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Lipodistrofias

Una entidad Endocrinologica

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Jaime A. Davidson, MD, FACP, MACE

Prof. de Medicina

Touchstone Diabetes Center


1973-1974 Universidad de Indiana

• Dos casos en 2 anos

• Mujer de 16 anos de edad con perdida total de tejido

adiposo subcutaneo

• Deprimida por sus caracteristicas fisicas mas parecidas a

un atleta masculino. Le molesta mucho su aspecto facial

• Tiene Diabetes con glucosas en el rango de 250 a 500

mg/dl con insulina regular antes de cada comida mas

NPH 3 veces al dia, antes del desayuno y comida y al

acostarse

• Hepatomegalia


1973-1974 Universidad de Indiana

• Dos casos en 2 anos

• Varon de 13 anos de edad referido a la clinica de

diabetes para control de glucosa y lipidos

• No ha podido llevar la dieta porque no quiere ser diferente

a los otros companeros de escuela

• Esta en una dosis total de NPH y regular de 400 unidades

diarias

• Sus glucosas estan siempre arriba de los 300 mg/dl

• Hepatomegalia


Nomenclatura

• LP: Lipodistrofia

• LDG: Lipodistrofia generalizada congenita

• LPA: Lipodistrofia generalizada adquirida

• LPP: Lipodistrofia parcial

0

Introduccion

• Parcial

Rara y de dianostico tardio

Se presenta en la ninez o adolecencia

• Generalizada

Mas severa de presentacion temprana, en la infancia o ninez

Extremadamente rara

• Los 4 subtipos de lipodistrofia

• Congenita generalizada

• Adquirida generalizada

• Familiar parcial

• Adquirida parcial

Diagnostico

Las caracteristicas fisicas son mas prominentes en la lipodistrofia generalizada que en la parcial

–perdida de tejido adiposo subcutaneo parcial o total-

Presentacion

• Diabetes a temprana edad

• Hipertrigliceridemia

• Acantosis nigricans por hiperinsulinemia

• Hepatomegalia

• Ovario poliquistico

• Enfermedad coronaria prematura

Diagnostico

Patrones de perdida de tejido adiposo

subcutaneo

-Metodos de medicion

-DEXA

-Grosor de tejido adiposo

-Estudios de resonancia magnetica

-Por genotipo


De 72 pacientes en el estudio, 48 (67%) fueron

diagnosticados con LG

•32 LCG

•16 LGA

LD Subtypes

67%

33%

Generalized LD (48/72) Partial LD (24/72)

N=72

Estudio NIH:

Subtipos de LD Incluidos

Data on file, Aegerion Pharmaceuticals, Inc.

Subtipos de Lipodistrofia

Lipodsitrofia generalizada (48/72) Lipodistrofia parcial (24/72)


Estudio NIH:

Caracteristicas de los Pacientes

Caracteristicas N=48

Lipodistrofia- subtipo, n (%)

•Generalizada Congenita

• Generalizada Adquirida

32 (66.7)

16 (33.3)

Sexo, n (%)

• Hombres

• Mujeres

12 (25.0)

36 (75.0)

Edad Media, anos ± SD (range) 18.7 ± 14.0 (1-68)

Edad, anos (%)

•≤12

•>12 to <18

•≥18 to <65

•>65

14 (29.2)

21 (43.8)

12 (25.0)

1 (2.1)

Peso Medio, kg ± SD 53.7 ± 18.5

Leptina Media ayunas, ng/mL ± SD 1.3 ± 1.1

United States Food and Drug Administration. Metreleptin FDA Briefing Document USFDA; 2013.



Estudio NIH: Caracteristicas de los Pacientes

Caracteristicas N=48

Median fasting leptin, ng/mL (range)

• HOMBRES

• MUJERES

0.7 (0.3-3.3)

1.0 (0.3-3.3)

HbA1c, n (%)

•≥7%

•≥9%

37 (77.1)

19 (39.6)

Glucosa en ayunas, n (%)

•≥126 mg/dL

33 (68.8)

Trigliceridos en ayunas, n (%)

•≥500 mg/dL

•≥1000 mg/dL

17 (35.4)

11 (22.9)

United States Food and Drug Administration, Metreleptin FDA Briefing Document USFDA; 2013.



