the university of ghent veterinary faculty
TRANSCRIPT
THE UNIVERSITY OF GHENT
VETERINARY FACULTY
Academic year 2016-2017
CASE REPORT: Myasthenia gravis in a 2-year-old Bernese Mountain Dog
by
Clara PRADIER
Promoter: Dr Kimberley Stee Clinical case report as part of
Co-promoter: Pr.Dr. Luc Van Ham Master’s thesis
© 2017 Clara Pradier
Disclaimer
Universiteit Gent, its employees and/or students give no warranty that the information provided in this
thesis is accurate or exhaustive, nor that the content of this thesis will not constitute or result in any
infringement of third-party rights. Universiteit Gent, its employees and/or students do not accept any
liability or responsibility for any use which may be made of the content or information given in the
thesis, nor for any reliance which may be placed on any advice or information provided in this thesis.
THE UNIVERSITY OF GHENT
VETERINARY FACULTY
Academic year 2016-2017
CASE REPORT: Myasthenia gravis in a 2-year-old Bernese Mountain Dog
by
Clara PRADIER
Promoter: Dr Kimberley Stee Clinical case report as part of
Co-promoter: Pr.Dr. Luc Van Ham master’s thesis
© 2017 Clara Pradier
Acknowledgement I’d like to particularly thank Dr Kimberley Stee for her invaluable help and advice in this master’s
thesis.
Table of contents
Summaryandkeywords...............................................................................................1I.
Introduction................................................................................................................2II.
Literature...................................................................................................................3III.
A. Etiology...............................................................................................................................3
1. Congenitalmyastheniagravis..................................................................................................3
2. Acquiredmyastheniagravis.....................................................................................................3
B. Pathophysiology..................................................................................................................3
C. Symptoms............................................................................................................................5
1. Thegeneralizedform...............................................................................................................5
2. Thefocalform..........................................................................................................................5
3. Thefulminatingform...............................................................................................................5
D. Diagnosis.............................................................................................................................5
1. Tensilontest.............................................................................................................................5
2. Repetitivenervestimulationandsingle-fiberelectromyography...........................................6
3. Circulatingantibodies..............................................................................................................6
4. Additionalexaminations..........................................................................................................7
E. Therapy................................................................................................................................7
Casereport.................................................................................................................9IV.
A. Signalment...........................................................................................................................9
B. History.................................................................................................................................9
C. Physicalandneurologicalexamination.................................................................................9
D. Listofproblems...................................................................................................................9
E. Differentialdiagnosis...........................................................................................................9
1. Muscleweakness.....................................................................................................................9
2. Ptyalism....................................................................................................................................9
F. Additionalexaminations.....................................................................................................10
G. Diagnosis............................................................................................................................10
H. Therapy..............................................................................................................................10
I. Followup.............................................................................................................................10
1. Firstcontrol............................................................................................................................10
2
2. Secondcontrol.......................................................................................................................11
3. Lastcontrol............................................................................................................................11
J. Finalresults.........................................................................................................................11
Discussion.................................................................................................................12V.
References...............................................................................................................13VI.
Summary and keywords I.
This case report is about a 2-year-old Bernese Mountain Dog with acquired myasthenia gravis.
Acquired myasthenia gravis is an immune-mediated neuromuscular transmission disorder at the level
of neuromuscular junction. The dog suffered from a generalized form of the disease, which is mainly
characterized by exercise-associated appendicular muscle weakness that will improve after a period
of rest.
The dog was admitted to the Department of Neurology due to an instance of acute weakness in the
hind limbs beginning four days before the consultation. There were no clinical abnormalities evident in
the physical examination. Upon neurological examination reflexes proved normal but the dog
presented a severe exercise-associated weakness generalized in the four limbs, which improved with
rest.
Myasthenia gravis was suspected. Consequently a Tensilon test was performed which resulted in a
partially positive response.
Pyridostigmine 1mg/kg (Mestinon®) was administered based on the clinical signs and the Tensilon
test. Two days later, the dog was already showing signs of improvement.
Two weeks later, the dog had no physical or neurological abnormalities and no longer showed signs of
muscle weakness.
Thoracic radiographs were taken that showed no abnormalities and the absence of a
megaesophagus. Also, a blood sample was taken to test for circulating anti-acetylcholine receptor
antibodies. Results confirmed the diagnosis for acquired myasthenia gravis.
At the five-month follow-up, the dog was clinically healthy and there was a decrease in anti-
acetylcholine receptor antibody titers.
After six months, the dog was seronegative and the therapy was stopped. To the present day the dog
remains in good health and has not shown any signs of myasthenia gravis since the stopping of the
medication.
Keywords: Canine; Neuromuscular junction; Autoimmune; Myasthenia gravis; Case report
2
Introduction II.
A neuromuscular junction consists of a motor neurone and a motor endplate. Neuromuscular
transmission occurs when a nerve impulse arrives in the pre-synaptic membrane of the motor neurone
inducing a release of acetylcholine in the neuromuscular synapse, otherwise called the junctional gap.
The acetylcholine will then interact with the acetylcholine receptor (AchR) situated on the post-
synaptic membrane of the motor endplate resulting in a muscle contraction. (1,11)
Myasthenia gravis is a neuromuscular transmission disorder at the level of the neuromuscular
junction. The disease can either have a congenital or an acquired form. (1,2,3,4,6,15)
The congenital form, also known as congenital myasthenic syndromes (CMSs), is an ensemble of
different hereditary disorders. It stems from a genetic deficiency of the nicotinic acetylcholine receptor.
It has been diagnosed in several breeds. (1,2,3,4,15)
The acquired form is an immune-mediated disease. The body produces antibodies that interact with
the nicotinic receptors of the skeletal muscles. The autoimmune antibodies interact with AchR
therefore decreasing the possibility for the acetylcholine to interact with AchR and impairing the
neuromuscular transmission of the post-synaptic membrane of the motor endplate. (3,7,15)
Both forms of myasthenia gravis show similar clinical features characterized by muscle weakness,
which gets worse with exercise and is alleviated with rest. A focal form and an acute fulminating form
of the disease are also possible. (1,2,3,4,15)
The diagnosis of myasthenia gravis is based on the signalment of the patient, his clinical signs and
also on different diagnostic tests. A presumptive diagnosis can be obtained with a Tensilon test,
repetitive nerve stimulation (3) and single-fibre electromyography (2,3,5), whereas a definitive
diagnosis will be based on the demonstration of serum antibodies to the AchRs by immune-
precipitationassay (1,3,5,7,9,15).
The purpose of this master’s thesis is to consider the current knowledge of the disease as found in
scientific literature bearing in mind the manner in which the case was diagnosed, how therapy
measures were implemented and their results in a 2-year-old myastenic Bernese Mountain Dog.
3
Literature III.
A. Etiology The etiology of myasthenia gravis differs between the congenital and the acquired form. While
acquired myasthenia gravis is one of the most diagnosed of neuromuscular disorders, the congenital
form of the disease is rare. (1,9,15)
1. Congenital myasthenia gravis
Congenital myasthenic syndrome results from a reduced or aberrant synthesis of the AchRs due to
hereditary genetic defects. It can affect the neuromuscular transmission of the neuromuscular
junctions. (1,2,3,4,15)
Several genes have been identified in different breeds. Firstly, the CHRNE gene has been identified in
the Jack Russel Terrier from Canada which results in a low receptor content at the neuromuscular
junction. Secondly, in Danish dogs the mutation is in the CHAT gene Finally two different mutations
were found in the COLQ gene in the Labrador Retriever and Golden Retriever.(4)
Clinical symptoms become apparent in dogs 3 weeks to 12 weeks of age. (2,15)
2. Acquired myasthenia gravis Acquired myasthenia gravis is an immune-mediated disorder. Autoantibodies (IgG) are produced that
react and interact with AchRs, leading to a neuromuscular blockade. Even though an underlying cause
can not always be found, the uncontrolled production of the antibodies can be associated with
autoimmune and neoplastic processes. For the latter, thymoma (3,5) has been diagnosed in 5% (3) of
the dogs with acquired myasthenia gravis. Myasthenia gravis can also develop as a paraneoplastic
syndrome associated with hepatic carcinoma (1,3,5), anal sac adenocarcinoma (1,3,5), osteosarcoma
(1,3,5), cutaneous lymphoma (1,3) or primary lung tumour (3). As for other autoimmune processes in
dogs; hypothyroidism (1,3,5,15), hyperadrenocorticism (1,3,5,15), thrombocytopenia (1,5), hemolytic
anemia (1,5), systemic lupus erythematosus (3) and polymyositis (3,5) are predisposing for
myasthenia gravis. Clinical signs may be exacerbated by heat cycles, gestation and/or whelping. For
this reason, ovariohysterectomy is recommended. (1,5)
Acquired myasthenia gravis affects dogs ranging from 7 weeks to 15 years of age (3) even though
affected dogs are generally more than 4 months old. (4) The disease can affect every breed and
gender. However, Akitas, German Short-haired Pointers, and Chihuahuas have a higher risk of
developing myasthenia gravis. (3,7) German Shepherds, Golden Retrievers, Labrador Retrievers and
Dachshunds also seem to be commonly affected by acquired myasthenia gravis but this apparent
tendency has been questioned as being a result of their breed’s popularity. (2,7)
B. Pathophysiology The neuromuscular junction is made up of a motor neurone and a motor endplate with a junctional gap
dividing them (11).
