
3
H thymidine or
performing PCR for a feeder cell-specific
gene sequence are two ways to assess for
residual levels of feeder cells.
If "wash out" of the AM is achieved by
exhaustive dilution associated with
further processing activities, it may be
useful to calculate the dilution factor
for the AM during this processing.
In some cases, this is sufficient to
ensure that the AM has been reduced to
safe levels for early clinical
development.
Data should be obtained later in clinical
development to confirm the wash out of the
このような分析においては、サンプル群が
AM の検出を阻害しないことを示すために、
対照として添加回収試験群を含めることが
多い。
望ましくは、分析は、凝集物や断片あるい
は抱合体を含むAMの形態全てを検出するよ
うにデザインすべきである。
会合したタンパク質は、特に免疫原性があ
ることがわかってきている。
ELISA のような免疫的アッセイ法は、AM
の残留レベルを調べるために、最も一般的
に使用されている。
例えばウシ血清アルブミン(BSA)用の ELISA
は、FBS の残留レベルを分析するために使用
されている。
またポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術は、
宿主細胞 DNA の残留レベルを評価するため
に使用されている。
フィーダー細胞の残留レベルを評価する 2
つの方法として、
3
H チミジンで細胞を標識
する方法と、フィーダー細胞特異遺伝子配
列に対して PCR を行なう方法とがある。
使用した AM が、その後の度重なる製造工程
によって徹底的に希釈されることで「洗い
流される(wash out)」ならば、この製造
中でのAMの希釈係数を計算することは有用
と考えられる。
場合によっては、この方法で AM が初期の臨
床開発において求められる安全レベルにな
っていることを保証するのに十分である。
もちろん臨床開発の後の方でAMの残存が想
定される工程における、その洗い流しの度
- 31-
AM at the expected step(s).
This approach is particularly useful when
there is pre-existing knowledge of the
therapeutic levels and toxicity of the
AM.
In other cases, information regarding the
safety and tolerability of the AM should
be collected (in preclinical toxicology
studies or later with human clinical
studies) in order to determine the safe
or nontoxic levels that must be achieved.
These data may be needed even for an AM
that is approved for use for therapeutic
purposes if it is being used in a manner
inconsistent with its intended use or
labeling or if the route of
administration or dosage level of the AM
may present risks not previously
encountered or considered.
CONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSION
While many types of AMs are used during
the manufacture of cell, gene, and
tissue-engineered products, they have
received less emphasis than the final
products.
However, the importance of AM quality to
the quality of the final product cannot
be overstated.
Good quality AMs should perform as
intended in a consistent manner,
合いを確認するデータを求める必要があ
る。
このアプローチは AM の治療時の残存レベ
ル、および毒性について既に知見がある場
合特に有用である。
そうでない場合には、AM の安全性および忍
容性に関する情報を(前臨床での毒性研究
に、あるいはその後の臨床試験において)、
達成すべき安全な、あるいは無毒なレベル
を決定するために収集しなければならな
い。
治療目的の使用のために認可されている AM
においてさえ、もしその使用法がその AM の
本来目的とされる使用法や表示、あるいは
投与経路や投与量と異なった方法で使用さ
れる場合、これらのデータが必要とされる
かもしれない。
結論結論結論結論
様々なタイプの AM が細胞-、遺伝子-、
および組織-工学製品の製造中に使用され
ているが、これらは最終製造物に比べて軽
視されてきた。
しかしながら、最終製造物の品質にもまし
て、AM の品質は誇張しすぎるということが
ないほど重要である。
高品質の AM は、それらが注意深く選択され
適切に使用されるならば、バッチ毎に一貫
- 32-
batch-to-batch, if they are carefully
selected and appropriately used.
AMs of insufficient quality will affect
the quality and the effectiveness of the
final product and endanger the health of
patients.
Thus, implementing an AM qualification
program that addresses the risks
associated with the AM, the stage of
manufacture at which it is used, and the
amount of the AM used during manufacture
will ensure the safety and effectiveness
of the final product.
AppendixAppendixAppendixAppendix
AMs used in cell, gene, and
tissue-engineered products will be
regulated in the context of the
manufacturing process of the cell, gene,
and tissue-engineered products.
Certain AMs may already be approved for
uses other than for cell, gene, and
tissue-engineered product manufacture.
