ULCERE DIGITALISCLERODERMICHE:AGGIORNAMENTOTERAPEUTICO

S.O.C. Medicina InternaAz.Osp. Pugliese-CiaccioCatanzaro

Dr SalvatoreMazzuca

Systemic Sclerosis (SSc) is a connectivetissue disease that is characterised bychronic and recurrent inflammation, vasculopathy and excessive fibrosis.These pathophysiological process manifest as a diverse range of tissue and organ-specific complications that cause considerable morbidity and mortality

4° International SSc Forum-Barcellona 2011 Prof Dame Carol Black

VASCULOPATIA

FIBROSI

SSc

INFIAMMAZIONE

Sclerosi Sistemica

Fibrosi

Danno vascolare

Esiste un meccanismo comune?Esiste un meccanismo comune?

• Occlusione Vascolare• Proliferazione dei

miociti e dell’endotelio

• Deposizione di Fibrina• Fibrosi perivascolare

Danno vascolare Ischemia tissutale

Il danno vascolareIl danno vascolare

M.Hasegawa: Arteriographic evaluation of vascular changes of the extremities in patients with systemic sclerosis. 2006 Clin. Lab. Invest.1159-1164

INCREASED IMPAIRED DECREASED

Genetic, toxic, infectious triggering factors Fibroblast hyperactivationAutoreactive T- & B-lymphocytes

Raynaud’s & diffusemicroangiopathy

external insults

vicious circle

sclerosis &inflammation

ischemia

necrosis

bacterial invasion

localinfection

Pathogenesis

EARLY SCLERODERMA PATTERN

100 X100 X

Tradizionalmente è riportato che è ilmicrocircolo che è primitivamente colpito,come è ben dimostrato con l’uso dellatecnica di Capillaroscopia Periungueale(Maricq HR 1986).

La Capillaroscopia è un esame ad elevato valore diagnostico e prognostico in particolare dopo la pubblicazione del lavoro sottostante:

CSURI multicenter study (12 participants)

Aim- Validation (reliability &

feasibility)

- Confirmation of its predictivevalue

- Usefulness in the clinico-therapeutical monitoring

CSURI

2011

CAPILLAROSCOPIA CON CSURI > 2,94

Vasculopatia marker delle complicazioni in SScVasculopatia marker delle complicazioni in SSc

•• Iperplasia intimale fibroticaIperplasia intimale fibrotica•• Proliferazione dell’intimaProliferazione dell’intima•• Fibrosi dell’avventiziaFibrosi dell’avventizia•• Obliterazione del lumeObliterazione del lume

APAH CRISI RENALEArter. digitale

Pitting scars

substance loss not presentThis is NOT considered as anULCER

Calcinosis

must be considered as an Ulcer

SSc Skin Ulcers Classification

SSc Skin Ulcers Classification

SUPERFICIAL LESIONS

DEEP LESIONS

muscle

bone

CALCINOSI

2020

ULCERA PUNTALE

2121

ULCERA DA SFREGAMENTO

0: normale1-14: medio15-29: moderato30-39: severo>40: terminale

Annals of the Rheumatic Disease 2011 Vol. 70 pp 104Annals of the Rheumatic Disease 2011 Vol. 70 pp 104--109109

mRSS 33/0,5 (6 mesi)= 66 STPR RapidRapid

mRSS 27/0,8 (9,6 mesi)= 34 STPR IntermediateIntermediate

mRSS 17/1= 17 STPR SlowSlow

Più rapida è la progressione dell’ispessimeto cutaneo, maggiore è la probabilità di morte precoce e di sviluppo della crisi renale sclerodermica (nei due anni successivi alla valutazione)

RODNAN SKIN SCORE 8 Anno 2009 ETA’ 35 anni

RODNAN SKIN SCORE 16 ANNO 2010 ETA’ 36 anni

RODNAN SKIN SCORE 20 ANNO 2011 ETA’ 37 anni

INFEZIONE GANGRENA AMPUTAZIONE

DISABILITA’

