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Toxikologie von polychlorierten Biphenylen (PCB) in der Atemluft

! Harald Esch

Lehrstuhl für Lebensmittelchemie, Universität Würzburg

Bochum, 21. Februar 2014

2013 IARC, Lyon, Arbeitsgruppe Kanzerogenität PCB & PBB

2006 - 2010 BASF, Ludwigshafen (Regulatorischer Toxikologe)

2004 - 2006 University of Iowa, Institute for Rural & Environmental Health (Post-Doc)

2003 - 2014 Umweltberatung Dr. Hillesheim

1998 - 2003 Universität Karlsruhe, Institut für LMC und Toxikologie (Promotion)

1998 Universidade de Santiago de Compostela, Spanien Institut für Analytische Chemie, Ernährung und Bromatologie

1993 - 1997 Universität Karlsruhe, Studium Lebensmittelchemie

2010 Universität Würzburg, Institut für Pharmazie & LMC (Akad. Rat)

Zur Person

!221.02.2014

Outline

!321.02.2014

PCBPCB

ToxikokinetikPCB

PCB

ToxikodynamikExposition

Exposition: Summe aller Eintragspfade

!421.02.2014

PCB

=> Quellen?!=> Profil?!=> Indikator-PCB / Schätzer?

Lebensmittel: Quellen & Kongenere

!521.02.2014 nach EFSA (2012)

Säuglings- & KindernahrungFrüchte, Gemüse, Cerealien

Pflanzliche Öle und FetteSchweinefett

SchweinefleischGeflügelfett

Fett WiederkäuerGeflügelfleisch

FischölHühnereier und -produkte

Rohmilch und MilchprodukteRind- und Lammfleisch

Fisch MuskelfleischAndere Nahrungsmittel

Aal MuskelfleischLeber terrestrische TiereFischleber und -produkte

0 7,5 15 22,5 30

pg TEQWHO05/g

10.469 Proben 25 EU Länder 2001 - 2010

Quellen & Kongenere: dl-PCB

!621.02.2014 EFSA (2012)

Säuglings- & KindernahrungFrüchte, Gemüse, Cerealien

Pflanzliche Öle und FetteSchweinefett

SchweinefleischGeflügelfett

Fett WiederkäuerGeflügelfleisch

FischölHühnereier und -produkte



Aal MuskelfleischLeber terrestrische TiereFischleber und -produkte

0 7,5 15 22,5 30

!721.02.2014 nach EFSA (2012)

10.469 Proben 25 EU Länder 2001 - 2010

pg TEQWHO05/g

Früchte, Gemüse, CerealienSäuglings- & Kindernahrung

Gemischte TierfetteSchweinefett

GeflügelfettPflanzliche Öle und Fette

Fett WiederkäuernSchweinefleisch


Hühnereier und -produkteLeber terrestrische Tiere


GeflügelfleischFischöl

Aal MuskelfleischFischleber und -produkte

0 75 150 225 300

17.127 Proben 24 EU Länder 1995 - 2010

µg/kg

Lebensmittel: Quellen & Kongenere

Quellen & Kongenere: Indikator-PCB

!821.02.2014 EFSA (2012)

Indikator-PCB / Schätzer

!921.02.2014

6 Indikator PCB ~ 50% Gesamtbelastung

EFSA (2012)

Indikator-PCB / Schätzer

!1021.02.2014

6 Indikator PCB ~ 50% Gesamtbelastung

EFSA (2012)

Indikator n-dl PCB vs dl-PCB

!1121.02.2014 EFSA (2012)

Schweinfleisch (gesamt) Schweinfleisch (ohne Ausreiser)

Fisch Muskelfleisch Schweinefett

Indikator n-dl PCB vs dl-PCB

!1221.02.2014 EFSA (2012)

Expositionschätzung Nahrung

!1321.02.2014 EFSA (2012)

TWI: 14 pg TEQ/kg KG = 2 pg TEQ/kg KG/d

pg TEQ ng (6 n-dl PCB)/kg KG/dDurchschnitt 95. Perzentil Durchschnitt 95. Perzentil

(Klein)kinder 1,08 - 2,54 2,6 - 9,9 7,8 - 25,7 19,2 - 53,5Jugendliche 0,57 - 1,67 1,6 - 5,8 4,3 - 12,5 11,3 - 36,4Erwachsene 0,57 - 1,64 1,9 - 4,5 4,5 - 11,5 9,5 - 33,0Senioren 0,59 - 1,49 1,2 - 4,6 4,4 - 10,3 7,8 - 36,5