It is preferable to source AMs that are
approved therapeutic products when they
are available because they are
well-characterized with an established
toxicological profile and are
manufactured according to controlled and
documented procedures.
The following list of documents should
provide relevant regulatory guidance and
a description of best practices in
した仕方で成果を出すはずである。
品質的に不十分なAMは最終製造物の品質や
有効性に影響し、患者の生命を危険にさら
しかねない。
従って、AM に伴うリスク、その AM を使用す
る製造段階、および製造中に使用する AM 量
を取扱う AMの適格性評価計画を実施するこ
とが、最終生産物の安全性および有効性を
確保するだろう。
付録付録付録付録
細胞-、遺伝子-、および組織-工学製
品の製造で使用される AM は、それら製品の
製造工程の全体像の中で規制されることに
なる。
AM の中には、細胞-、遺伝子-、および組
織-工学製品製造のため以外の、他の用途
で既に認可されているものもあろう。
利用可能であるならば、AM を認可された治
療薬に求めることが望ましい。なぜならば
これら治療薬はその毒性プロファイルが明
確で、管理され文書化された工程に従って
製造されているからである。
以下挙げる文書のリストに、関連する規制
指針や、製品・製造方法の開発、製造、品
質管理ならびに品質保証において最適な実
- 33-
product and process development,
manufacturing, quality control, and
quality assurance:
・Biological Reactivity Tests, In
Vitro 〈87〉
・Biological Reactivity Tests, In
Vivo〈88〉
・Biotechnology-Derived Articles
〈1045〉
・Cell and Gene Therapy Products
〈1046〉
・Biotechnology-Derived Articles-
Tests〈1047〉
・21 CFR 211 Subpart E, 211.80 through
211 .94 and 211.101
・21 CFR 312
・21 CFR 314
・21 CFR 801.109 (b) (1)
・21 CFR 807.81 through 21 CFR 807.97
・21 CFR 812
・21 CFR 814
・FDA Center for Biologics Evaluation
(CBER) "Draft Guidance for
Monoclonal Antibodies Used as
Reagents in Drug Manufacturing"
・FDA Center for Biologics Evaluation
(CBER) "Points to Consider in the
Characterization of Cell Lines
Used to Produce Biologicals"
(1993)
施方法の説明書を挙げる。
・Biological Reactivity Tests, In
Vitro 〈87〉
・Biological Reactivity Tests, In
Vivo〈88〉
・Biotechnology-Derived Articles
〈1045〉
・Cell and Gene Therapy Products
〈1046〉
・Biotechnology-Derived Articles-
Tests〈1047〉
・21 CFR 211 Subpart E, 211.80 through
211 .94 and 211.101
・21 CFR 312
・21 CFR 314
・21 CFR 801.109 (b) (1)
・21 CFR 807.81 through 21 CFR 807.97
・21 CFR 812
・21 CFR 814
・FDA Center for Biologics Evaluation
(CBER) "Draft Guidance for
Monoclonal Antibodies Used as
Reagents in Drug Manufacturing"
(医薬品製造において試薬として使
用される単クローン抗体のための指
針ドラフト版)(1999)
・FDA Center for Biologics Evaluation
(CBER) "Points to Consider in the
Characterization of Cell Lines
Used to Produce Biologicals"(生
物製剤生産に使用する細胞系の特長
付けにおいて考慮するべきポイン
- 34-
・ FDA Center for Devices and
Radiological Health (CDRH) "Class
II Special Controls Guidance
Document: Tissue Culture Media
for Human ex vivo Tissue and Cell
Culture Processing Applications;
Final Guidance for Industry and
FDA Reviewers" (May 1 6, 2001 )
・CDRH Blue Book Memorandum G95-1
・ ISO 10993-1 : 1997 "Biological
Evaluation of Medical Devices-
Part 1: Evaluation and Testing"
・ International Conference on
Harmonization (ICH) Q5A "Guidance
for Viral Safety Evaluation of
Biotechnology Products Derived
from Cell Lines of Human and Animal
Origin"
・ International Conference on
Harmonization (ICH) Q5D "Guidance
on Quality of
Biotechnological/Biological
Products: Derivation and
Characterisation of Cell
ト) (1993)
・ FDA Center for Devices and
Radiological Health (CDRH) "Class
II Special Controls Guidance
Document: Tissue Culture Media for
Human ex vivo Tissue and Cell
Culture Processing Applications;
Final Guidance for Industry and FDA
Reviewers" (May 1 6, 2001 )(クラ
ス II 個別管理指針書:ヒト由来生体
外組織および細胞培養のプロセスア
プリケーションのための組織培養培
地;産業界及び FDA 評価担当者のた
めのガイダンス最終版)(2001 年 5 月
16 日)
・CDRH Blue Book Memorandum G95-1
・ ISO 10993-1 : 1997 "Biological
Evaluation of Medical Devices-
Part 1: Evaluation and Testing"(医