Estudio NIH:

Sumario

Duracion

•Media: 2.7 anos (rango, 3.6 meses a 10.9 anos)

Dosis de Metreleptina (administracion subcutanea diaria o

dos veces al dia

•>40 kg (n=36)

– Primer ano (dosis promedio por dia): 2.6 mg para hombres,

4.6 mg para mujeres

– Estudio durante todo el periodo: 3.2 mg para hombres, 6.3

mg para mujeres

•<40 kg (n=12)

– (dosis promedio mg/Kg):

0.06 to 0.11 mg/kg (0.8-4.3 mg)

Data on file, Aegerion Pharmaceuticals, Inc

.


Estudio NIH: Eficacia en LG

6

6.5

7

7.5

8

8.5

9

0 4 12

Mean

(S

E)

H

bA

1c (

%)

Time (months)

HbA1c (%)

47 36 36

Numero de Pacientes

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

4 12

Δ H

bA

1c

fro

m B

aseli

ne

(%

)

Time (months)

-1.5 -2

MEDIA A1C (%)

n

8.7

35

8.5

35


MYALEPT® (metreleptin) for injection US Prescribing Information. Aegerion Pharmaceuticals, Inc

.


Estudio NIH: Eficacia en HbA1c y Glucemia en ayunas a los 12 meses

HbA1c (%) Glucosa en ayunas

(mg/dL)

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

4 12

Δ H

bA

1c

fro

m B

aseli

ne

(%

)

Time (months)

-1.5 -2

Mean BL A1C (%):

n: 8.7

35

8.5

35

-46.9 -49.3

-70-60-50-40-30-20-10

0

4 12

Δ F

PG

fro

m

Baseli

ne

(m

g/d

L)

Time (months)

Media GA (mg/dL):

n: 193

37

174

37


MYALEPT® (metreleptin) for injection US Prescribing Information. Aegerion Pharmaceuticals, Inc.

6

6.5

7

7.5

8

8.5

9

0 4 12

Mean

(S

E)

H

bA

1c (

%)

Time (months)

0 4 12 100

120

140

160

180

200

0 4 12Mean

(S

E)

Fa

sti

ng

G

luc

ose (

mg

/dL

)

Time (months)

0 4 12

47 36 36

Number of Patients

48 37 37

Number of Patients


Estudio NIH: Eficacia: mejoria clinica sustancial en los parametros metabolicos

HbA1c (%) Glucosa (mg/dL) Trigliceridos (mg/dL)

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

4 12

Δ H

bA

1c

fro

m B

aseli

ne

(%

)

Time (months)

-1.5 -2

Mean BL A1C (%):

n: 8.7

35

8.5

35

-46.9 -49.3

-70-60-50-40-30-20-10

0

4 12

Δ F

PG

fro

m

Baseli

ne

(m

g/d

L)

Time (months)

Mean BL FPG (mg/dL):

n:

193

37

174

37

-122

-184

-200-180-160-140-120-100-80-60-40-20

0

4 12

Δ T

rig

fro

m

Baseli

ne

(m

g/d

L)

Time (months)

Median BL Trig (mg/dL):

n: 415

36

348

36



100

120

140

160

180

200

0 4 12

Mean

(S

E)

Fa

sti

ng

G

luc

ose (

mg

/dL

)

Time (months)

0 4 12 6

6.5

7

7.5

8

8.5

9

0 4 12

Mean

(S

E)

H

bA

1c (

%)

Time (months)

0 4 12 0 4 12

47 36 36

Number of Patients

48 37 37

Number of Patients

47 37 37

Number of Patients


• Los cambios que sbservaron en in HbA1c, glucosa en ayunas fasting

trigliceridos fueron similares al mes 4 que al mes 12

Estudio NIH

Resultados al Mes 12

Cambio en HbA1c

Month 12

n: 35

Base (%): 8.5 ± 2

Cambio en la Glucosa

de ayunas

Month 12

n: 37

Base (mg/dL): 174 ± 85

Cambio ein

Trigliceridos

Month 12

n: 36

Base Medin

(mg/dL) (Q1, Q3):

348 (176, 769)


.

