Svår astma, biomarkörer

Gunilla Hedlin Överläkare, professor

Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Centrum för Allergiforskning, Karolinska Institutet Stockholm

Hedlin G. Management of severe asthma in childhood – state of the art and novel perspectives. Pediatr Allergy Immunol. 2014 Mar;25(2):111-21.

Asthma severity according to the GINA guidelines (2010)

Characteristics Controlled Partly Contr Uncontrolled

Daytime symptoms twice or less/week > twice/week Three or

Limitations of activity

None any more

Nocturnal symptoms

None any features

Rescue medication twice or less/week > twice/week of partly

Lung function normal < 80% personal best

controlled

Exacerbations none > one/year >1/month

Level of asthma control

DefinitionATS/ERS guidelines >6 år (2014)Svår astma

à Astmadiagnosen är säkerställd à Svårbehandlad astma utesluten à 3 månaders behandling hos ”astmaspecialist=barnallergolog” à Hög dos inhalationssteroider (800µg Budesonide) + LABA el LTRA

eller kontinuerligt orala steroider

Kontrollerad svår astma: -Blir okontrollerad om behandlingen reduceras

Okontrollerad svår astma (terapiresistent) -AsthmaControlTest <20 - 2 cortisonkurer eller en sjukhusinläggning senaste året - nedsatt FEV1 (<80%) efter bronkvidgande behandling.

3International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma, ERJ 2014

Att känna igen den svåra astmansolika mönster

▪ Brittle astma à Variabel bronk obstruktion

▪ Persistent astma à Kroniska symptom

▪ Återkommande exacerbationer ▪ Dramatiska exacerbationer

à nära fatal astma ▪ Nedsatt lungfunktion

Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, Custovis A, Gern J, Lemanske R,---Hedlin G et al. International concensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy 2012; 67(8):976-97.

Treatment stepsGINA guidelines 2010

Step1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5

SABA as needed

SABA as needed

SABA as needed

SABA as needed

SABA as needed

Low dose ICS or

Low dose ICS + LABA or

Medium/hi dose ICS +LABA

Oral GCS

LTRA Low dose ICS + LTRA

+LTRA Anti-IgE

+ theophyllin

Viral infections and exacerbations

Prevalens av svår barnastma

▪ 0,5 % av alla 10 åringar, 4,5% av barn med astma (Lang, Allergy, 2010).

▪ Bamsestudien: 0,23% av populationen, 2,1% av alla barn med astma (Nordlund, Resp medicine 2014)

▪ Prevalens troligen lägre med nya defnitionen, där svårbehandlad

astma uteslutit

8Konradsen 2014

Svårbehandlad astma

Konradsen JR, Nordlund B, Hedlin G et al. Pediatr Allergy Immunol, 2010

78 children with PROBLEMATIC

SEVERE ASTHMA

40% Difficult to treat

60% Therapy resistant

57 children with PROBLEMATIC

SEVERE ASTHMA

40% Difficult to treat

60% Therapy resistant

Hembesök inkluderat Sharples, Bush, Saglani, ERJ 2012• Inhalationsteknik

• Följsamhet • Exponeringar (tobak,

allergen) • Komorbiditet (rhinit,, • födoämnesallergi, VCD,

övervikt)

Steroidresistens Kroniskt nedsatt lungfunktion

Vad återkommer i sjukhistorien hos barn med svår astma?

▪Ärftlighet för astma ▪Tidig sjukdomsdebut (1-2 år) ▪Sämre ställt socioekonomisk ▪Stor sjukvårdskonsumption, många läkemedel ▪Andra allergiska sjukdomar (eksem, rhinit, födoämnesallergi) ▪Många symtomutlösande faktorer, (infektioner, pollen, pälsdjur, olika

väderläk, starka dofter)

▪Reducerad fysisk aktivitet

Konradsen JR,. Pediatr Allergy Immunol, 2010 Fitzpatrick, JACI 2006 och JACI 2011 Just , ERJ 2012 Bossley ERJ 2009