療機器の生物的評価パート1:評価
およびテスト)
・ International Conference on
Harmonization (ICH) Q5A "Guidance
for Viral Safety Evaluation of
Biotechnology Products Derived
from Cell Lines of Human and Animal
Origin"(ヒト及び動物起源の細胞系
に由来するバイオテクノロジー製造
物のウイルス安全性評価のためのガ
イダンス)
・ International Conference on
Harmonization (ICH) Q5D "Guidance
on Quality of
Biotechnological/Biological
Products: Derivation and
Characterisation of Cell
- 35-
Substrates Used for Production of
Biotechnological/Biological
Products"
・Public Health Service Guideline on
Infectious Diseases Issues in
Xenotransplantation (October 1
8, 2000)
1111
Most suppliers test for adventitious
agents according to 9 CFR 113, which was
developed by the Center for Veterinary
Biologics, Animal and Plant Health
Inspection Service, United States
Department of Agriculture.
These tests may differ from those used to
test products developed for human use
(e.g., mycoplasma).
Auxiliary InformationAuxiliary InformationAuxiliary InformationAuxiliary Information----Staff Liaison :
Anita Y. Szajek, Senior Scientist
Expert Committee : (BBCGT05) Biologics
and Biotechnology - Cell and Gene Therapy
USP29-NF24 Page 2814
Pharmacopeial Forum : Volume No. 30(2)
Page 629
Phone Number : 1-301-816-8325
Substrates Used for Production of
Biotechnological/Biological
Products"(生物工学/生物学的製品
の品質に関する指針:生物工学/生物
学的製品の製造に使用される細胞基
質の獲得方法および特性記述)
・Public Health Service Guideline on
Infectious Diseases Issues in
Xenotransplantation (October 18,
2000)(異種移植における感染性疾患
問題に関するPHSガイドライン、2000
年 10 月 18 日)
1111
ほ と ん ど の 供 給 者 は Center for
Veterinary Biologics, Animal and Plant
Health Inspection Service, United States
Department of Agriculture (9 CFR 113)
によって開発された外来性感染因子の検出
法に従い検査している。
これらの検査は、ヒトへの使用のために開
発された製品の検査と異なるかもしれない
(例えばマイコプラズマ)。
補足補足補足補足 –––– Staff Liaison : Anita Y. Szajek,
Senior Scientist
Expert Committee : (BBCGT05) Biologics
and Biotechnology - Cell and Gene Therapy
USP29-NF24 Page 2814
Pharmacopeial Forum : Volume No. 30(2)
Page 629
Phone Number : 1-301-816-8325
- 36-
Example
Typical Use in Cell, Gene, or
Tissue-Engineered Product
Manufacturing
Qualification or Risk Reduction
Activities
Recombinant insulin for
injection
Cell culture medium additive
Organ preservation fluid Process biological fluid
employed in tissue transport
or processing
Human serum albumin for
injection
Cell culture medium
Sterile fluids for injection Process biological fluid
employed in tissue transport,
cell processing, purification
Implantable biomaterials
(formed collagen, silicone,
polyurethane constructs
intended for surgical
implantation)
Scaffolds, matrices for
immobilized cellular
cultivation
Recombinant deoxyribonuclease
for inhalation or injection
Process enzyme employed in
viral vector manufacturing,
stem cell processing
Antibiotics for injection
3333
Cell culture medium and
biopsy transport fluid
additive to reduce risk of
bacterial contamination
Injectable monoclonal
antibodies
Immunologically targeting
specific cell populations for
selection or removal
Injectable cytokines Cell culture medium
Vitamins for injection;
defined nutrients, chemicals,
or excipients intended for
injection
Cell culture medium additive
employed in cell expansion,
controlled cellular
differentiation/ activation
step, or manufacture of a
viral vector
IV bags, transfer sets and
tubing, cryopreservation
bags, syringes, needles
Storage vessels or container
closure systems, closed
aseptic transfer systems
Table 1. AM Risk Tier 1Table 1. AM Risk Tier 1Table 1. AM Risk Tier 1Table 1. AM Risk Tier 1