Expositionschätzung Nahrung + Luft

!1421.02.2014

Annahmen!Körpergewicht Erwachsene! 60 kg (EFSA) !n-dl PCBi Arbeitsplatz! ! 348 ng/m3 (Median), 748 ng/m3 (95. Perzentil); !! ! ! ! ! ! ! (nach Schettgen et al. 2012)!dl-PCB Arbeitsplatz! ! ! ??!Atemvolumen Arbeitsplatz! 10 m3 pro Arbeitstag (ECHA)!dl-PCB Außenluft! ! ! 0,1 pg TEQ/m3 (Mittelwert; LANUV NRW; 2010)!n-dl PCBi Außenluft! ! ! 1 ng/m3 (Mittelwert; LANUV NRW, 2010)!Atemvolumen außen!! ! 20 m3 pro Tag (ECHA)

pg TEQ ng (PCBi) pro TagErwachsene Durchschnitt 95. Perzentil Durchschnitt 95. PerzentilNahrung 34 - 98 114 - 270 270 - 690 570 - 1908Arbeit ? 3480 7480Außenluft 2 10

Expositionsschätzung (grob)

!1521.02.2014

PCB 30 - 100 pg !TEQWHO05 pro Tag

270 - 700 ng !PCBi pro Tag

+ 2% aus Außenluft

+ ?% aus Arbeitsplatz

+ 2% aus Außenluft

+ 500% aus Arbeitsplatz

!1621.02.2014 Hu et al. 2010

!Anzahl PCB: 45 -105; Durchschnitt 65

14 - 19 Haupt-PCB (>50% Gesamt-PCB):

8, 18/30, 20/28, 52, 31, 4, 11, 5, 17, 21/33, 16, 95, 90/101/113, 82

209 Congenere (GC-MS/MS) => 169 Peaks

PCB-Profil Außenluft (Chicago, USA)

!1721.02.2014

Herkunft Außenluft PCB

Basu et al. 2009

Chicago

Sturgeon Point

Cleveland

Aroclor 1254

Aroclor 1254

Aroclor 1242 Aroclor 1254

!1821.02.2014 Hu et al. 2010

Alles Aro-/Kaneclor?

!

Cl Cl

PCB 11

Alles Aro-/Kaneclor?

!1921.02.2014

Organische Pigmentfarbstoffe

PCB Kongenere in 15 Pigmenten

Hu & Hornbuckle 2010

!2021.02.2014

Synthese von organischen Pigmentfarbstoffen

A) Phthalocyanine

Hu & Hornbuckle 2010

Expositionsschätzung (grob)

!2121.02.2014

PCB 30 - 100 pg !TEQWHO05 pro Tag

270 - 700 ng !PCBi pro Tag

+ 2% aus Außenluft

+ ?% aus Arbeitsplatz

+ 2% aus Außenluft

+ 500% aus Arbeitsplatz

Cl1 - Cl4

Cl3 - Cl7

!2221.02.2014

PCB

Toxikokinetik

!2321.02.2014

Aufnahme & Verteilung: Aroclor 1242 (Dampf)

Hu et al. 2010

!2421.02.2014

Aroclor 1242 Dampf

Hu et al. 2010

Expositionsdauer a) 1 Tag, b) 4-7 Tage

Leber Lunge Blut Fett

Gehirn

Luft

Stunden nach Ende der Exposition

Expositionsszenario: Inhalation (1 h) - Pause (2 h) - Inhalation (1 h)

!2521.02.2014

Halbwertszeiten (h) nach inhalativer Exposition

Hu et al. 2010; 2014

Blut Leber Lunge Gehirnmono-CB n.b. n.b. n.b. n.b.di-CB!PCB11

4 - 9!2

2 - 4!2

2 - 6!2

1- 2!n.b.

tri-CB!PCB28

2 - 23!~12

1 - 7!~7

2 - 9!~9

1 - 21!9

tetra-CB!PCB52

3 - 16!16

3 - 25!6

2 - 28!8

2 - 46!46

penta-CB 5 - 23 4 - 25 4 - 56 akkum.