In response to a nerve impulse, acetylcholine is released from the motor neurone vesicles, where it is
stored, into the junctional gap where it will interact with the post-junctional membrane receptors of the
4
motor endplate. This interaction between the acetylcholine and the receptor will create an end plate
potential that triggers a muscle action potential allowing a muscle contraction (1,11).
The acetylcholine must be eliminated quickly from the junctional gap, so that the postjunctional
receptor can repolarize and go back to a resting state, ready to depolarize again (1,11). This is
achieved by the enzyme acetylcholinesterase (AChE) that will hydrolyse the acetylcholine to choline
and acetate (1,11). (see fig. 1 A)
Schematic drawing of the normal neuromuscular junction (A) and its simplification in myasthenia gravis (B). The
antibodies bind to the acetylcholine (Ach) receptor preventing binding of the neurotransmitter (Ach).
In congenital myasthenia gravis, the neuromuscular transmission fails due to the absence or reduced
numbers of receptors in the neuromuscular junction. (2,3,15)
In acquired myasthenia gravis, the binding of the IgG antibody results in several processes: a cross-
linking between the AchR which accelerates the AchR endocytosis and their degradation, stimulate
complement-mediated destruction of the AchR and finally reduce the synthesis of new receptors and
their incorporation to the membrane. Also the IgG have a competitive antagonism towards
acetylcholine prohibiting it from interacting with the receptors, as it should. All of this results in a
reduced sensitivity of the postsynaptic membrane to the acetylcholine impairing the neuromuscular
transmission. (3,7,,915) (see fig 1 B)
Fig.1: (source: Damjanov 2009)
5
C. Symptoms The clinical presentation is similar in congenital and acquired myasthenia gravis.
1. The generalized form Most animals suffer from exercise-associated appendicular muscle weakness that improves after a
period of rest. The symptoms are often more severe in the hind limbs. (2,3,5,7,14,15)
Another symptom that has been associated with acquired myasthenia gravis is a ventroflexion of the
neck also known as the “dropped head sign” due to the weakness of the neck extensor muscle (8,15).
There might be no abnormalities on clinical examination or the dog may exhibit clinical signs of muscle
weakness and/or pneumonia. (7)
On neurological examination, proprioception and spinal reflexes are normal, cranial reflexes are
normal although a repetition of the palpebral reflex may result in palpebral muscle fatigue with blinking
difficulties. (7)
Megaesophagus is a common consequence of the disease (seen in 87% (7) to 90% (1,2) of the dogs)
with excessive salivation and regurgitation as possible additional signs in a dog with acquired
myasthenia gravis. Megaesophagus is seen less in dogs that suffer from the congenital form of
myasthenia gravis. Often the regurgitation can result in aspiration pneumonia; the dog can then show
clinical signs associated with pneumonia and systemic illness and such as fever and coughing. (2,3,7)
2. The focal form
Affected dogs often have a history of regurgitation, resulting from oesophageal dilatation. (1)
Secondary aspiration pneumonia is a commonly occurring consequence. (1,7) Clinical signs are those
of megaesophagus (such as regurgitation) sometimes associated with, dysphagia (pharyngeal
dysfunctions) (1,2,3,4,5,7,14,15) hoarse barking (high-pitched voice due to laryngeal paralysis)
(1,2,5,6), and weakness of the facial muscles (decremental blink reflex, eyelid droop, drooping of the
lip and weak jaw tone) (3,4,15). They result only from the affections of the facial, laryngeal and/or
pharyngeal muscles. There are no symptoms of appendicular muscles weakness: a fatigable or
decreased palpebral reflex is possible. (7)
3. The fulminating form The fulminating form of acquired myasthenia gravis is characterized by a rapid and severe onset of
appendicular muscle weakness and oesophageal dilatation. Animals can no longer rise and stand or
even lift their head. Usually this form is associated with severe megaesophagus and aspiration
pneumonia. This form, because of the weakness in the intercostal muscles or diaphragm and the
severe pneumonia, can lead to respiratory failure and death. Spinal reflexes are normal.
(1,2,5,7,14,15)
D. Diagnosis
1. Tensilon test The Tensilon test can be performed for animals where acquired or congenital myasthenia gravis is
suspected. A positive response to the administration of the anticholinesterase edrophonium chloride
6
(also known as Tensilon) allows a presumptive diagnosis of MG. (1,3,5,15) The purpose of the drug is
to inhibit the cholinesterase enzyme thereby increasing the acetylcholine concentration and thus
alleviating the clinical signs of myasthenia gravis. (1,2,3)
The protocol is as follows: after placing an intravenous catheter, the dog should be pre-medicated with
atropine (0.04mg/kg) to minimize any muscarinic side effects. (1,2) Afterwards the dog should
exercise to the point where symptoms of muscle weakness become apparent. At this point, the
Tensilon should be administered at a dosage of 0.1-0.2 mg/kg. (1,2,7,15) Most dogs show clinical
improvement in the 30 to 60 seconds period following the injection, and this effect may last for up to 5
minutes (2,7). Overdosage of edrophonium chloride or its use in a nonmyasthenic dog may result is
side effects going from salivation, vomiting, retching and diarrhea. Atropine sulfate 0.02-0.04 mg/kg
will counteract the Tensilon. (1,3,7)
Other neuropathic or muscular disorders may answer positively to this test but a very positive
response to the test is strongly suggestive/indicative of myasthenia gravis. (1,5,7)
A negative or partially positive response is not sufficient to rule out myasthenia gravis from the
differential diagnosis. (1,3,5,7,15)
This test is difficult to assess in dogs affected by the focal form of myasthenia gravis. Also dogs
suffering from the fulminating form may fail the test simply due to an antibody-mediated destruction of
the AchRs by the antibodies. (2,7,15)
2. Repetitive nerve stimulation and single-fiber electromyography Repetitive nerve stimulation assesses the action potential response of the muscles and can be used to
diagnose myasthenia gravis in dogs. A decrement in the amplitude of the muscle action potential after
repetitive nerve stimulation also allows a presumptive diagnosis of myasthenia gravis. The
disadvantages of this diagnosis’ test are its lack of sensitivity and specificity and its requirement for
general anaesthesia. (1,2,15)
Single-fiber electromyography records motor unit action potentials in the neuromuscular junction. (15)
A methodology was established using electromyography in dogs, due its sensitivity to detect delayed
or failed neuromuscular transmission. However, its lack of specificity does not allow the differentiation
of the nerve, muscular or neuromuscular disorders. (1,5,7) Its use in the diagnosis of myasthenia
gravis is therefore limited. (15)
In dogs with megaesophagus, anaesthesia should be avoided as much as possible because of the
increased risk of aspiration pneumonia. For this reason repetitive nerve stimulation and
electromyography should not always be performed on these dogs. (1,5,7,15)
3. Circulating antibodies A definitive diagnosis can be obtained by demonstrating the presence of serum anti-acetylcholine
receptor autoantibodies (anti-AChR Ab) by immunoprecipitation radioimmunoassay.
(1,2,3,5,7,9,14,15) An AchR antibody titer above 0,6nmol/L confirms the diagnosis. (1,15) It involves
the precipitation of the serum IgG and IgM antibodies when binding with solubilized AChR. The
precipitation results in γ-emission. The amount of emission is correlated with the number of complexes
formed by the antibodies with the AchR and will provide the positive diagnosis (or negative diagnosis
7
in the absence of γ-emission). (5,9) The test is specific and sensitive (1,2,5,14) and will be positive in
98% (2,5) of the dogs suffering from acquired myasthenia gravis.
Occasionally false negative test results can occur (2%). (1,3,9) It is possible firstly, when the dog
exhibits a low amount of muscle AchR and the antibodies are bound to the remaining muscles
receptors have a very high-affinity for the antigen. A second possibility is that the antibodies are
directed at another endplate protein. (1,3,9) Thirdly, a false negative can occur in the early stage of
the disease. (5) Retesting is suggested if the blood sample was taken after a recent onset of clinical
signs. Finally, the use of immunosuppressive therapy for 7 to 10 days may result in a false negative by
lowering the antibody titers in the serum. A blood sample should be taken before starting any therapy.
(1,5) False positives have not been documented. (2,3)
The serum concentration in antibody titers is not correlated with the severity of clinical signs
(1,2,5,9,15) although it tends to be lower in dogs which suffer from the local form of acquired
myasthenia gravis and to be higher in the acute fulminating form of the disease. (2,7)
4. Additional examinations Blood sample and thoracic radiographs should be taken to investigate the eventuality of an underlying
cause for acquired myasthenia gravis. (1,7,15) Possible megaesophagus or aspiration pneumonia or
thymoma can be assessed on the radiographs. The presence of cranial mediastinal mass is indicative
of a thymoma and a definitive diagnosis can be obtained with a fine needle aspiration and cytology.
The blood sample can help provide an underlying cause with information over associated immune-
mediated diseases (thyroid-evaluation), a possible paraneoplastic syndrome and neoplastic disorders.