Low-Risk, Highly Qualified Materials with Intended Use as Therapeutic Drug or BiologicLow-Risk, Highly Qualified Materials with Intended Use as Therapeutic Drug or BiologicLow-Risk, Highly Qualified Materials with Intended Use as Therapeutic Drug or BiologicLow-Risk, Highly Qualified Materials with Intended Use as Therapeutic Drug or Biologic ,,,, Medical Medical Medical Medical
Device, or Implantable MaterialDevice, or Implantable MaterialDevice, or Implantable MaterialDevice, or Implantable Material
・DMF cross reference (when
possible or practical)
・Certificate of analysis
・Assess lot-to-lot effect on
process performance
1111
・Assess removal from final
product
・Stability assessment on AM as
stored for use in manufacturing
2222
1111
See Performance Testing .
2222
Often AMs are aliquoted or stored at different concentrations, in different buffers, or under
conditions that are different from those stated on the label or previously validated. Data
should be generated that demonstrate the stability and preservation of activity of the AM under
the conditions that are specific to the manufacturing application.
3333
Beta lactam antibiotics should not be used as AMs due to the risk of patient
hypersensitivity.
- 37-
Example
Typical Use in Cell, Gene, or
Tissue-Engineered Product
Manufacturing
Qualification or Risk Reduction
Activities
Recombinant growth factors,
cytokines
1111
Cell culture medium additive
Immunomagnetic beads Immunomagnetic separation of
cells
Human AB serum Cell culture medium additive
Progesterone, estrogen,
vitamins, purified chemicals
(USP-grade)
Cell culture medium
additives, induction agents,.
Buffer components
Sterile process buffers Process biological fluid
employed in tissue transport,
cell processing, purification
Biocompatible polymers,
scaffolds, hydrogels
Scaffolds, matrices for
immobilized cellular
cultivation
Proteolytic enzymes Process enzyme
Tissue culture media Cell culture medium additive
Monoclonal antibodies Immunologically targeting
specific cell populations for
selection or removal
Density gradient media Cell separation via
centrifugation
Table 2. AM Risk Tier 2Table 2. AM Risk Tier 2Table 2. AM Risk Tier 2Table 2. AM Risk Tier 2
Low-Risk, Well Characterized Materials with Intended Use as AMs, Produced in Compliance withLow-Risk, Well Characterized Materials with Intended Use as AMs, Produced in Compliance withLow-Risk, Well Characterized Materials with Intended Use as AMs, Produced in Compliance withLow-Risk, Well Characterized Materials with Intended Use as AMs, Produced in Compliance with
GMPsGMPsGMPsGMPs
・DMF cross reference (when
possible or practical)
・Certificate of analysis
・Assess lot-to-lot effect on
process performance
2222
・Assess removal from final
product
・Stability assessment on AM as
stored for use in manufacturing
3333
・When relevant, confirm
certificate ofanalysis test
results critical to product
(could include functional assay)
・Vendor audit
1111
These AMs should be produced from nonmammalian, recombinant sources (i.e., microbially grown
in the absence of animal-derived growth medium components).
2222
See Performance Testing
3333
Often AMs are aliquoted or stored at different concentrations, in different buffers, or under
conditions that are different from those stated on the label or previously validated. Data
should be generated that demonstrates the stability and preservation or activity of the AMs
under the conditions that are specific to the manufacturing application.