!2621.02.2014

PCB11 (radioaktiv); intratracheal verabreicht

Hu et al. 2014

Blut Leber Haut, Fettgewebe, GehirnDarminhalt

!2721.02.2014

Metabolismus & Ausscheidung

Funktionalisierung (Oxidation)

Hydroxylierung Konjugation

McLean et al. 1996; Dakal et al. 2012

Ausscheidung

!2821.02.2014

Metabolismus & Ausscheidung

DNA, Proteine,…

McLean et al. 1996; Dakal et al. 2012

Funktionalisierung (Oxidation)

Hydroxylierung Konjugation

AusscheidungCatechol

Chinon

!2921.02.2014

Ausscheidung PCB3

Dhakal et al. 2013

24 h nach Inhalation: ~30% als Sulfat im Urin

!3021.02.2014

Ausscheidung PCB3

Dhakal et al. 2013

24 h nach Inhalation: ~30% als Sulfat im Urin

Auch Sulfate von Catecholen detektiert

!3121.02.2014

Zusammenfassung Toxikokinetik

PCB Hydroxylierung(en)

Konjugation &!Ausscheidung

PCB HO-PCB

…

Toxikodynamik

!32

PCB

!3321.02.2014

Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)

PCB Metabolite

Kernrezeptoren!AhR, CAR, …

Enzyme !(Phase I & II)

!3421.02.2014


PCB Metabolite



Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen

!3521.02.2014


PCB Metabolite


endogene!Steroidhormone

Depletion



!3621.02.2014


PCB Metabolite



DepletionSynthese↑



!3721.02.2014 Hamers et al. 2011

Wirkung auf das Hormonsystem!Rezeptoraktivierung

!3821.02.2014 Hamers et al. 2011


!3921.02.2014 Arulmozhiraja et al. 2005

Hefe CHOAnzahl Cl % Aktivität (E2) % Aktivität (E2)

4-HO-PCB50 4 1,7 0,094-HO-PCB30 3 0,79 0,044-HO-PCB9 2 0,21 0,0054-HO-PCB61 4 0,19 0,0140 -HO-CB18 3 0,16 0,0084-HO-CB33 3 0,09 0,0054-HO-CB1 1 0,08 0,01∑ 91 HO-PCBs 1 - 5

Anzahl Cl % Aktivität von T36-HO-CB49 4 3,76-HO-CB58 4 1,15-HO-CB113 5 0,913-HO-CB121 5 0,774’-HO-CB44 4 0,655-HO-CB25 3 0,546'-HO-CB26 3 0,52∑ 24 HO-PCBs 2 - 5


!4021.02.2014

Wirkung auf das Hormonsystem!Verdrängung aus Transportprotein

Grimm et al. 2013

!4121.02.2014


PCB Metabolite






!4221.02.2014


PCB Metabolite






Kernrezeptoren!(Steroidhormone)

Endokriner!Disruptor

!4321.02.2014 Zettner et al. 2007

PCB3 HO-PCB3

Catechol-PCB3

Chinone

Veränderung der Erbinformation (DNS): in vitro

!4421.02.2014

Wirkung auf die Erbinformation (DNS): in vivo

Lehmann et al. 2007

113 mg PCB3/kg KG/d ip, 4x binnen 21 Tagen; 17 Tage warten

!4521.02.2014


PCB Metabolite








!4621.02.2014


PCB Metabolite








Mutationoxidativer!Stress Altern

!4721.02.2014

Kanzerogenität

IARC 2013

=> Kategorie 1: Polychlorierte Biphenyle sind krebserzeugend im Menschen

!4821.02.2014


PCB Metabolite









!4921.02.2014


PCB Metabolite









Krebs!Reproduktion!Entwicklung!Neurotoxizität!Immuntoxiztät

!5021.02.2014

Neurotoxizität

Faroon et al. 2000

!5121.02.2014

Neurotoxizität

Simon et al. 2007

!5221.02.2014

Neurotoxizität: NEF (analog TEF)

0

0,25

0,5

0,75

1

4 10 15 19 24 28 33 42 48 52 64 74 81 90 97 110

128

136

149

169

177

183

Simon et al. 2007

!5321.02.2014

Vereinfachtes Modell zur Toxikodynamik


PCB Metabolite



Mutation

Depletion


oxidativer!Stress


Synthese↑



Altern

!5421.02.2014

Vereinfachtes Modell zur Toxikodynamik


PCB Metabolite



Mutation

Depletion


oxidativer!Stress


Synthese↑



Altern

• Arulmozhiraja S, Shiraishi F, Okumura T, Iida M, Takigami H, Edmonds JS, Morita M (2005). Structural requirements for the interaction of 91 hydroxylated polychlorinated biphenyls with estrogen and thyroid hormone receptors. Toxicol Sci. 84(1):49-62

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Referenzen (i)

!55

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• Simon T, Britt JK, James RC (2007). Development of a neurotoxic equivalence scheme of relative potency for assessing the risk of PCB mixtures. Regul Toxicol Pharmacol. 48(2):148-170

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Referenzen (ii)

!5621.02.2014

toxikologie von polychlorierten biphenylen (pcb) in der ... · pdf file(klein)kinder 1,08 -...

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