(1,7,15)
E. Therapy The therapy of myasthenia gravis consists mainly of therapeutic drugs and supportive care. (7)
A first possible treatment is pyridostigmine bromide (Mestinon®). It is an anticholinesterase inhibitor
drug used in dogs at a dosage of 1-2 mg/kg per os in order to improve muscular strength. It can be
used in combination with immunosuppressive drugs. The dosage should be adapted to the patient
with an attentive eye on possible overdose side effects (nausea, cramps, diarrhea, excessive
salivation/lacrimation and weakness). Blood samples should be taken regularly in order to follow the
evolution of the disease. Treatment should not be stopped if the patient results for AchR antibodies
are positive. (1,2,3,7)
A second possibility is the use of azathioprine (Imuran® 2mg/kg/day) as a monotherapy or in
combination with prednisone. (1,2,3,7,10) The intended effect is the decrease of the AchR antibodies
and an improvement in the clinical signs. The treatment should begin with a low dosage in order to
avoid a transient worsening of the muscular weakness. (1,2,7) Before starting a corticoid therapy
possible aspiration pneumonia must be treated. (1,3,7) Corticoids should not be used in patients
suffering from severe obesity, diabetes mellitus, uncontrolled hypertension, gastro-intestinal ulcers or
any infection. (1)
In dogs with megaesophagus it is important to time the feeding with the peak effect of the drug (2,7)
and to maintain the dog in an upright position during the feeding and 10-15 minutes afterwards in
8
order to prevent aspiration pneumonia and help the oesophageal descent. When the megaesophagus
is so severe, it is advised to place a gastrostomy tube and to use of neostigmine methylsulfate
(Prostigmin®) at a dosage of 0.01-0.04 mg/kg to be injected intramuscularly. (2)
In the case of congenital myasthenia gravis, a life-long therapy is required (3) and is generally
unsatisfactory with rare cases of full muscular strength’s recovery. (1)
Treatment of the potential underlying cause is also a possibility. In the case of a thymoma, a
thymectomy has been shown to decrease antibody titers and result in clinical remission. (2,10)
In case of aspiration pneumonia, a transtracheal wash (1,2) should be performed and an aggressive
antibiotics therapy should be started based on its bacterial culture. Ampicillin and aminoglycosides
should be avoided because of the possible side effect on neuromuscular transmission. (1,2)
9
Case report IV.
A. Signalment The dog is a two-year-old Bernese Mountain Dog, male castrated.
B. History The dog was admitted to the Department of Neurology of the Veterinary Faculty due to a history of
acute weakness in the hind limbs. The symptoms had been present for four days. Even though he was
as active as usual at home, the dog tired progressively after two minutes during its walks. It began
with an unstable walk, followed by small steps first in the hind limbs followed by the front limbs until
eventually the dog could no longer walk. After a few minutes of rest, the dog was able to rise and walk
again.
The owner also noticed that his dog excessively salivated a lot more than usual.
Meloxicam (Metacam) was used once but gave no improvement.
C. Physical and neurological examination There were no clinical abnormalities on the physical examination. When walking, the dog presented
severe exercise-associated weakness generalized in the four limbs improving with rest.
D. List of problems The list of problems for this case consists of exercise-associated muscle weakness and ptyalism
(excessive salivation).
E. Differential diagnosis
1. Muscle weakness
Different possible disorders for muscle weakness are myasthenia gravis, exercise-induced collapse,
tick paralysis, botulism, organophosphate toxic neuropathy, polymyositis, degenerative myopathies,
and polyradiculoneuritis. (1,3,12,14,15)
2. Ptyalism
Oral Cavity disorders Systemic disorders
• Oral trauma (tooth fractures, mandibular fractures, maxillary fractures, TMJ luxation)
• Severe periodontal disease • Oral masses (neoplasia, granuloma,
eosinophilic granuloma) • Stomatitis (toxins, infections, immune-
mediated disease, immunologic or nutritional deficiency)
• Glossitis (chemical or environmental irritants, viral infections, uremia, immune-mediated disease, tumors)
• Mucocutaneous junction lesions
• Drugs and toxins (bitter taste; insecticides such as organophosphates, pyrethrins, and D-limonene; caustic chemicals; poison toads and salamanders)
• Nausea • Hepatic encephalopathy/portosystemic
shunt • Seizures • Space-occupying lesions in pharynx • Cranial nerve (CN) deficits (CN V: inability to
close mouth; CN VII: inability to move lip; CNs X, XI, and XII: loss of gag lesion and
10
• Foreign body • Salivary gland hypersecretion • Developmental (severe brachygnathism, lip
fold pyoderma) (13)
inability to swallow) • Rabies virus • Dysphagia • Behavior (associated with food [Pavlovian],
contentment/ mood in cats when purring, pain) (13)
The most likely diagnosis in this case was thought to be myasthenia gravis, one of the most diagnosed
of the neuromuscular disorders. Indeed, the exercise-associated muscle weakness improved by rest is
typical of the disease. Furthermore, ptyalism is also a common clinical sign of myasthenia gravis
secondary to dysphagia.
F. Additional examinations Based on the clinical signs, myasthenia gravis was highly suspected. Therefore a Tensilon test was
performed at a dosage of 0.2 mg/kg that was repeated thirty minutes later. The dog improved partially,
but still wasn’t walking normally. For this reason the test was considered partially positive.
Electromyography and thoracic radiographs were advised but could not be performed because the
dog was not sober.
G. Diagnosis Based on the clinical presentation and the partially positive Tensilon test a presumptive diagnosis for
acquired myasthenia gravis was reached.
H. Therapy It was decided to begin a therapy based on a high suspicion of acquired myasthenia gravis with a
phone follow-up of the dog’s condition. The therapy consisting of pyridostigmine (Mestinon®) at a
dosage of 1mg/kg (four 10 mg tablets BID) was started.
Two days later, a phone call with the owner confirmed that the dog was doing much better and
showed no clinical signs anymore.
I. Follow up
1. First control
A control consultation took place two weeks later at the Department of Neurology of the Veterinary
Faculty. The dog had shown no further clinical signs of muscle weakness since the start of the
medication. The only complaint remaining was mild hypersalivation after eating although the owners
recognised that the dog always had a tendency to salivate a lot which is not uncommon in the Bernese
Mountain Dog.
Also, the dog had no complaints of vomiting or dysphagia. Eating and drinking habits were normal.
On neurological examination no muscle fatigue could be shown.
Thoracic radiographs were taken and showed no abnormalities confirming the absence of
megaesophagus.
11
A blood sample was sent for analysis for circulating anti-acetylcholine receptor antibodies. Results
revealed a blood concentration for anti-acetylcholine receptor antibodies of 0.62 nmol/l (reference: 0-
0.6 nmol/l) confirming the diagnosis for acquired myasthenia gravis.
2. Second control Three weeks later, five weeks after the medication was started, the dog was brought back for control.
The dog was still doing very well showing no clinical or neurological abnormalities. A second blood
sample was gathered in order to verify the concentration of the antibodies after five weeks of
treatment, which revealed an antibody concentration of 0.25 nmol/l .
3. Last control Six months after the start of the pyridostigmine therapy, the dog came back for its last control at the
Department of Neurology of the Veterinary Faculty.
The dosage of the pyridostigmine had been decreased to 30 mg BID after a phone call from the
owners where they reported salivation, weakness and difficulties during walks (suspicion of
overdosage). After the decrease in dosage, all the signs were resolved. The dog no longer showed
any symptoms. Clinical and neurological examination were both completely normal.
A new six-month blood sample was collected and the therapy was maintained until the results were
obtained.
J. Final results The therapy was stopped after complete clinical remission and the seronegative results for circulating
antibodies from the six-month follow-up.
The dog is now 4 years of age. A phone call confirmed that he’s doing very well and has had no signs
these last two years.
12
Discussion V.
The purpose of this discussion is to compare the case of this two-year-old Bernese Mountain Dog with
the current scientific literature on myasthenia gravis.
Myasthenia gravis can be congenital or acquired. Congenital myasthenia gravis has been associated
with several breeds and specific genes but remains a rare neurological disorder whereas acquired
myasthenia gravis is an immune-mediated disease and a common neuromuscular disorder.
(1,2,3,4,6,7,15) Underlying cause can originate from a neoplastic process or other autoimmune
diseases. Thymoma (3,5), hepatic carcinoma (1,3,5), anal sac adenocarcinoma (1,3,5), osteosarcoma
(3,5), cutaneous lymphoma (1,3) or primary lungs tumours (3) have all been associated with acquired
myasthenia gravis. Hypothyroidism (1,3,5,15), hyperadrenocorticism (1,3,5,15), thrombocytopenia
(1,5), hemolytic anemia (1,5), systemic lupus erythematosus (3) and polymyositis (3,5)are also
predisposing for acquired myasthenia gravis. Nonetheless, an underlying cause is not always found.
This suggests the need for further research in the etiology of the disease.
The presence of anti-acetylcholine receptor antibodies blocks the neurotransmission in the
neuromuscular junction of the appendicular muscle. This results in an exercise-associated
appendicular muscle weakness that improves after a period of rest. This symptom is characteristic of
the generalized form of myasthenia gravis. Because of the oesophagus’ high amount of appendicular
muscle megaesophagus is a common consequence of the disease (1,2,7) causing excessive
salivation and regurgitation as possible clinical signs of acquired myasthenia gravis.
The dog in this case report showed clinical sign of exercise-associated muscle weakness and
ptyalism. Both symptoms lead to a suspicion of myasthenia gravis.
In the literature, the Tensilon test, repetitive nerve stimulation and electromyography can be used to
reinforce the suspicion of myasthenia gravis (1,3,5,15) that was based on clinical signs while awaiting
the circulating antibodies test results, which is a way to have a definitive diagnosis. (1,2,3,5,7,9,14,15)
Thoracic radiographs are recommended in order to verify the presence of possible megaesophagus or
any neoplastic processes. (1,7,15) In accordance to the literature, the dog was tested with
edrophonium chloride with a partially positive response. Also, thorax radiographs and a blood sample
were taken two weeks later. Luckily, the dog showed no abnormalities in the radiographs and no signs
of megaesophagus. However, the circulating antibodies test on the blood sample confirmed the
diagnosis.