- 38-
Example
Typical Use in Cell, Gene, or
Tissue-Engineered Product
Manufacturing
Qualification or Risk Reduction
Activities
Recombinant growth factors,
cytokines
Cell culture medium additive
Tissue culture media Cell culture medium additive
Monoclonal antibodies
(diagnostic-grade produced in
cell culture)
Immunologically targeting
specific cell populations for
selection or removal
Process buffers Process biological fluid
employed in tissue transport,
cell processing, purification
Novel polymers, scaffolds,
hydrogels
Scaffolds, matrices for
immobilized cellular
cultivation
Proteolytic enzymes Process enzyme
Purified chemicals (reagent-
grade)
Culture medium additives,
induction agents, buffer
components
Table 3. AM Risk Tier 3Table 3. AM Risk Tier 3Table 3. AM Risk Tier 3Table 3. AM Risk Tier 3
Moderate-Risk Materials Not Intended for Use as AMsModerate-Risk Materials Not Intended for Use as AMsModerate-Risk Materials Not Intended for Use as AMsModerate-Risk Materials Not Intended for Use as AMs (frequently produced for in vitro diagnostic(frequently produced for in vitro diagnostic(frequently produced for in vitro diagnostic(frequently produced for in vitro diagnostic
use or reagent grade materials)use or reagent grade materials)use or reagent grade materials)use or reagent grade materials)
・DMF cross reference (when
possible or practical)
・Certificate of analysis
・Assess lot-to-lot effect on
process performance
1111
・Assess removal from final
product
・Stability assessment on AM as
stored for use in manufacturing
2222
・When relevant, confirm
certificate of analysis test
results critical to product
(could include functional assay)
・Vendor audit
・Upgrade manufacturing process for
material to GMP
・Develop stringent internal
specifications
・Determine if lot-to-lot
biocompatibility, cytotoxicity,
or adventitious agent testing are
needed
1111
See Performance Testing
2222
Often AMs are aliquoted or stored at different concentrations, in different buffers, or under
conditions that are different from those stated on the label or previously validated. Data
should be generated that demonstrate the stability and preservation or activity of the AM under
the conditions that are specific to the manufacturing application.
- 39-
Example
Typical Use in Cell, Gene, or
Tissue-Engineered Product
Manufacturing
Qualification or Risk Reduction
Activities
FBS Cell culture medium additive
Animal-derived (including
human) extracts
Cell culture medium additive
Animal-derived polymers,
scaffolds, hydrogels
Scaffolds, matrices for
