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Subklinische Subklinische Subklinische Subklinische Funktionsstörungen der Funktionsstörungen der Funktionsstörungen der Funktionsstörungen der
SchilddrüseSchilddrüseSchilddrüseSchilddrüse
Pathophysiologie, Diagnostik & TherapiePathophysiologie, Diagnostik & Therapie
Abteilung Nuklearmedizin Universität, Göttingen
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Definition
• Subklinische Hypothyreose: – TSH++– FT3/FT4: n– FT3/FT4: n
• Subklinische Hyperthyreose– TSH < 0,1 mIU/l, – FT3/FT4: n
• Individueller Sollwert• TSH zeigt sensitiv
Abweichungen vom Sollwert an
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TSH: Circadiane Rhythmik
De Groot 2007
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TSH: Neuer Referenzbereichs ?
Spencer, NACB 2003
(2,5-97,5 Perzentile)
• Sensitive Labortests (aTPO)• Anamnese• Auschluß TPO positive• Kein Iodmangel
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TSH: Neuer Referenzbereichs ?
SHIP: 0,25-2,12
Zöphel et al.: 0,3-3,3
• Sensitive Labortests (aTPO)• Anamnese• Milder Iodmangel• Ausschluß echoarme SD
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Subklinische HypothyreoseLaborbefund oder milde
Schilddrüsenunterfunktion?Schilddrüsenunterfunktion?
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Erhöhtes TSH: EpidemiologieErhöhtes TSH: EpidemiologieErhöhtes TSH: EpidemiologieErhöhtes TSH: Epidemiologie
Region Jahr N Häufigkeit (%)
Finnland 1971 1 137 2
England 1977 2 779 3,3
USA 1979 344 3
Neuseeland 1979 396 1,3
Brabant et al. 2006
Neuseeland 1979 396 1,3
Schweiz 1981 955 3,1
Stuttgart 1981 1 455 1,3
Heide 1983 396 5,2
NHANES III (USA) 2002 16 533 4,3
Mecklenburg-Vorpommern
2003 3 941 0,5
Nordrhein-Westfalen 2004 5 000 6,1
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Risiko für manifeste Risiko für manifeste Risiko für manifeste Risiko für manifeste
HypothyreoseHypothyreoseHypothyreoseHypothyreose
• Einflussfaktoren:
– Höhe des TSH– Antikörperpositivität
Wickham-Studie
– Antikörperpositivität– Thyreoidale Reserve– Weibliches
Geschlecht– Alter > 60
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TSH erhöht:
Thyreoidale Ursachen
• AIT und andere Thyreoiditiden• Z.n. RIT• Z.n. OP• Z.n. Radiatio• Z.n. Radiatio• Organifizierungsstörungen• Angeborene Missbildungen• Inaktivierende TSH-R Mutation• SD-Hormonresistenz
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TSH erhöht:
Extrathyreoidale Ursachen
• NTI ( Rekonvaleszenz)• Schlafentzug• Amiodarone• Exzessive Iodzufuhr• Lithium• Lithium• Interferon• Metoclopramid• Valproat• Carbamazepin• Kalziumkarbonat
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TSH erhöht:
Kardiovaskuläres System
• Myocardiale Kontraktilität --
• Myocardiale Compliance --
• SV unter Belastung –Reversibel unter Substitution
Übersicht in Thyroid 2001,86:4585
• SV unter Belastung –
• LVH
• Endotheliale Dysfunktion
• eingeschränkte körperliche Belastungsreserve
Substitution
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TSH erhöht:
Kardiovaskuläres System
Hak et al. 2000 Rotterdam Studie
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TSH erhöht:
Lipide (Cholesterol, LDL)
Reversibel unter Substitution
Colorado Thyroid Disease Prevalence Study ( n> 2500 0)
Substitution
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TSH erhöht:
Allgemeine klinische Symptome
Reversibel unter
Colorado Thyroid Disease Prevalence Study ( n> 2500 0)
Reversibel unter Substitution in einigen Studien
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TSH erhöht:
Neuropsychologische
Symptome