The literature advances pyridostigmine bromide (Mestinon®) as the treatment of choice for
myasthenia gravis (1,2,3,7)) at a dosage of 1-2 mg/kg per os. It also warns of the effect of a possible
overdosage with cholinergic crisis as a result with signs going from tachypnea and/or dyspnea to
bradycardia, hypersalivation, excessive lacrimation, miosis and generalized weakness (3). The dog
was indeed treated with pyridostigmine bromide 1mg/kg 40mg BID. This resulted in rapid improvement
and the dog showed no clinical signs whatsoever after two weeks. However, the dose was dropped to
30 mg BID when an overdose was suspected because the dog showed signs of salivation, weakness
and difficulty during walks. This confirms pyridostigmine bromide as the right therapeutic choice but
also the possible risks of overdosage while using anticholinesterase inhibitors.
13
References VI.
1. G.D. Shelton. (2002). Myasthenia gravis and disorders of neuromuscular transmission. Veterinary
Clinics of North America Small Animal Practice. Philadelphia Saunders. p.189-206
2. R.W. Nelson, C.G. Couto. (2003). Myasthenia gravis. Small Animal Internal Medicine 3rd ed. Mosby
Inc. p.1059-1061
3. R.V. Morgan. (2008). Inflammatory/immune-mediated disorders. Handbook of Small Animal
Practice 5th ed. Saunders, Elsevier. p.281-283
4. G.D.Shelton. (2016). Myasthenia gravis and congenial myasthenia syndromes in dogs and cats: a
history and mini-review. Neuromuscular disorders vol 26, issue 6. Elsevier. p. 331-334
5. G.Q.Shelton (1999). Acquired myasthenia gravis: what we have learned from experimental and
spontaneous animal models. Veterinary Immunlology and Immunopathology 69. Elsevier.p. 239-249
6. M.Schaer. (2003). Myasthenia gravis. Clinical Medicine of the Dog and Cat. Manson Publishing Ltd.
p. 542
7. S.M.Taylor. (2000). Selected disorders of muscle and the neuromuscular junction. Veterinary
Clinics of North America Small Animal Practice. Philadelphia Saunders . 2000. p.59-75
8. G.D.Shelton. (2004). ‘Dropped head sign’ in myasthenia gravis. Neuromuscular disorders 14 (8-9).
Pergamon press. p.535.
9. G.D.Shelton. (2010). Routine and specialized laboratory testing for the diagnosis of neuromuscular
diseases in dogs and cats. American Society for Veterinary Clinical Pathology. 39/3. Veterinary
Practice Pub. Co. p. 278-295
10. N.T. Whitley, M.J.Day. (2011). Immunomodulatory drugs and their application to the management
of canine immune-mediated disease. Journal of Small Animal Practice vol.52. p.70-85
11. R.L.Ruff. (2009). Neuromuscular Junction Physiology and Pathophysiology. Myasthenia gravis
and related disorders. Humana Press p.1-12
12. M.Trowel. (2013). Weakness & Exercise Intolerance in a Dog. Clinician’s brief. p. 17-20
14
13. M.S.Thompson. (2014). Ptyalism. Small Animal Medical Differential Diagnosis. Saunders Elsevier.
p.60
14. M.Kent, E.N.Glass, M.Acierno, G.D.Shelton. (2008) Adult onset acquired myasthenia gravis in
three Great Dane littermates. Journal of Small Animal Practice vol 49 (12). p.647-650
15. R. Khorzad, M.Whelan M, A.Sisson ,G.D.Shelton. (2011) Myasthenia gravis in dogs with an
emphasis on treatment and critical care management. Journal of Veterinary Emergency and Critical
Care vol 21(3). p.193-208
15
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2016 - 2017
CASE REPORT: Pacemaker implantatie bij een
9 jaar oude Weimaraner
door
Clara PRADIER
Promotor:.Dr. Pascale Smets Klinische casusbespreking in het kader van
Co-promotor: Dierenarts Veronique Liekens de Masterproef
© 2017 Clara Pradier
16
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of
volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen
inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor
enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig
vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
17
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2016-2017
CASE REPORT: Pacemaker implantatie bij een
9 jaar oude Weimaraner
door
Clara PRADIER
Promotor: Dr. Pascale Smets Klinische casusbespreking in het kader van
Co-promotor: Dierenarts Veronique Liekens de Masterproef
© 2017 Clara Pradier
18
Voorwoord Bij deze zou ik graag mijn promotor, Dr. Pascale Smets, bedanken voor haar begrip, haar kundige
raadgevingen en haar lief ondersteuning voortdurent mijn klinische casusbespreking.
Inhoudsopgave
Samenvatting...............................................................................................................1I.
Inleiding......................................................................................................................2II.
Literatuurstudie.........................................................................................................3III.
A. Etiologie..............................................................................................................................3
B. Symptomen.........................................................................................................................3
C. Diagnose..............................................................................................................................3
1. Bloedonderzoek.......................................................................................................................3
2. Elektrocardiogram...................................................................................................................4
3. HolterECG................................................................................................................................7
D. Behandeling........................................................................................................................8
1. Pacemaker...............................................................................................................................8
2. Medicamenteusbehadeling....................................................................................................9
Casus.........................................................................................................................11V.
A. Signalement........................................................................................................................11
B. Anamnese...........................................................................................................................11
C. Lichamelijkonderzoek.........................................................................................................11
D. Probleemlijst.....................................................................................................................11
E. Differentiaaldiagnose.........................................................................................................11
1. Syncopes................................................................................................................................11
2. Bradycardie............................................................................................................................12
F. Bijkomendeonderzoeken....................................................................................................13
1. Elektrocardiogram(EKG)........................................................................................................13
2. Echocardiografie....................................................................................................................14
3. Bloedonderzoek.....................................................................................................................14
HolterECG.................................................................................................................................14
4....................................................................................................................................................14
G. Diagnose.............................................................................................................................14
H. Adviesentherapie..............................................................................................................15
A. Opvolging...........................................................................................................................15
Bespreking...............................................................................................................19VI.
Referentielijst.........................................................................................................21VII.
1
Samenvatting VII.
Deze casus betreft een hond met tweede graad atrioventriculaire block (high grade) door een
onbekende oorzaak.
Atrioventriculaire block is een geleidingsabnormaliteit t.h.v.de atrioventriculaire knoop, de Bundel van
His of beide.
De hond werd een week na een syncope en sufheid op de Dienst Cardiologie aangeboden. Op de
ochtend van de consultatie kreeg de hond een tweede syncope.
Bij het lichamelijke onderzoek vertoonde de hond volgende afwijkingen: een bradycardie
(hartfequentie van 56/min) en sufheid.
Er werd een elektrocardiogram uitgevoerd, voor en na het toedienen van atropine. Op het eerste
elektrocardiogram was er aanvankelijk een sinusbradycardie en een AV-block graad 1 aanwezig met
een intermitterende AV block graad 2. Op het tweede ECG was er een 2:1 tweede graad
atrioventriculaire block (high grade) aanwezig die partieel atropine responsief was. Een
echocardiografie werd uitgevoerd om een potentiele onderliggende oorzaak te bevestigen. Er werden
echter geen structurele cardiale oorzaak voor de atrioventriculaire block gevonden.
Bij bloedonderzoek waren de troponine I, glucosemetabolisme en schildklierfunctie normaal. Ook was
het bloed negatief voor Borrelia.
De volgende stap in het diagnostische advies was een 24 uur Holter ECG om de gemiddelde
hartfrequentie te meten en eventuele graad 3 atrioventriculaire block vast te stellen. Dit werd vier
dagen later uitgevoerd met als resultaat: afwisselende fases van sinusbradycardie met soms
supraventriculaire premature complexen (SVPCs), tweede graad atrioventriculaire block met soms
ventriculaire bigeminus en geen derde graad atrioventriculaire block.
Op basis van de symptomen, de verschillende onderzoeken en omwille van de mogelijke progressieve
natuur van atrioventriculaire block graad 2 high grade was de aangeraden therapie een pacemaker
implantatie. Bij het controle ECG de dag voor pacemaker implantatie werd een 3de graad AV block
vastgesteld. Dit was een bijkomend argument om de ingreep uit te voeren. Veertien dagen na de
implantatie kwam de hond op controle. Hij deed het goed en de eigenares oordeelde dat de hond
opnieuw normaal actief was. Er was geen syncope of sufheid meer. Alleen was er milde
seromavorming op de plaats van de pacemaker generator wat een frequente voorkomende
onschuldige complicatie is.Het ECG toonde een normaal werkende pacemaker . Drie weken later bij
de tweede controle was het seroma verdwenen. Radiografie van de thorax en ECG met
pacemakerinterrogatie bevestigden een correcte positie en werking van de pacemaker en de leads.
De hond kwam nog vier keer op controle zonder afwijkingen. De enige verandering was een wijziging
van de pacemaker settings van VVI 60 bpm naar VVIR 60-120 bpm zes maanden na de implantatie.
Dit om de hond bij inspanning toe te laten een hogere hartfrequentie te hebben.
2
Inleiding VIII.
Een fysiologische hartslag wordt geïnitieerd door de depolarisatie van de cellen in de sino-atriale
knoop. De electronische impuls die eruit komt, verspreidt zich in de atria via de internodale banen
naar de atrio-ventriculaire knoop. Daarna verloopt de elektrische impuls door het His-Purkinje systeem
via de Bundel van His naar beide ventrikels door.