immobilized cellular
cultivation
Purified enzymes Process enzyme
Ascites-derived antibodies or
proteins
Immunologically targeting
specific cell populations for
selection or removal
Animal or human cells used as
feeder layers
Cell culture substratum or
source of medium components
Chemical entities with known
toxicities (i.e.
methotrexate, cholera toxin,
Staphylococcus aureus pore-
forming hemolysin,
Staphylococcus enterotoxins A
and B, toxic shock syndrome
toxin)
Selection agents used in cell
culture to improve or
maintain transgene
expression, enhance cellular
proliferation, improve cell
survival upon
cryopreservation,
superantigens for the
activation of T cells
Table 4. AM Risk Tier 4Table 4. AM Risk Tier 4Table 4. AM Risk Tier 4Table 4. AM Risk Tier 4
High-Risk MaterialsHigh-Risk MaterialsHigh-Risk MaterialsHigh-Risk Materials
・Same as in Table 3, plus
・Verify traceability to country
of origin
・Assure country of origin is
qualified assafe with respect
to source-relevant animal
diseases, including TSE
・Adventitious agent testing for
animal source-relevant viruses
- 40-
事例
細胞-、遺伝子-、あるいは
組織-工学的製品製造に
おける典型的な使用例
適格性評価またはリスク縮小化作業
注射用の組換えインシュリン 細胞培養液への添加物
臓器保存液 組織の輸送や加工工程で使用され
る生物学的液体
注射用ヒト血清アルブミン 細胞培養液
吸入または注射用組換えデオキ
シリボヌクレアーゼ
ウイルスベクターの構築や幹細胞
の加工工程で使用する加工用酵素
注射用の抗生物質
3333
細胞培養液や生検輸送用溶液にお
ける細菌汚染の危険を減らすため
の添加物
注射可能な単クローン抗体 特定の細胞集団を、その選別また
は除去のために、免疫学的に標識
するため
注射可能なサイトカイン 細胞培養液
注射用ビタミン;ならびに注射
用として製造された既知成分の
栄養素、化学薬品あるいは添加
剤
細胞培養液添加物であって、細胞
増殖のため、細胞分化や活性化の
ため、またはウイルスベクターの
製造のために使用するもの
脈管注入用バッグ、液送セット
および接続チューブ、保冷バッ
グ、注射器、注射針
保存容器あるいは容器封印システ
ム、閉鎖系での無菌的輸送系
リスクリスクリスクリスクがががが低低低低くくくく治療用医薬治療用医薬治療用医薬治療用医薬、、、、生物製剤生物製剤生物製剤生物製剤、、、、医療機器医療機器医療機器医療機器、、、、あるいはあるいはあるいはあるいは埋埋埋埋めめめめ込込込込みみみみ材料材料材料材料としてのとしてのとしてのとしての
そのそのそのその適格性適格性適格性適格性がががが高度高度高度高度にににに評価評価評価評価されたされたされたされた材料材料材料材料
表表表表1111....AMAMAMAMのののの危険性危険性危険性危険性 段階段階段階段階1111
3333
ベータラクタム系抗生物質は患者に過敏な感受性の危険性があることからAMとして使用されるべき
ではない。
・DMFの相互参照(可能であるかま
たは実際的な場合)
・分析証明書
・プロセス性能
1111
に対するロット毎
の変動評価
・最終産物からの除去に関する評
価
・製造の際使用するために保管さ
れたAMの安定性評価
2222
植え込み用生体材料(外科移植
用に開発された成形コラーゲ
ン、シリコン、ポリウレタン工
作物)
固定化細胞培養のための足場ある
いはマトリックス
注射用滅菌液 組織の輸送や細胞の取扱い、ある
いは精製工程で使用される生物学
的液体
2222
しばしばAMはさまざまな異なる濃度で、異なる緩衝液に、あるいはラベルに記した条件あるいは前
もってバリデ-ションされた条件と異なる条件で小分けされたり、保存されたりしている。AMの安定性や
保存性あるいは 製造に適用する個々の条件下での活性を実証するデータをとるべきである。
1111
性能試験の項を参照
- 41-
事例
細胞-、遺伝子-、あるいは
組織-工学的製品製造に
おける典型的な使用例
適格性評価またはリスク縮小化作業
組換え増殖因子サイトカイン
1111
細胞培養液への添加剤
免疫磁性ビーズ 細胞の免疫磁性的分離
ヒトのAB型血清 細胞培養液への添加剤
プロゲステロン、エストロゲ
ン、ビタミン、精製化学薬品
(USPグレード)
細胞培養液の添加剤、誘導試薬、
緩衝液の成分
滅菌済みの製造工程用緩衝液 組織輸送、細胞処理、精製で使用
される工程上の生物学的溶液
生物的適合性ポリマー、固定化
素材、ハイドロゲル
接着細胞培養用の固定化素材およ