Vad återkommer i den kliniska presentationen

Reducerad livskvalité

Kroniska symtom, (ACT<20) Exacerbationer (2 kortisonkurer eller sjukhusinläggning) Nedsatt lungfunktion (FEV1<80% etter bronkvidgande behandling)

11

57 barn med svår astma

17 barn med kroniska symtom

11 barn med exacerbationer

27 barn med exacerbationer och kroniska

symtom

Nordlund, Acta Ped, 2010 Konradsen Poster EAACI 2014 International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma, ERJ 2014

Svår astma- utredning

✓Hur får vi bästa anamnesen? ✓ACT, PAQLQ

✓Är det verkligen svår astma? ✓Eller bristande följsamhet

✓Är det verkligen astma? ✓Differentialdiagnoser

✓Vilka komorbiditeter ska vi undersöka? ✓Rinit/sinuit, GER, Födoämnesallergi

Step 1 Exclude wrong diagnosis

Step 2 Multidiciplinary assessment Identify ”difficult to treat”

Step 3 Assess pattern of inflammation

Step 4 Assess allergy

Step 5 Assess steroid response

Comorbidities Lung function BHR Exercise limitation Allergy screening Lung imaging ”difficult to treat” issues: adherence environment

FeNO Biomarkers in blood Sputum counts EBC Bronchoscopy

in vitro testing antibody component analysis mold allergy (SAFS)

Increase dose of ICS Trial of OCS I.m. triamcilone test

Konradsen 2014

Optimal differentiering av svår och kontrollerad astma

• PAQLQ(S) < 6,2 85% sensitivity / 97% specificity

• ACT < 20, 79% sensitivity / 94% specificity

Nordlund B, Konradsen J, Pedroletti C, Kull I, Hedlin G. Acta Paediatr. 2011

Swedish Search study

Control and exacerbation

Reddel H et al Lancet 1999

Poor control

Exacerbation or poor controlExacerbation (-phenotype) • Adherence or

nonadherence to prescribed therapy

• Exposure to trigger – Allergen – Virus – Atypical bacteria

• Need of intervention – Oral corticosteroids – ED visit – Hospital admission

Poor control (-chronic symptoms phenotype)

• Adherence or non adherence to prescribed therapy

• Increased symptoms – Loss of control of EIA – Increased use of SABA – BHR/eNO/PEF

• Continuous exposure – Indoor, outdoor

• Need of ajustment of therapy

Svår astma- utredning

✓Hur får vi bästa anamnesen? ✓ACT, PAQLQ

✓Är det verkligen svår astma? ✓Eller bristande följsamhet

✓Är det verkligen astma? ✓Differentialdiagnoser

✓Vilka komorbiditeter ska vi undersöka? ✓Rinit/sinuit, GER, Födoämnesallergi

Identifiera barn med svårbehandlad astma - dvs barn med en åtgärdbar förklaring till symtomen

▪ Komorbiditeter identifierade och behandlade

▪ Rhinit, 90 % i svår astma studien – obehandlad ger sämre symtomkontroll ▪ GE-Reflux 75% av barn med svår astma (asymtomatisk el symtomatisk)

▪ Ingen effekt i RCT trots pat. Ph hos barn med symtomatisk astma ▪ Rek. dock kvar i guidelines till svår astma.

▪ Födoämnesallergi ▪ Övervikt ▪ VCD /EILO

▪

▪ Visa studier på hur många som är svårbehandlade och hur det går med dom ▪ GERD ▪ RHINIT ▪ FÖDOÄMNESALLERGI-kulkarni

mars 19, 2015Namn Efternamn 18

Impact of food allergy on asthma severity:

Children with food allergy: •Asthma symptoms ↑ ↑ •Hospitalization ↑ ↑ •Medication ↑ ↑

-Stronger associations with multiple food allergy

Friedlander, JACI in Practice, 2013.

n=300 children with asthma 24% food allergy

Vit D småbarnswheeze

Stenberg-Hammar, Acta Paed 2014

Får svår astma i skolåldern?

✓ Lungfunktion ✓ Bästa testen?

✓ Bedöma Inflammation ✓ analyser i blod, urin, sputum och

utandningsluft

✓ Har vi någon nytta av att mäta bronkiell hyperreaktivitet?