Een block is een pathologische elektrische geleiding in het hart. Er zijn meerdere types afhankelijk van
de anatomische lokalisatie van de block: sino-atriale block, atrio-ventriculaire block, bundeltak block
en fasciculaire block.
Ook zijn blokken door de graad van functionele ernst gekarakteriseerd. Een eerste graad block
veroorzaakt een vertraging in de geleiding, een tweede graad een intermitterende maar complete
block van de geleiding en een derde graad is een constante en complete block.
Een atrio-ventriculaire block is dus een vertraging of een compleet blockage van de elektronische
impuls tussen de atria en de ventrikels.
De diagnose en de graad worden aan de hand van een ECG en eventueel van een 24u Holter ECG
vastgesteld.
In deze casus wordt de behandeling met pacemakerimplantatie beschreven, bij van een
symptomatische patiënt met 2de graad AV block die evolueerde naar een 3de graad AV block.
3
Literatuurstudie IX.
A. Etiologie Een AV-block graad 2 Mobitz type II kan functionele of structurele oorzaken hebben. Dit kan
congenitaal of verworven zijn (1,12).
Functionele oorzaken Inflammatoire structurele
oorzaken
Degeneratieve structurele
oorzaken
Hyperkaliemie,, digitalis
intoxicatie, alpha 2
anestheticum, betablockers,
Endocarditis ( Lyme ziekte,
Bartonella vonsonii, trichinella
spiralis),
Myocarditis (toxoplasma gondii,
trypanosoma cruzi ,
traumatisch, acute lymfo-
plasmatysch)
Immuun-gemerdieerd
(myasthenia gravis en lupus
erythematosus)
Cardiomyopathieën,
endocardiose, chronisch fibreus
of fibro-vettig vervanging van de
AV bundel, idiopatische
degeneratieve fibrose,
myocardfalen, neoplasie
B. Symptomen Een AV block graad 2 Mobitz type 1 is meestal asymptomatisch en kan zeldzaam
inspanningsintolerantie veroorzaken.
Mobytz type II AV block veroorzaakt meestal symptomen zoals inspanningsintolerantie, zwakte,
lethargie en syncope..
Av block graad 2 Mobtiz type 2 high grade en Av block type 3 hebben een grote risico voor plotse
sterfte, wanneer volledige block optreedt en het ventriculaire escape ritme faalt. (1)
C. Diagnose
1. Bloedonderzoek Een bloedonderzoek is meestal bij cardiologische ziekte een van de eerste stappen bij de diagnose.
Een compleet hematologisch en biochemisch bloedonderzoek geeft informatie over mogelijke
oorzaken zoals systemische ziekten, electrolyten onevenwicht (zoals hyperkaliemie), infectie en
inflammatie.
Specifiek voor het hart zijn de cardiale troponines. Een verhoging van de troponines in het serum kan
door systemische ziekte en cardiale ziekte veroorzaakt worden. Cardiaal isoform troponine I (cTnI) is
specifiek voor het myocard en is een specifieke biomerker voor myocardletsels. (2)
4
2. Elektrocardiogram Volgens de ECG bevindingen worden de atrio-ventriculaire blocken in verschillende graden
onderverdeeld.
a) Atrio-ventriculaire block graad 1
ECG van een atrioventriculaire block graad 1
Een AV block graad 1 is een vertraging van de elektronische geleiding door de AV knoop. Daardoor
gaat elke impuls door maar trager: voor elke P golf is er een QRS. De QRS zijn normaal van vorm en
lengte maar er is een verlenging van het PR interval. (1,3)
b) Atrio-ventriculaire block graad 2
Een AV block graad 2 is een complete maar intermitterende block van de electronische impuls uit de
sino-atriale knoop. Daardoor is er voor elk QRS complex een P golf, maar na elke P golf volgt niet
altijd een QRS complex. Er bestaan verschillende subtypen van AV block graad 2. Het belang van de
subtypen ligt in de associatie met klinische symptomen en mogelijke evolutie tot een ergere graad
(graad 3). (1,3)
(1) Mobitz type I
ECG van een atrioventriculaire block graad 2 Mobitz type I
De AV block graad 2 Mobitz type I wordt door het Wenckebach fenomeen gekarakteriseerd: een
progressieve verlenging van het PR interval totdat uiteindelijk geen QRS complex de P golf volgt door
een complete block van de elektronische geleiding. De QRS complexen zijn meestal normaal van
vorm en lengte. De blocken zijn willekeurig, er zijn daardoor geen vaste verhoudingen tussen de
Fig.1: (bron: E.Burns, LITFL ECG Library 2016)
Fig.2: (bron: E.Burns, LITFL ECG Library 2016)
5
geleide en niet-geleide P golven. Mobitz type I is van minder klinisch belang en veroorzaakt zelden
symptomen. (1,3)
(2) Mobitz type II
ECG van een atrioventriculaire block graad 2 Mobitz type II
De AV block graad 2 Mobitz type II is verschillend van de type I door zijn regelmatig PR interval voor
de block. Er kunnen een of meerdere P golven zijn die niet door een QRS complex gevolgd worden.
De QRS complexen kunnen normaal zijn van duur en amplitude of kunnen abnormaal zijn. Vaste
verhoudingen tussen de niet-geleide en geleide P golven komen meestal voor zoals bij voorbeeld 2:1,
3:1 of 4:1. Afhankelijk van het aantal P golven die begeleid zijn of niet, spreken we van een “normale”
Mobitz II of “high grade” Mobitz II. Bij de “normalel” Mobitz II zijn er meer geleide P golven dan niet-
geleide P golven en blijft het ventriculaire ritme hoog. Klinische symptomen zijn afhankelijk van het
ventriculaire escape ritme. Bij de “normaal” Mobitz II blijft het ventriculaire ritme min of meer normaal
en symptomen komen minder voor. (1,3)
High grade Mobitz type II
ECG van een atrioventriculaire block graad 2 Mobitz type II, high grade
Een “high grade” Mobitz 2 AV block wordt gekarakteriseerd door een hoger aantal niet-begeleide P
golven dan de geleide P golven met verhouding van P:QRS zoals 3:1 en hoger. Meestal is het
ventriculaire ritme veel lager dan normaal. Dit geeft meestal aanleiding tot klinische symptomen zoals
zwakte, lethargie, inspanningsintolerantie en syncopes.
Fig.3: (bron: E.Burns, LITFL ECG Library 2016)
Fig.4: (bron: E.Burns, LITFL ECG Library 2016)
6
Mobitz type II (normaal en high grade) kan eventueel evolueren tot een graad 3 AV block met een
niet-verwaarloosbaar risico voor ploste sterfte. Daardoor is het verschil tussen de twee subtypen van
belang voor de prognose, de opvolging en de behandeling van de patiënt. (1,3)
c) Atrio-ventriculaire block graad 3
ECG van een atrioventriculaire block graad 3
Een AV block graad 3 is een continue en complete blockage van de elektronische impuls tussen de
atria en de ventrikels met een complete dissociatie tussen de twee. P golven komen regelmatig voor
maar zijn nooit gevolgd door een normaal QRS complex. Het ventriculaire ritme is alleen aanwezig
dankzij het ventriculaire of junctionale escape ritme dat traag, regelmatig en onafhankelijk van de atria
is. Het is de laatste dam voor de ventriculaire asystolie. Escape ritme QRS complexen zijn meestal
abnormaal van duur en amplitude. Meestal zijn erge symptomen van zwakte, inspanningsintolerantie
en syncope aanwezig. Deze graad heeft een hoge risico voor plotse ventriculaire asystolie en plotse
sterfte. (1,3)
d) Atropine respons test Het gebruik van een atropine respons test is interessant om een bradycardie veroorzaakt door een
echt geleidingsprobleem te onderscheiden van bradyaritmie veroorzaakt door een verhoogde vagale
tonus. De laatste vertonen een volledige respons aan de test terwijl een bradyaritmie ten gevolge van
een geleidingsprobleem een partiele tot afwezige respons zal hebben. Atrioventriculaire block graad 1
en atrioventriculaire block graad 2 Mobitz I antwoorden compleet met een sinusale tachycardie aan
een atropine respons test. Vergevorderde atrioventriculaire blocken falen meestal of geven alleen een
partiele respons. Na een eerste ECG, wordt bij deze test 0.04 mg/kg atropine intraveneus (of
intramusculair) geïnjecteerd en na een wachttijd (enkele minuten bij IV injectie tot 20 tot 30 minuten bij
IM injectie) wordt de hartfrequentie terug te gemeten aan de hand van een tweede ECG. (4)
Bij voorbeeld, de patiënt van deze klinische casusbespreking had een initiële hartfrequentie van 48
bpm en vertoonde een hartfrequentie van 80 bpm na een intraveneuse injectie van 0,04mg/kg van
atropine en was dus een partiele responsieve tweede graad atrioventriculaire block.
Fig.5: (bron: E.Burns, LITFL ECG Library 2016)
7
3. Holter ECG
De Holter monitor is een klein draagbaar toestel dat een continu electrocardiografische monitoring
toelaat. Het wordt meestal gebruikt voor het diagnosticeren van intermitterende aritmien, occulte
cardiomyopathien en het correleren van activiteit, hartfrequentie (eventuele veranderingen ervan) en
klinische symptomen. De electrocardiografische activiteit kan gedurende 24u of langer opgenomen
worden. Meestal is minstens 24u noodzakelijk om het dagelijkse patroon van aritmien te beoordelen.