びマトリックス
タンパク分解酵素 処理用酵素
組織培養培地 細胞培養液への添加剤
単クローン抗体
特定の細胞集団を、その選別また
は除去のために、免疫学的に標識
するため
密度勾配溶液 遠心分離による細胞の選別
表表表表2222....AMAMAMAMのののの危険性危険性危険性危険性 段階段階段階段階2222
ローリスクローリスクローリスクローリスクでででで且且且且つつつつ特性特性特性特性のののの明確明確明確明確なななな材料材料材料材料であってであってであってであってAMAMAMAMとしてのとしてのとしてのとしての使用使用使用使用をををを目的目的目的目的としてとしてとしてとしてGMPGMPGMPGMPにににに従従従従ってってってって生産生産生産生産されたものされたものされたものされたもの
・DMFの相互参照(可能か実際的な
場合)
・分析証明書
・プロセス性能に対する2ロット毎
の変動評価
・最終生産物からの除去に関する評
価
・製造の際使用するために保存され
たAMの安定性に関する評価
3333
・必要な場合、生産物にクリティカ
ルに影響する分析試験の結果、
証明書機能性分析も含む)を確
認すること
・生産メーカーの監査
1 1 1 1
これらのAMは、哺乳類以外の組換え生産宿主(つまり、動物由来の増殖培地成分がない状態で増殖する
微生物)から生産されるべきである。
2222
性能試験を参照
3333
しばしばAMはさまざまな異なる濃度で、異なる緩衝液に、あるいはラベルに記した条件あるいは前
もってバリデイションされた条件と異なる条件で小分けされたり、保存されたりしている。AMの安定性
や保存性あるいは製造に適用する個々の条件下での活性を実証するデータをとるべきである。
- 42-
事例
細胞-、遺伝子-、あるいは
組織-工学的製品製造に
おける典型的な使用例
適格性評価またはリスク縮小化作業
組換え増殖因子、サイトカイン 細胞培養液への添加剤
組織培養培地 細胞培養液への添加剤
単クローン抗体(細胞培養で生
産された診断薬グレードのも
の)
特定の細胞集団を、その選別また
は除去のために、免疫学的に標識
するため
プロセス用緩衝液 組織の輸送、細胞の処理、精製に
使用されるプロセス用の生物的溶
液
新素材ポリマー、足場剤、およ
びハイドロゲル
固定化細胞培養用の固定化剤やマ
トリックス
タンパク分解酵素 プロセス用酵素
精製化学薬品(試薬グレード品) 培地添加物、誘導試薬、緩衝液成
分
・DMFの相互参照(可能か実際的な
場合)
・分析証明書
・プロセス性能
2222
に対するロット毎の
変動評価
・最終生産物からの除去に関する評
価
・製造の際使用するために保存され
たAMの安定性評価
3333
・必要な場合、生産物にクリティカ
ルに影響する分析試験の結果、
証明書(機能性分析も含む)を確
認すること
・生産メーカーの監査
・製造工程のGMPへの格上げ
・厳密な社内の仕様書の開発
ロット毎の生物的適合性、細胞毒
性、あるいは偶発的混入因子試
験が必要であるかどうかの決定
表表表表3333....AMAMAMAMのののの危険性危険性危険性危険性 段階段階段階段階3333
1111
性能試験の項を参照
2 2 2 2
しばしばAMはさまざまな異なる濃度で、異なる緩衝液に、あるいはラベルに記した条件あるいは前
もってバリデ-ションされた条件と異なる条件で小分けされたり、保存されたりしている。AMの安定性や
保存性あるいは製造に適用する個々の条件下での活性を実証するデータをとるべきである。
AMAMAMAMとしてのとしてのとしてのとしての使用使用使用使用がががが想定想定想定想定されていないされていないされていないされていない危険性中程度危険性中程度危険性中程度危険性中程度のののの材料材料材料材料
((((体外診断薬体外診断薬体外診断薬体外診断薬としてのとしてのとしてのとしての使用使用使用使用あるいはあるいはあるいはあるいは試薬試薬試薬試薬グレードグレードグレードグレードのののの材料材料材料材料としてとしてとしてとして頻繁頻繁頻繁頻繁にににに生産生産生産生産されていものされていものされていものされていもの))))
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事例
細胞-、遺伝子-、あるいは
組織-工学的製品製造に
おける典型的な使用例
適格性評価またはリスク縮小化作業
牛胎児血清(FBS) 細胞培養液への添加剤
動物由来の抽出物(ヒトを含む) 細胞培養液への添加剤
動物由来のポリマー、足場剤、
ハイドロゲル
足場剤、接着性細胞培養のための
マトリックス
精製酵素 プロセス用酵素
腹水由来の抗体またはタンパク
質
特定の細胞集団を、その選別また
は除去のために、免疫学的に標識
するため
フィーダー細胞として使用され
る動物細胞またはヒト細胞
細胞培養の土台となるものかある
いは培地成分の素材として
毒性が知られている化学物質
(メトトレキセート、コレラ毒
素、黄色ブドウ球菌の孔溶血
素、ブドウ球菌腸毒素AおよびB
(毒性ショック症候群毒素))
細胞培養で使用される選択試薬で
あって、導入した遺伝子の発現を
改善したり維持するため、また、
細胞増殖を増強するため、また
は、低温保存における細胞の生存
率を改善するためのもの、あるい
はT細胞の活性化のためのスー
パー抗原
・Table3と同様で、これに加えて
・原産国の追跡調査方法の検証
・原産地に伴う動物の病気(TSEを
含む)に対して、産出国が安全に
対する適格性を保証していること
・起源動物に伴うウイルスの偶発的
混入因子試験
表表表表4444....AMAMAMAMのののの危険性危険性危険性危険性 段階段階段階段階4444
ハイリスクハイリスクハイリスクハイリスクのののの材料材料材料材料
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