INABILITA’ AL

LAVORO

DOLORE

OSPEDALIZZAZIONE

PERDITA DELLA

FUNZIONE

EpidemiologiaEpidemiologia delledelle UlcereUlcereDigitaliDigitali

•• Il Il 3535--50 %50 % deidei pazientipazienti affettiaffetti dadaSclerodermiaSclerodermia ha ha unauna storiastoria didiUlcereUlcere DigitaliDigitali

•• Il Il 1515--25 % 25 % manifestamanifesta UlcereUlcereDigitaliDigitali attiveattive

Schiopu S. 2010 International journal of Rheumathology: Digital ischemia in Scleroderma Spectrum of Disease

ImplicazioniImplicazioni clinichecliniche delledelle UlcereUlcereDigitaliDigitali

Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93.Denton CP, Korn JH. Scleroderma Care Res 2003; 1:12-20.

• Impatto negativo sulla Qualità della Vita

• Dolore locale intenso e persistente

• Alterazioni funzionali

• Osteomielite

• Amputazioni

Guarigione dell’ulcera Guarigione dell’ulcera

Prevenzione delle recidivePrevenzione delle recidive

Riduzione del doloreRiduzione del dolore

Riduzione delle limitazione funzionaliRiduzione delle limitazione funzionali

Miglioramento della qualità della vita Miglioramento della qualità della vita

Obiettivi del trattameObiettivi del trattamentonto

Digital Ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology 2009, V Steen et al

La riduzione dell’essudato

+La rimozione di tessuto devitalizzato

+La pulizia del fondo della lesione

=Favorire il tessuto granulazione.

MEDICAZIONE

La riparazione tissutale avviene in ambiente umido

•• TT per tessuto necrotico•• II per infezione/infiammazione

••MM per macerazione: bilancio deifluidi

•• EE per epitelizzazione: marginidell’epidermide alterati

Trattamento farmacologicoTrattamento farmacologicoCalcio antagonisti:I calcio antagonisti, come la nifedipina, amlodipina e

diltiazem sono potenti vasodilatatori e sono spesso utilizzati per rilassare la muscolatura delle pareti vasali nei pazienti con FR.

A causa del loro potente effetto vasodilatatorio questi farmaci rappresentano spesso le basi del trattamento di pazienti sclerodermici che sviluppano UD anche se non esistono dati di efficacia.

3333

Digital Ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis.

Rheumatology 2009, V Steen et al

Trattamento farmacologico con Trattamento farmacologico con iloprostiloprost

In genere è usato nei casi di UD gravi con un danno trofico evidente – tessuto cutaneo marcatamente alterato.

L’iloprost endovena viene somministrato in day-hospital per 6-8 ore al giorno per 5-7 giorni consecutivi al mese, alla dose di 0.5-2ng/Kg/minuto, aumentata ogni 30 minuti fino a quando non si raggiunge la dose massima tollerata.

3434

Può essere razionale agire sull’Endotelina?

La vasculopatia nelle UD, come nella PAH,implica vasocostrizione e conseguente rimodellamento vascolare fino all’occlusione.

L’ endotelina agisce sui due recettori, ETa e ETb diviene responsabile della comparsa di fenomeni fibrotici, della proliferazione delle cellule endoteliali, dell’effetto proinfiammatorio, dell’aumento della permeabilità vascolare e della vasocostrizione (ulteriormente enfatizzata dall’ipertrofia e dalla proliferazionedelle cellule muscolari lisce).

BOSENTAN

Il Bosentan è un duplice Il Bosentan è un duplice antagonista dei recettori antagonista dei recettori

dell’Endotelina con affinità per i dell’Endotelina con affinità per i recettori A e B (ETA e ETB )recettori A e B (ETA e ETB )

TERAPIA ORALETERAPIA ORALE

RAPIDS-1: RAndomised placebo-controlled study on Prevention of Ischemic Digital ulcers in Scleroderma

RAPIDSRAPIDS--1: Sviluppo di 1: Sviluppo di nuove ulcerenuove ulcere

Placebo Bosentan

Nuove ulcere dopo 16 settimane

Korn JH et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93.