✓ Allergi utredning ✓ antikroppsanalyser, komponent analyser,

CDsens

✓ Lungornas morfologi - datortomografi

✓ När ska vi göra bronkoskopi?

Svår astma- utredning

Lungfunktion dynamisk spirometri

22

Lang, Konradsen et al, Acta Paed, 2010.

Bronkial hyperreaktivitet

▪ Bör kartläggas hos barn med astmasymtom men normal spirometri

▪ Metakolinprovokationer (Direkt), Mannitolprovokationer (Indirekt), Torrluftsprovokationer. (FEV1>70%)

▪ Genomgående större hyperreaktivitet hos barn med svår astma jmf lindrig/måttligt svår astma (Konradsen PAI 2010, Fitzpatrick JACI 2006)

▪ Orsakas till stor del av inflammationen

Kartläggning av inflammation- biomarkörer

▪ Eosinofil inflammation à Atopiker à Steroidkänslig

▪ Neutrofil inflammation à Luftförorening à Tobaksexponering à Infektioner à Svarar sämre på steroidbehandling

Beror dessutom på var man lätar:▪ Utandad luft ▪ Kondensat ▪ Blod ▪ Urin ▪ Sputum ▪ BAL ▪ BIOPSI

24

Non-invasiva Inflammationsmarkörer:B-eos, B-neutrofiler och FENO

25

EOSINOFILI Svår astma Kontroller (mild-moderat astma)

Sig.

USA Lika i båda grp.

Paris 0,6 0,5Sverige 0,5 0,3 **

FENO Svår astma Kontroller (mild-moderat astma)

P-värden

London 22Oslo 17 7Sverige 21 17

NEUTROFILi Svår astma Kontroller (mild-moderat astma)

Sig.

Paris 3,2 2,9-3,2Sverige 3,1 2,7 *

Vad kan man använda FENO till:

▪Diagnosis – phenotyping atopic airway inflammation ▪Monitoring

àPredicting response to steroids àPredicting exacerbation/relapse after clinical remission àAdherence check

àGuiding asthma therapy- disappointing

Increased risk for exacerbations in patients with both local and systemic eosinophilic inflammation

27Malinovschi et al, JACI 2013.

n=12408 (6-80 år) Cross-sectional High FENO: >50 ppb High EOS: >0,5

Monitoring med FeNO

Turner S. Pediatr Respir Rev 2014.

Management based on exhaled nitric oxide levels adjusted for atopy reduces asthma exacerbations in children: A dual centre randomized controlled trial. {Petsky et al. Pediatr Pulmonol 2014)

Biomarkers - EBC

▪ Systematic review of 46 papers on EBC in asthma, atopy in children

▪ Markers: à lower EBC pH values in asthmatics, even lower if poorly controlled à higher levels of aldehydes, reduced glutathione during

exacerbations à eicosanoids and TH2 cytokines more variable results, often elevated

Thomas et al. Pediatr Pulmonol 2013.

Fleming L et al. Thorax 2012;67:193-198

Sputum-styrt vs. symtom styrt behandling

• 55 barn med svår astma ▪ Randomiserat till symtomstyrt

eller sputumstyrt behandling ▪ Besök var 3:e månad ▪ 1 års uppföljning

Possible new biomarker Chitinases - background

▪Enzymes that break down chitin (cellulosa like molecul in f.i insects, cellwalls of fungi)

▪Chitinase like proteinYKL-40 and Chitotriosidase à can be measured in serum

▪Secreted by macrophages, epithelial cells, neutrophils ▪ Increased in asthma, correlates with severity ▪Stimulate proliferation of bronchial smooth muscle ▪Possibly associated to airway remodelling ▪Genetic variations

James A

Increased levels of chitinases in children with problematic severe asthma

Konradsen J, James A et al JACI 2014

YKL-40 is correlated to asthma control and blood neutrophiles in therapy resistant asthma

Konradsen J, James A et al JACI 2014

2014-06-03Anna James 35

✓ Bedöma Inflammation ✓ analyser i blod, sputum och utandningsluft

✓ Har vi någon nytta av att mäta bronkial hyperreaktivitet?