Aan de hand van de opname kunnen de minimale, maximale en gemiddelde hartfrequentie
nagekeken worden, alsook verschillende ritmestoornissen gediagnosticeerd worden, zoals
ventriculaire premature complexen (VPCs), supra-ventriculaire complexen (SVCs), atriumfibrillatie
(AF), atrio-ventriculaire graad 2 en 3. Het kan ook gebruikt worden om de efficiëntie van een anti-
aritmische therapie te beoordelen.
De beslissing van het gebruik van een Holter ECG wordt op basis van de ECG resultaten genomen en
helpt om de behandeling en prognose te bepalen.
Bij een AV block graad 2 op een normaal ECG toestel vastgesteld bij een hond met symptomen van
zwakte en syncopen is het belangrijk het verschil tussen een cardiale en niet-cardiale syncope te
differentiëren en meer informatie over de ernst van de bradycardie te verzamelen. (5)
De patiënt met vest voor bevestigen van Holter ECG tijdens de opname. Fig.6: (bron: firma Novacor)
De gebruikte Holter monitor bij de patiënt Fig.7: (bron: firma Novacor)
8
D. Behandeling
1. Pacemaker Pacemaker implantatie is de voorkeursbehandeling voor de atrioventriculaire block graad 2 “high
grade” of graad 3. Er zijn meerdere types: “one-lead one chamber-pacing”, “dual-lead dual-chamber
pacing”, “single-lead atrial synchronous pacing”, “temporary transthoracic artificial pacing”. De meeste
gebruikte pacemaker in de diergeneeskunde is de “one-lead one-chamber” pacing methode. Een
operatie is noodzakelijk om de electrode (distale einde), ook lead genoemd, via de jugulairvene in de
endocardiale oppervlakte van de rechte ventrikel te plaatsen. Het proximale einde van de electrode is
aan een generator gekoppeld die door een batterij aangedreven wordt . (6,7)
De meeste voorkomende programmatie van een pacemaker is VVI (“ventricular sensed, ventricular
paced, inhibited”). Hier geeft de pacemaker lead na een specifieke tijd (gedetermineerd door de
geprogrameerde parameters van de pacemaker) een impuls in de rechter ventrikel en zorgt op deze
manier voor een regelmatig ventriculair ritme om mogelijke asystolie of symptomen te voorkomen.
Nochtans heeft het gebruik van de VVI mode meerdere nadelen: het creëert een gefixeerde
hartfrequentie met verlies van variabiliteit van de hartfrequentie gedurende inspanning en slapen, een
abormaal cardiale depolarisatie (meestal te zien op de ECG als een abnormale vorm van de QRS
complexen) en een verlies van synchronisatie tussen de atriale en ventriculaire contracties die een
verhoogde atriale druk kan veroorzaken wanneer de atria contraheren tegen gesloten triscupidalis en
mitralisekleppen met een verlaging van de cardiaal output tot gevolg. Dit kan in een “pacemaker
syndrome” resulteren met symptomen van moeiheid, duizeligheid, zwakte en eventuele congestief
hartfalen. Daardoor is het gebruik van de VVIR mode, “rate-responsive mode” geadviseerd. (6,7)
VVIR mode is verschillend van de VVI mode door het feit dat de VVIR mode verandert in functie van
de cardiovasculaire nood van het patiënt. Inderdaad, de VVIR mode gebruikt een sensor
(thermometer, zwaartekracht sensor, minuutventilatie sensor, aaceleratie sensor en/of QT interval
sensor) die de activiteit van het patient kan bepalen en de hartfrequentie ermee kan coördineren tot
een geprogrameerde maximale hartfrquentie. Dankzij de VVIR mode van de pacemaker kan de
hartfrequentie meer lijken op het normale antwoord van het hart tijdens de inspanning of het slapen
en kan bijgevolg de kans op pacemaker syndroom verlaagd worden. (6,7)
Na de operatie is het belangrijk om de juiste parameters met de “programmer” computer en magneet
in te stellen en de patiënt de eerste maanden na de operatie nauwkeurig op te volgen. Bij vermoeden
van pacemaker malfunctie is een Holter ECG een mogelijke optie om eventuele intermitterende
problemen van de pacemaker op te sporen. (6,7)
Complicaties door pacemaker gebruik zijn mogelijk. Kleine complicaties zoals seromavorming komen
vaak voor bij 14% van de honden. Meerdere grote complicaties zoals het loskomen van de electrode
in de rechte ventrikel, malfunctie van de generator van de pacemaker, infectie, trombus vorming (ref)
of perforatie van de rechter ventrikel door de electrode komen ook voor bij 28% van de honden. Deze
percentage van grote complicaties blijkt hoog te zijn maar is effectief de som van de verschillende
complicaties die zelfstadig niet zo vaak voorkomen. Het is ook belangrijk te vermelden dat de
incidentie van de mogelijke complicaties zijn geassocieerd met de ervaring van de cardioloog. Hoe
meer ervaring de cardioloog heeft, hoe meer zal de waarschijnlijkheid voor complicaties dalen. (6,7,8)
9
Ondanks de mogelijke complicaties zijn de resultaten van pacemaker implantatie over het algemeen
zeer goed wat levenskwaliteit van de hond betreft en perceptie van de eigenaar zodat pacemaker
implantatie de beste behandeling voor vergevorderde atrioventriculaire block blijft.
De pacemaker parameters en hun belang De belangrijke paramaters bij het gebruik van een pacemaker zijn: frequentie, batterijduur, pulse
amplitude, pulse width, sensitiviteit, refractaire periode en impedantie. De frequentie is bij VVI mode de minimale impulsfrequentie die de pacemaker zal aanhouden in
afwezigheid van een eigen ritme van de patiënt. In VVIR mode wordt de maximale hartfrequentie ten
ook geprogrammeerd.
De batterijduur geeft de levensduur van de batterij weer.
De pulse amplitude is de intensiteit (in V) van de impuls doorgegeven door de pacemaker.
De pulse width is de duur (in ms) van de impuls doorgegeven door de pacemaker.
De sensitiviteit is capaciteit van de pacemaker ventriculaire of atriale impuls van het hart te detecteren
(in mV).
De refractaire periode is de tijd (in ms) waar de pacemaker alle activiteiten na een hart impuls of na
een pacemaker impuls negeert. Het is een periode waar de pacemaker wordt “geinhibeerd”.
De impendatie is de afmeting van alle resistentie van alle stromen (in omh, Ω). Het is een fysische
parameter die in functie van de amplitude en dus de voltage een invloed op de impuls kan hebben.
Het heeft voornamelijk een belang voor de leeftijd van de batterij. Bij een hoge impedantie situatie is
de levensduur van de batterij hoger (voltage blijft constant en de stroom noodzakelijk voor dezeldfe
pulse amplitude en width is lager) dan in een lage impendatie situatie (waarvoor dezelfde pulse width
en amplitude meer stroom noodzakelijk zal zijn die meer batterij van de pacemaker zal gebruiken).
Het geschikte gebruik van de parameters zijn van uiterste belang. Inderdaad, ongeschikte
programmatie kan eventueel leiden tot ongepaste stimuli door de pacemaker, het induceren van
ventriculaire aritmien, congestief hartfalen, syncope en plotse sterfte.
2. Medicamenteus behadeling
De behandeling van een graad 2 atrioventriculaire block is afhankelijk van zijn etiologie. Bij een
atrioventriculaire block zonder onderliggende oorzaak is het gebruik van parasympaticolyticum of
sympaticomimeticum telleurstellend tot gevaarlijk en pacemaker implantatie is te verkeuzen.
Enkele medicamenteuze opties zijn de volgende (4,9) :
Naam van de medicatie Dosis
Aminophylline–theophylline (i) PO: 10 mg/kg q12h (extended release) IV: 10 mg/kg
Atropine SC, IM, IV: 0.02–0.04 mg/kg
10
Glycopyrrolate SC, IM, IV: 0.005–0.01 mg/kg
Isoproterenol (i) CRI IV: 0.04–0.09 µg/kg/min, to effect
11
Casus XI.
A. Signalement Deze casus gaat over een mannelijk gecastreerde Weimaraner. Hij was 9 jaar 8 maanden toen hij
voor de eerste keer aangeboden werd op de Dienst Cardiologie van de Kleine Huisdieren, Faculteit
Diergeneeskunde, Merelbeke.
B. Anamnese Acht dagen voor de consultatie op de Dienst Cardiologie had Dax zijn eerste aanval van 10 seconden
waarbij hij op de grond lag en kon niet meer staan. In zijn pogingen om op te staan, deed hij
fietsbewegingen met zijn vier poten maar geraakte niet recht.
De eigenaar ging de volgende dag naar zijn eigen dierenarts. Deze heeft een bloedonderzoek en een
echografie van het abdomen uitgevoerd die geen abnormaliteiten aantoonde. Hij heeft Onsior 1 tablet
SID en Tramadol 50mg gedurende twee dagen voorgeschreven.
Op de ochtend van het consult had de hond opnieuw een aanval en viel plots op de grond en kon niet
meer staan.
Bij beide aanvallen was er twijfel over verlies van bewustzijn, geen urineverlies, geen defecatie en
geen braken. Volgens de eigenaar speekselde de hond wel, maar dat is al lang aanwezig door zijn
gastro-intestinale problemen. Bovendien vertoonde de hond duidelijke sufheid. Eten en drinken zijn
normaal. Hij kreeg een mix van Hypoallergenic dieet en Sensitivity dieet.
C. Lichamelijk onderzoek Bij het lichamelijk onderzoek was de hond suf en bij hartauscultatie was er een duidelijke bradycardie
aanwezig met een hartfrequentie van 56 bpm. Voor de rest vertoonde hij geen abnormaliteiten.