2.7

1.4

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Tutti I pazienti

-48%p = 0.008*

n = 78n =43Nuo

ve U

lcer

e D

igita

li (%

)

3,6

1.8

Pazienti con UD al baseline

-50%p = 0.008*

n = 52n =24

3,5

RAPIDSRAPIDS--2: Endpoint 2: Endpoint primario:Prevenzioneprimario:Prevenzione

2.7

1.9

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Settimana 24 – Endpoint primario

Placebo Bosentan

-30%p = 0.035*

n = 95n = 89

Nuo

ve U

lcer

e D

igita

li

Nuove ulcere dopo 24 settimane

Matucci-Cerinic 2011 Ann Rheum Dis

Il 66% dei pazienti che ha avuto più di un episodio di DU nella sua storia di malattia, recidiva in nuovi eventi ulcerativi con una media di 0,5 eventi per anno (ovvero un evento ogni 2 anni), nonostante l’utilizzo di calcioantagonisti e altri vasodilatatori

Hachulla et al. J Rheumatol 2007 vol 34 pp 2423-2430Schiopu S. 2010 International journal of Rheumathology: Digital ischemia in Scleroderma Spectrum of Disease

In pazienti con storia di DU, Bosentan è stato l’unico farmaco che ha dimostrato di prevenire le recidive

• A un anno dall’inizio del trattamento con Bosentan, il 77% dei pazienti non ha nessuna nuova ulcera

• Le ulcere presenti al basale, risultano ridotte del 50% dopo un anno di terapia con Bosentan

Bosentan for DigitalUlcers in Patients

with SystemicSclerosis: A

Prospective 3-yearFollow-up Study

Tsifetaki N et al., Journal of Rheumatology 2009; 36(7):1550-1551

• 30 Pazienti

• 22 donne e 4 uomini

• età media 60 anni

• durata media di malattia 20 anni

Pazienti

Risultati a 3 anni

• 65% dei pazienti sono guariti (17/26) dopo 25 settimane

• 81% dei pazienti a tre anni è libero da ulcere

• 19% dei pazienti a tre anni presenta nuove ulcere

Treatment with bosentan in patients with SSc is effective

in preventing and treating DU in a longterm fashion.

Danno Endoteliale

Attivazionedei leucociti

Proliferazione

Superproduzione di ECM

FibrosiFibrosi

ET1ET1

TGFb

IL6

ETbETb

ETa

BOSENTANBOSENTANMol Cell Biol. 2006 Constitutive ALK5-independent c-Jun N-terminal kinase activation contributes to endothelin-1 overexpression in pulmonary fibrosis: evidence of an autocrine endothelin loop operating through the endothelin A and B receptors.

AECAAECA

AECA: Anti-Endothelial Cell Autoantibodies attivano il processo di danno endoteliale e reclutano le molecole implicate nella cascata infiammatoria

L’infiammazione rappresenta il DRIVER del rimodellamento vascolare e dell’eccessiva deposizione di matrice extracellulare

Abraham D: How does endothelial cell injury start? The role of endothelinin systemic sclerosis. Artritis Research 2007

La gestione farmacologicaLa gestione farmacologicadel paziente con Sclerosi Sistemica del paziente con Sclerosi Sistemica e Ulcere Digitali attivee Ulcere Digitali attive

giorni0 30 60

5 gg 1-3 gg 1-3 ggIloprost *

Tracleer 62,5 mg bid 125 mg bid 125 mg bid

* (Dosaggio 0,5-2 ng/kg/min)

Guarigione + Prevenzione

20-12-2010

15-01-2011

30-11-2010

TERAPIA COMBINATA ILOPROST E BOSENTAN

TERAPIA COMBINATADi

ILOPROST E

BOSENTAN

GENNAIO 2011

FEBBRAIO 2011

TERAPIA COMBINATA DI ILOPROSTE BOSENTAN

GENNAIO 2011

MARZO 2011

Conclusioni

PAZIENTE SCLERODERMICO

ULCERE ATTIVE STORIA DI ULCERE

PROBABILE SVILUPPO DI

ULCERE

Controllo settimanale

Controllo mensileControllo trimestrale

Iloprost+Bosentan Bosentan Iloprost

Best Recruiters:

MatucciMatucci--FirenzeFirenze: 59 : 59 pazientipazienti arruolatiarruolatiCozziCozzi--PadovaPadova: 35 : 35 pazientipazienti arruolatiarruolatiSalsanoSalsano--Umberto Umberto II--Roma: 34 Roma: 34 pazientipazienti arruolatiarruolatiFusaroFusaro--MolinetteMolinette Torino: 31 Torino: 31 pazientipazienti arruolatiarruolatiDel Del PapaPapa--PiniPini Milano: 29 Milano: 29 pazientipazienti arruolatiarruolatiFotiFoti--CataniaCatania: 29 : 29 pazientipazienti arruolatiarruolatiAiròAirò--BresciaBrescia: 28 : 28 pazientipazienti arruolatiarruolatiLunardiLunardi--VeronaVerona: 27 : 27 pazientipazienti arruolatiarruolatiMazzucaMazzuca--CatanzaroCatanzaro: 26 : 26 pazientipazienti arruolatiarruolati

PAZIENTI ARRUOLATI: 699

CENTRI ATTIVI: 44

FARMACIFARMACI CONCOMITANTICONCOMITANTI ((ALL’ARRUOLAMENTOALL’ARRUOLAMENTO))

Classe di Farmaci (%)* 0 UD All’arruolamento

N=115

1+ UDsAll’arruolamento

N=515

Analgesici e anti-infiammatori 47.0% 60.4%

Immunosoppressori 32.2% 28.9%

Antibiotici Sistemici 4.3 % 26.4%

ERA** 53.0% 54.8%

Calcio antagonisti 38.3% 48.5%

Prostacicline 81.7% 79.2%

Inibitori 5-fosfodiesterasi 2.6 % 3.9 %

Trattamenti topici 79.1% 66.0%

Altri farmaci 3.5 % 45.4%

* Percentuali basate sul numero totale di pazienti** ERA = Bosentan + Altri ERA diversi dal Bosentan

PGI2 agonistaPGI2 agonista

•• Nell’aprile 2008 Actelion e Nippon Nell’aprile 2008 Actelion e Nippon Shinyaku hanno sottoscritto un’alleanza Shinyaku hanno sottoscritto un’alleanza mondiale esclusiva per la collaborazione mondiale esclusiva per la collaborazione relativa ad un agonista recettoriale relativa ad un agonista recettoriale oraleorale

della PGI 2 ad azione prolungata.della PGI 2 ad azione prolungata.

•• Per il trattamento dei pazienti affetti da Per il trattamento dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare. ipertensione arteriosa polmonare.

•• In pratica, un Iloprost per via orale……In pratica, un Iloprost per via orale……

Macitentan Macitentan •• Un Un nuovonuovo antagonistaantagonista recettorialerecettoriale dell’endotelinadell’endotelina è in è in fasefase didi studiostudio

•• CaratterizzatoCaratterizzato dada dupliceduplice antagonismoantagonismo deidei recettorirecettori dell’endotelinadell’endotelina, , altaaltapenetrazionepenetrazione tissitaletissitale e e bassissimabassissima incidenzaincidenza didi effettieffetti collateralicollaterali ..

•• La fase II interessa 4 centri italiani (fibrosi polmonare idiopatica)La fase II interessa 4 centri italiani (fibrosi polmonare idiopatica)

•• La La fasefase III III interessainteressa 3 3 centricentri italianiitaliani ((ipertensioneipertensione arteriosaarteriosa polmonarepolmonare))

• Ha una maggior disponibilità tissutale pertanto ha un azione maggiore sull’area perivasalemigliorando il quadro del danno vascolare in corso di Sclerosi Sistemica

Anti ET1Anti ET1 Anti Anti TGFbTGFb

ImmunosoppressoreImmunosoppressore ProstaciclinaProstaciclina