✓ Allergi utredning ✓ antikroppsanalyser, komponent analyser

✓ Lungornas morfologi - datortomografi

✓ När ska vi göra bronkoskopi?

Svår astma- utredning

Allergi – Atopiker - IgE

37

% atopiker Svår astma Kontroller (mild-moderat astma)

Sig.

USA 100 (kvalster 86%) 76 ***London 88 77Oslo 60 52Sverige 82 80

IgE Svår astma Kontroller (mild-moderat astma)

Sig.

USA 821 301 ***London 584 717Paris 674 349Sverige 283 280

”… abcence of atopy is an atypical presentation of severe childhood asthma” International ERS/ATS guidelines, ERJ 2014

Allergi i den svenska svår astma studien

38Konradsen, PAI 2010

Sensibilisering bidrar inte till svårighetsgraden?

Basophil activation

Ebo DG et al., Acta Clin Belg 2009

High CD-sens in cat allergic children with problematic severe asthma

P=0.02

Konradsen J. R., Nopp A, Grönlund H, et al. PAI 2012

mars 19, 2015Namn Efternamn 41

Sensitization to > 3 lipocalin, kallikrein and

secretoglobin components (cat, dog, horse, mouse) more common in severe

asthma

0

7

13

20

26

PA CA Nordlund, Konradsen, Hedlin m.fl Allergy 2012

42

Multisensitization > 3 animal derived componentsNo

(n = 78)Yes

(n = 17)Sig.

Quality of life (PAQLQ(S)) 6 5.5 *

Blood eosinophils 0.3 0.6 *

FeNO 24 34 *

DRS Methacholine 22 85 **

Nordlund, Konradsen, Hedlin m.fl Allergy 2012

✓ Bedöma Inflammation ✓ analyser i blod, sputum och utandningsluft

✓ Har vi någon nytta av att mäta bronkial hyperreaktivitet?

✓ Allergi utredning ✓ antikroppsanalyser, komponent analyser

✓ Lungornas morfologi - datortomografi

✓ När ska vi göra bronkoskopi?

Svår astma- utredning

mars 19, 2015Namn Efternamn 44

✓ När ska vi göra bronkoskopi?

✓ Vid terapisvikt ✓ för differentialdiagnostik

✓ Misstanke om kronisk bakteriell infektion ✓ BAL för odling

✓ Atelektaser ✓ Främmande kropp

✓ Missbildning ✓ Fistel ✓ Lunghypoplasi

Remodelling

▪ Strukturella förändringar i bronkväggarna som inte är/ bara delvis är reversibla.

▪ Reducerat lungfunktion ▪ Associerat med kronisk inflammation,

fibros, glatt muskelhypertrofi

▪ 53 barn med terapiresistent astma ▪ 45% orala steroider ▪ 16 Lungfriska kontroller

Bossley, Bush, Saglani, JACI 2012

Svår astmaFarmakologisk behandling för fenotypning?

Effekt av kortikosteroider Effekt av omalizumab(Xolair) Effekt av anti-IL-5

Varför är det så svårt med svår astma?

▪ Definition bara baserat på symtom och behandling, ingen objektiv markör

▪ Mycket av det som påverkar sjukdomen kan vara dolt för doktorn (exponeringar, följsamhet)

▪ Många patofysiologiska mekanismer att förhålla sig till à Inflammation, FEV1, reversibilitet, hyperreaktivitet, remodelling,

allergi à Många olika mätmetoder tillgängliga Olika behandlingar , till dels komplicerad behandlingsregim

▪ Duktiga kliniker behövs för att kunna bearbeta all information från varje patient på bästa sätt

mars 19, 2015Namn Efternamn 47

Konradsen J. Hedlin G

Svår astma hos skolbarn i Sverige: 15 barnkliniker har deltagit Ansvariga:

Jon Konradsen Björn Nordlund Gunilla Hedlin

Samarbeten: Marianne van Hage Cilla Söderhäll Juha Kere Anna James Sven-Erik Dahlén Barbro Dahlén Magnus Borres m.fl Kjell Alving Inger Kull Hans Grönlund