-184

(-643, -21)


Estudio NIH Efficacia Mes 12 en laL poblacion con LG

Pacientesa con LG y:

• HbA1c inicial de ≥7% (n=28)

– HbA1c basal de 9.3% ± 1.5% (media ± SD)

– Al mes 12, la reduccion media en la HbA1c fue

2.4%

• Trigliceridos basales de ≥500 mg/dL (n=12)

– Media de Trigliceridos basales fue de 1527 mg/dL

– Al mes 12, la reduccion mediade trigliceridos fue

de 1117 mg/dL aFor patients that had both baseline and Month 12 values.


.


Estudio NIH

Reacciones Adversas

Reacciones Adversas (≥ 5e) en patientes con Lipodistrofia

Generalizada en Metreleptina

Reacciones

N=48

n (%)

Reacciones

N=48

n (%)

Dolor de cabeza 6 (13) Quiste de Ovario 4 (8)

Hipoglucemiaa 6 (13) Infeccion respiratoria 4 (8)

Aumento de peso 6 (13) Anemia 3 (6)

Dolor Abdominal 5 (10) Dolor de espalda 3 (6)

Artralgias 4 (8) Diarrea 3 (6)

Mareos 4 (8) Parestesias 3 (6)

Infecciones de oido 4 (8) Proteinuria 3 (6)

Fatiga 4 (8) Pirexia 3 (6)

Nausea 4 (8)

Duracion media de exposicion en el estudio fue de 2.7 anos

( 3.6 meses a 10.9 anos)



Estudio NIH

• Eventos adversos poco comunes fueron eritema y

urticaria (N=2 [4%]) en el sitio de inyeccion

• 6 pacientes (13%) tuvieron 7 reacciones

hipoglucemicas, 6 de las cuales ocurrieron con la

administracion concomitante de insulina, con o sin

agentes antihiperglicemiantes orales

• 2 pacientes (4%) tuvieron pancreatitis, ambos con

historia previa de pancreatitis



Metreleptina: Indicaciones y Limitaciones

Pacientes con Lipodistrofia Generalizeda

En el 2014, la FDA (United States Food and Drug

Administration) aprobo Metreleptina inyectable para

el remplazo de leptina en pacientes con deficiencia

de leptina adjunto a una dieta correcta para el

tratamiento de las complicaciones en pacientes con

lipodistrofia congenita o lipodistrofia generalizada

adquirida


.


Metreleptina: Efecto en HbA1c y

Trigliceridos

• Disminucion de la HbA1c de

aproximadamente 1.2% a los 4 meses y

una continua mejoria hasta llegar a 6% a

los 3 a los 3 anos de tratamiento

• Los trigliceridos disminuyeron

aproximadamente un 60%

• Chan JL et al Endocr Pract 2011; 922-932


Metreleptina: Efecto en peso y apetito

• Despues de 4 meses de tratamiento hubo una disminucion

del apetito con perdida de peso

• Una disminucion importante de volumen hepatico

• El estudio por DEXA demostro una disminucion

significativa de tejido adiposo a los 4 meses de tratamiento

y hasta los 12 meses. No se vio mas perdida de peso

despues de 12 meses de tratamiento

• Tambien hubo perdida de tejido no adiposo

• No hubo cambios en el metabolismo oseo


Metreleptina: Indicaciones y Limitaciones

Limitaciones en su uso:

•La seguridad a largo plazo de Metreleptina para el

tratamiento de las complicaciones de lipodistrofia parcial

no han sido establecidas

•La seguridad y efectividad en el tratamiento de

enfermedades hepaticas incluyendo esteatohepatitis no

alcoholica, no ha sido establecido

•Metreleptina no tiene indicion para el uso en pacientes

con lipodistrofia relacionada a SIDA

•Tampoco tiene indicacion en pacientes con

enfermedades metabolicas sin evidencia de lipodistrofia

congenita o adquirida generalizada


La Metreleptina esta contraindicada en pacientes

con:

• Obesidad generalizada no asociada a la deficiencia

congenita de leptina.