In vergelijking met vorige onderzoeken op andere Diensten had de hond een hartfrequentie van 124
en twee maanden eerder 96 bpm.
D. Probleem lijst De probleem lijst bij onze casus bestaat UIT syncope en bradycardie.
E. Differentiaal diagnose
1. Syncopes
Er zijn veel etiologische mogelijkheden voor syncopes. De oorsprong van de syncopes kan cardiaal of
niet-cardiaal zijn. (11,13)
Cardiale oorzaken Niet-cardiale oorzaken
• Cerebrale hypoperfusis en cardiac output
verlaagd:
Sick sinus syndrome, atrioventriculaire block
• Normale cerebrale perfusie:
erge hypoxemie, hypoglycemie
• Cerebrale hypoperfusie:
12
(tweede en derde graad), atrioventriculaire valve
stenose, hypovolemie, cardiale tamponade,
pulmonalisklep stenose, aortaklep stenose,
mitralisklependocardiose, constrictieve
pericarditis, neoplasie, pulmonaire hypertensie,
pulmonaire thrombo-embolisme, myocardiaal
infarct, hypetrofische en restrictieve
cardiomyopathien, ventriculaire en
supraventriculaire tachyaritmien, infundibulaire
stenosis, hartwormen, atriale fibrilatie, torsade de
pointes, tetralogie van Fallot, reversed shunts,
persiterende atriaal stilstand
1) normale bloeddruk:
cerebrovasculaire ziekte, cerebrovasculaire
vasoconstrictie
2) systemische hypotensie:
- medicaties: angiotensin-converting
enzyme (ACE) inhibitors, β-blockers, calcium
channel blockers, hydralazine, nitrates,
fenothiazines
- neurologische reflex-gemedieerde:
mictie, defecatie, hoesten, stress, pijn,
postinspanning, carotid sinus hypersensibiliteit
- autonoom nerveus systeem ziekte:
primaire of secondaire tgv diabetes melitus,
paraneoplastische syndroom, CNI,
automimmune ziekten, amyloidosis
2. Bradycardie
Mogelijke oorzaken van bradycardie zijn: fysiologische bradycardie door regelmatige inspanning,
hypothyroidie, hypothermie, medicatie (tranquilizers, anesthetics, β-blockers, calcium entry blockers,
digitalis), verhoogde intracraniale druk, metabolische ziekte, carotid sinus druk en hypersensibiliteit,
alle ziekte met een invloed op de vagaal tonus, sick sinus syndrome en atrioventriculaire block (cf r.
etiologie van atrioventriculaire block). (11)
De meeste waarschijnlijk oorzaken van syncope en bradycardie bij de patient zijn de ritmestoornissen
zoals sinus sick syndrome en atrioventriculaire block. ECG is dan de beste techniek om dit te
onderzoeken. Inderdaad door de afwezigheid van abnormaliteit bij de patiënt, namelijk een bijgeruis of
een eventuele damping van het hartgeluid, bij het hartauscultatie, en bij het specifieke cardiologische
klinisch onderzoek, onder andere pols kwaliteit, worden meeste cardiale aandoeningen zoals
atrioventriculaire valve stenose, hypovolemie, cardiale tamponade, pulmonalisklep stenose, aortaklep
stenose, infundibulaire stenosis of mitralisklependocardiose minder waarschijnlijk. Toch is een
echocardiografie van belang om de eventuele onderliggende oorzaak van de ritmestoornissen op te
sporen.
Ook door de leeftijd van de patïent zijn de aangeboren aandoening: tetralogie van Fallot en reversed
shunts minder waarschijnlijk. Integendeel voor dezelfde reden is neoplasie ook een vermoedelijke
diagnose.
Neurologische syncopen, hartwormen, metabolische onevenwicht of een eventuele primaire
aandoening blijven een vermoedelijke diagnose en kunnen aan de hand van bijzondere onderzoeken,
een bloedonderzoek en een Holter ECG, afgekeerd of bevestigd worden.
13
F. Bijkomende onderzoeken
1. Elektrocardiogram (EKG) Er werd een elektrocardiogram uitgevoerd, voor en na het toedienen van atropine. Op het eerste
elektrocardiogram was er aanvankelijk een sinusbradycardie en een AV-block graad 1 aanwezig met
een intermitterende 2de graad AV block. Mean electrical axis (MEA) was normaal.
Initiële ECG: aanvankelijk een sinusbradycardie met een hartfrequentie van 60 bpm en een AV-block graad 1 aanwezig met een PQ afstand van 0,15sec.
Op het tweede ECG was er een 2:1 tweede graad atrioventriculaire block (high grade) aanwezig die
partieel atropine responsief was.
Fig.8 : (bron : afdeling Cardiologie, Kliniek Kleine Huisdieren, UGent 2015)
14
ECG atropine respons test: Er is een AV block graad 2 (pijl), high grade zichtbaar met een gemiddelde ventriculaire respons van 80 bpm
2. Echocardiografie Een echocardiografie werd uitgevoerd om eventuele onderliggende structurele oorzaken te
diagnosticeren. Kwantitatieve beoordeling en doppler studie van het hart waren volledig normaal met
een goede systolische functie en normale kamerdimensies. Er was enkel een triviale
pulmonalisinsufficiëntie die geen klinisch belang heeft.
3. Bloedonderzoek Het algemeen bloedonderzoek vertoonde geen afwijkingen. Glucosemetabolisme, schildklierfunctie en
Troponine I (cTnI) waren normaal. Serologie voor Borrelia burgdorferi was negatief.
4. Holter ECG
De volgende stap in het diagnostisch advies was een 24 uur Holter ECG om de gemiddelde
hartfrequentie te meten en eventuele graad 3 atrioventriculaire block vast te stellen. Dit werd vier
dagen later uitgevoerd met als resultaat: afwisselende fases van sinusbradycardie met soms
supraventriculaire premature complexen (SVPCs), tweede graad atrioventriculaire block.
G. Diagnose Aan de hand van het lichamelijk onderzoek, ECG, Holter ECG, bloedonderzoek en echocardiografie
kon de diagnose van tweede graad atrioventriculaire block (high grade) partieel atropine responsief
zonder structurele of infectieuze oorzaak gesteld worden.
Fig.9 : bron : (afdeling Cardiologie, Kliniek Kleine Huisdieren, UGent 2015)
15
H. Advies en therapie Op basis van de symptomen en de resultaten van het bloedonderzoek, het 3 minuten ECG, de
atropine-respons test, de echochardiografie en het 24u Holter ECG werd de pacemaker geadviseerd
door de clinicus die de hond behandelde.
De post-operatoire parameters van de pacemakers waren:
Batterij Pacing
mode en
frequentie
Pulse
amplitude
Pulse
width
Sensitiviteit Refractaire
periode
Impedantie
7,25-9j VVI,
60/min
2,5V 0,4ms 5,0 mV 250 ms 7,24 Ω
A. Opvolging Veertien dagen na de pacemaker implantatie kwam de hond terug op de Dienst Cardiologie van de
Kleine Huisdieren, Faculteit Diergeneeskunde, Merelbeke voor zijn eerste controle-onderzoek.
De eerste drie dagen na de operatie waren moeilijk maar daarna deed hij het goed, was actief, meer
dan voor de operatie. Vier dagen voor de afspraak vertoonde de wonde thv de pacemaker wat
roodheid. De eigenares heeft dan Bactroban zalf gebruikt op de wonde en daarmee verberterde het.
Op lichamelijk onderzoek was er geen abnormaliteit te zien behalve een hartfrequentie van 60/min (in
overeenstemming met de pacemaker parameters) en een kleine seroma op de plaats van de
subcutane implantatie van de pacemaker lead ter hoogte van de jugulaire vene.
Post-operatoire fotos van de patiënt: Op de rechte kant, craniaal van de scapula, is een kleine seroma op de plaats van de subcutane implantatie zichtbaar.
Er was een controle ECG uitgevoerd met als resultaat: regelmatige pacing spikes telkens gevolgd
door een ventriculair gepaced complex (met linkerbundeltak morfologie) aan 60/min, er waren
Fig.10: bron: (Eigenares van de patiënt, 2015) Fig.11: bron: (Eigenares van de patiënt, 2015)
16
intermitterend eigen p-golven te zien, geen intrinsiek ritme was waarneembaar.
Control ECG: regelmatige pacing spikes telkens gevolgd door een ventriculair gepaced complex (blauwe pijlen) met intermitterend eigen p-golven (zwarte pijl)
Op basis van deze controle waren 4 weken van rust geadviseerd. Een tweede controle afspraak
binnen de 2-3 weken om de programmatie van de pacemaker uit te lezen, was gepland. De prognose
was gunstig.
In het jaar dat de pacemaker implantatie volgde, is de hond teruggekomen voor 4 controle
onderzoeken (vijf in totaal met het eerste onderzoek): respectievelijk 5 weken, ± 3 maanden, ± 7
maanden, ± 1 jaar na de operatie. De seroma, 3 weken na het eerste onderzoek was volledig
verdwenen.
Op elk onderzoek waren er twee radiografisches foto’s (Le-RtL en VD) genomen met als conclusie dat
de positie van de pacemaker goed was. Er was geen veranderingen in positie tussen elke controle.
Fig.12 : bron : (afdeling Cardiologie, Kliniek Kleine Huisdieren, UGent 2015)
17
Radiografische evaluatie van de pacemaker positie
Ook was er telkens een ECG controle en een pacemaker interrogatie. De ECG controle hadden altijd
dezelfde resultaten: regelmatige pacing spikes telkens gevolgd door een ventriculair gepaced complex
(met linkerbundeltak morfologie) aan 60/min, eigen p-golven te zien. De enige variatie was in de
gemiddelde frequentie van de p-golven respectievelijk van: 10-120 bpm, 108 bpm, 100 bpm.