• La Metreleptina no ha demostrado efectividad en el

tratamiento de la obesidad

• El desarrollo de anticuerpos anti-metreleptina con

actividad neutralizante a sido reporteda en pacientes

obesos tratados con metreleptina


.

Metreleptina: Contraindicaciones


• Se han reportado casos de hipersensibilidad con

reacciones a metreleptina y/o a los componentes del

medicamento

• Las reaccions han incluido urticaria y un rash

generalizedo


Metreleptina: Contraindicaciones


Sumario

- La lipodistrofia generalizada adquirida (LGA) se

desarrolla durante la infancia y/o adolecencia y su

presentacion es paulatina con perdida eventual

generalizada de tejido adiposo

• Debido a que en la clinica diaria la LGA

generalmente es mal diagnosticada o no se

diagnotica del todo, es muy importante reconocer

las caracteristicas claves de la enfermedad y poder

distinguir LG de otros sub-tipos de lipodistrofia


Sumario

• La lipodistrofia generalizada completa (LGC) es un

sindrome raro, complejo y clinicamente

heterogeneo caracterizado por la perdida

generalizada de tejido adiposo subcutaneo

asociado a perdida de funcion endocrina, que como

resultado lleva a una deficiencia relativa de leptina

- La lipodistrofia generalizada completa se presenta

al nacer o poco despues del nacimiento con

perdida total de tejido adiposo y una

muscularidad prominente


Sumario

• La lipodistrofia generalizada esta

asociada a morbilidades serias

incluyendo anormalidades metabolicas

severas tales como diabetes mellitus

(necesitando de dosis muy altas de

insulina sin obtener resultados

deseables), trigliceridemia de ≥500

mg/dL, insulino-resistancia ademas de la

hiperfagia


Sumario

-Los antihiperglucemiantes asi como la

insulina y los anti-lipemicos son tipicamente

inadecuados debido a la severidad en las

anormalidades metabolicas

-Como resultado,estos pacientes con LG

tienen un alto riesgo de complicaciones

severas y de morbilidad cronca con

disminucion en la expectativa de vida.

• La Metreleptina es un medicamento que

cumple una necesidad medica en la LG


Eventos Adversos

• Hipoglucemia

• Perdida de peso

• Cefaleas

• Fatigamiento

• Perdida de pelo

• Reacciones locales en el sitio de

aplicacion


Recomendaciones del FDA

• Se aprobo para el uso de lipodistrofias

generalizadas con o sin complicaciones

metabolicas

• En lipodistrofias parciales con o sin

complicaciones metabolicas no ha sido

aprobada. Estos estudios estan en fase 3

• Los medicos deben ser entrenados en el

uso de metreleptina


Sumario

• La Metreleptina es una leptina humana

de origen recombinante disenada para el

tratamiento de la deficiencia de leptina

• La Metreleptina mejora la hiperfagia asi

como la sensibilidad a la insulina en

musculo y en higado en pacientes con

LG

• Es realmente un exito tener

remplazamiento hormonal para tratar la

deficiencia de Leptina


Sumario

• Los resultados en estudios hechos por los

Institutos Nacionales de Salud (EEUU)

demostraron que en los pacientes con LG,

que la Metreleptina tuvo mejorias clinicas

sustanciales ademas de una disminucion

significativa durante los 12 meses de

tratamiento en los siguientes parametros:

HbA1c, glucosa en ayunas, y trigliceridos

0


Otros Tratamientos Posibles a Futuro?

• GLP-1 RA ?

• Anti-ApoC3 en los cuales el blanco es

disminuir trigliceridos


Sumario

• La tolerancia a la Metreleptina fue buena

• Los eventos adversos mas comunes

fueron dolores de cabeza, hipoglucemia y

dolor abdominal

• Los Institutos Nacionales de Salud han

terminado un estudio a largo plazo que

determinaron la seguridad y la eficacia de

Metreleptina


Muchas Gracias

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