De pacemaker interrogatie gaf als resultaat: ventriculaire capture test: drempel 0.5V @0.4ms
(intraoperatief <0.25V), met veiligheidsmarge 5:1 bij een amplitude van 2.5V ; ventriculaire sense test:
11.2-11.8mV, met veiligheidsmarge 2.2:1 bij een sensitiviteit van 5.0mV ; 100% gepaced ; bij pacing
aan 30bpm verschijnt er een eigen escaperitme te zijn.
De pacemakers setting bij elke controle waren:
Batterij Pacing
mode en
frequentie
Pulse
amplitude
Pulse
width
Sensitiviteit Refractaire
periode
Impedantie
>10j VVI,
60/min
Vanaf derde
onderzoek:
VVIR,
lower rate:
2,5V 0,4ms 5,0 mV 250 ms 2) 532 Ω
3) 547Ω
4) 521Ω
5) 543 Ω
(1= eerste
Fig.13 : bron : (Dierenarts Christine Deprest 2015)
18
60 bpm en
upper rate:
120 bpm
controle
vermeld in
de eerste
tabel)
De beslissing op de derde controle was genomen om een van de instelling te veranderen omwille van
het feit dat het gedurende de anamnese van die controle was vermeld dat de hond na het inspanning
hoestte. De verandering van VVI mode naar VVIR mode was uitgevoerd om de mogelijkheid van
inspanning gemakkelijker voor de hond te maken. Inderdaad op de volgende controle hoestte de hond
niet meer
Op de twee laatste controle werd er ook een uitgebreide echocardiografische controle uitgevoerd met
telkens als conclusie: normaal, metingen stabiel tov. initiele onderzoek.
De advies gegeven op de laatste controle ( 9 maanden geleden) was voor een jaarlijkse controle tenzij
er nieuwe symptomen optreden. De hond doet het momenteel klinisch heel goed en de volgende
controle staat gepland voor mei 2017, 2 jaar na de implantatie.
19
Bespreking XII.
Er zijn veel mogelijke oorzaken voor een tweede graad atrioventriculaire block. Het kan ontstaan door
een functionele oorzaak zoals bij hyperkaliemie, digitalis intoxicatie, alpha 2 anestheticum,
betablockers, of een inflammatoire oorzaak zoals bij: endocarditis ( Lyme ziekte, Bartonella vonsonii,
trichinella spiralis), myocarditis (toxoplasma gondii, trypanosoma cruzi, traumatisch, acute lymfo-
plasmacytaire ontsteking), immuun-gemedieerde ziekte (myasthenia gravis en lupus erythematosus)
of degeneratieve structurele oorzaken: cardiomyopathien, endocardiose, chronisch fibreus of fibro-
vettig vervanging van de AV bundel, idiopatische degeneratieve fibrose, myocardfalen,
neoplasie(1,12). Nochtans is het ook mogelijk dat er geen mogelijke onderliggende oorzaak gevonden
wordt, zogenaamd “idiopathische” vorm. Op basis van het bloedonderzoek en de echocardiografie
werd er bij deze case geen onderliggende oorzaak gevonden. Dit weerspiegelt echter ook de nood
voor meer studies over de mogelijke etiologie van tweede graad atrioventriculaire block.
De hond van deze casus vertoonde syncope en zwakte. De symptomen zijn het gevolg van de
bradyaritmie: de hond had immers op klinisch onderzoek een hartfrequentie van 56 bpm.
Atrioventriculaire block graad 2 Mobitz type II geeft vaak symptomen gaande van
inspanningsintolerantie, zwakte, lethargie, syncope tot convulsieve aanvallen en is een oorzaak voor
bradycardie wat de symptomen van de hond kunnen verklaren(1).
Het bloedonderzoek en de echocardiografie zijn noodzakelijk om een mogelijke etiologie te vinden,
maar het diagnotische instrument om een aritmie te kunnen diagnosticeren is het ECG. Inderdaad
alleen aan de hand van een ECG is typering van de aritmie mogelijk(1,3). De hond vertoonde op het
eerste elektrocardiogram een sinusbradycardie en een AV-block graad 1 met een intermitterende 2de
graad AV block. Op het tweede ECG was er een 2:1 tweede graad atrioventriculaire block (high
grade) aanwezig. Dit heeft een eerste idee van de mogelijke diagnose gegeven. Bij een
intermitterende tweede graad atrioventriculaire block is het noodzakelijk de cardiale van de non
cardiale syncope aan de hand van een Holter ECG te onderscheiden(5).
In overeenstemming met de literatuur heeft het holter ECG afwisselende fases van sinusbradycardie
met soms supraventriculaire premature complexen (SVPCs) en tweede graad atrioventriculaire block
zonder fase van 3de graad atrioventriculaire block vastgesteld.
In de literatuur is het gebruik van medicatie voor de behandeling van grade 2 atrioventriculaire block
“high grade” tegengeadviseerd (1) en de pacemaker is de enige behandeling met zeer goede
resultaten op de levenskwaliteit en de overleving van de hond ook in vergelijking met de mogelijke
complicaties(1,6,7). Daardoor was de beslissing van een pacemaker implantatie bij deze patiënt de
juiste keuze .
De literatuur geeft het belang aan van de pacemaker parameters en een postoperatoire opvolging
(6,7), met het oog op de mogelijke complicaties (6,7,8), aan de hand van regelmatige ECG controle en
het uitlezen van de pacemaker recordings. Er waren in totaal vijf controle onderzoeken met telkens
een ECG controle en het uitlezen van de pacemaker instellingen. Vier dagen na de pacemaker
20
implantatie vertoonde de weimaraner al een betere activiteit dan vroeger en geen symptomen meer.
De hond is stabiel gebleven gedurende alle controles met als enig probleem wat milde
inspanningsintolerantie en een hoest na de activiteit die gedurende het derde onderzoek vermeld
wordt. Gezien de mogelijke nadelen van de VVI mode, wordt in de literatuur VVIR als beter optie
voorgesteld, omdat deze een normalere activiteit voor de hond toelaat (6,7). De VVI mode van de
pacemaker van de hond werd dan ok aangepast naar de VVIR mode na het verhaal van de
eigenaresse over de inspanningsintolerantie klachten. De hond heeft daarna geen symptomen meer
gehad. Door zijn stabiele toestand en de afwezigheid van symptomen is het volgende onderzoek 2
jaar na de implantatie gepland.
21
Referentielijst XIII.
1. Ettinger S.J., Feldman E.C. (2010). Electrocardiography and Cardiac Arrythmias. Textbook of
Veterinary Internal Medicine, volume 2. 7th edition. Saunders Elsevier. p.1159-1187
2. Ettinger S.J., Feldman E.C. (2010). Biomarkers of Cardiovascular Disease. Textbook of Veterinary
Internal Medicine, volume 2. 7th edition. Saunders Elsevier. p 1187-1196
3. Smith F.W.K, Tilley L.P., Oyama M., Sleeper M. (2008). Electrocardiography. Manual of Canine and
Feline Cardiology. 4th edition. Saunders Elsevier. p 49-77.
4. Jones A., Estrada A. (2014). Top 5 Arrythmias in Dogs en Cats. Cliniansbrief.com. p 94-100
5. Goodwin J-K. (1998). Holter Monitoring and Cardiac Event Recording. Veterinary Clinics of North
America: Small Animal Practice. Volume 28, Issue 6, Pages 1391–1407
6. Bonagura J.D., Twedt D.C. (2009). Permanent Cardiac Pacing in Dogs. Kirk’s Current Veterinary
Therapy XIV. Saunders Elsevier. p 717-721
7. Smith F.W.K, Tilley L.P., Oyama M., Sleeper M. (2016). Pacemaker Therapy. Manual of Canine and
Feline Cardiology. 5th edition. Saunders Elsevier. p386-397
8. Ward J.L., DeFrancesco T.C., Tou S.P., Atkins C.E., Griffith E.H., Keene B.W. (2015).
Complications Rate Associated with Transvenous Pacemaker Implantation in Dogs with High-Grade
Atrioventricular Block Performed During versus After Normal Business Hours. Journal of Veterinary
Medicine 29. p 157-163
9. Smith F.W.K, Tilley L.P., Oyama M., Sleeper M. (2008). Treatement of Cardiac Arrythmias and
Conduction Disturbances. Manual of Canine and Feline Cardiology. 4th edition. Saunders Elsevier. p
315-332
10. Stamper C. The Fundementals of Cardiac Device Volume 2. Internetreference:
http://pacericd.com/documents/IBHRExAM/Fundamentals%20Of%20Cardiac%20Devices.pdf
(consulted on: January 10th 2017)
11. Thompson M.S. (2014). Clinical Signs Approach to Differential Diagnosis. Small Animal Medical Differential Diagnosis. 2d edition. Saunders Elsevier. p 13-14 and p 68-69
22
12. Santilli R.A., Porteiro Vazquez D.M., Vezzosi T., Perego M. (2016). Long-Term Intrinsic Ryhtm
Evaluation in Dogs with Atrioventricular Block. Journal of Veterinary Internal Medicine. P 58-62
13. Bonagura J.D., Twedt D.C. (2009). Syncope. Kirk’s Current Veterinary Therapy XIV. Saunders
Elsevier. p 709-712