• Depression• Kognitives Defizit Reversibel unter • Kognitives Defizit• Nervenleitgeschwindigkeit• Neuromuskuläre Beschwerden
Übersicht in Thyroid 2001,86:4585
Reversibel unter Substitution in einigen Studien
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• Werden (subklinisch) hypothyreote Frauen schwanger, weisen ihre Kinder im Vergleich zu SD-gesunden Kontrollen einen geringeren IQ auf
• Werden (subklinisch) hypothyreote Frauen in der
TSH erhöht: Gravidität
• Werden (subklinisch) hypothyreote Frauen in der Frühschwangerschaft unzureichend substituiert, weisen ihre Kinder im Vergleich zu den Kindern ausreichend substituierter Patientinen einen geringeren IQ auf
• Direkte Korrelation von FT4-Werten in der Frühschwangerschaft und späterem IQ der Kinder
Pop et al. 1995, Haddow et al. 1999, Pop et al. 1999
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• Subklinische Hypothyreosen sind mit einer erhöhten
TSH erhöht: Infertilität
Reversibel unter einer erhöhten Infertilitätsrate verbunden
• Hypo-, Oligomenorrhoe
Pop et al. 1995, Haddow et al. 1999, Pop et al. 1999
Reversibel unter Substitution in einigen Studien
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Subklinische Hyperthyreose
Laborbefund oder milde
Schilddrüsenüberfunktion?Schilddrüsenüberfunktion?
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Supprimiertes TSHSupprimiertes TSHSupprimiertes TSHSupprimiertes TSH
EpidemiologieEpidemiologieEpidemiologieEpidemiologie
• Von 1210 Patienten (>60 Jahre) einer allgemeinmedizinischen Praxis (UK) hatten 16 Patienten (1,3%) eine subklinische Patienten (1,3%) eine subklinische Hyperthyreose– Bei 14 Patienten (87.5%) persistierte der Befund
nach einem Jahr– 1 Patient wurde hyperthyreot (6,25%)– 1 Patient normalisierte sich (6,25%)
Clin Endocrinology 1991; 34:77-83
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TSHTSHTSHTSH----ErniedrigungErniedrigungErniedrigungErniedrigung
EpidemiologieEpidemiologieEpidemiologieEpidemiologie
• Von 1210 Patienten hatten 50 Patienten (4,1%) ein erniedrigtes TSH: bei 38 (76%) der Patienten: Normalisierung nach 12 Mon (1)Patienten: Normalisierung nach 12 Mon
• bei 28/53 (53%) Patienten einer anderen Studie mit niedrigem TSH hatte sich der Wert nach 2-3 Wochen normalisiert (2)
1. Clin Endocrinology 1991; 34:77-832. Br Med J 1988; 297:1586-1592
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• M. Basedow (TRAK)• Schilddrüsenautonomie (Aktivierende
TSH-R Mutation)
TSHTSHTSHTSH----Erniedrigung:Erniedrigung:Erniedrigung:Erniedrigung:
Thyreoidale UrsachenThyreoidale UrsachenThyreoidale UrsachenThyreoidale Ursachen
TSH-R Mutation)• Z.n. Hyperthyreose • Thyreoiditis• Interferon u.a. Interleukine
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• Schilddrüsenhormone• Iodhaltige Röntgenkontrastmittel • NTI / Hungerzustände
TSHTSHTSHTSH----Erniedrigung:Erniedrigung:Erniedrigung:Erniedrigung:
Extrathyreoidale UrsachenExtrathyreoidale UrsachenExtrathyreoidale UrsachenExtrathyreoidale Ursachen
• NTI / Hungerzustände• β-HCG• Amiodarone• Dopamin, L-Dopa, Bexarotene, Glukokortikoide,
Ca-Antagonisten• Sekundäre Hypothyreose
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• Kontraktilität ++
• LVHReversibel unter
Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH:
Kardiovaskuläres RisikoKardiovaskuläres RisikoKardiovaskuläres RisikoKardiovaskuläres Risiko
• Sinustachykardie
• SVES/SV-Tachykardien (exogene latente Hyperthyreose)
• eingeschränkte körperliche Belastungsreserve
Biodi et al. 1993, 1995, 1999, Faber et al. 2001
Reversibel unter ß-Blockade
Reversibel nach RIT
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• Vorhofflimmern: kumulative Inzidenz über 10 Jahre bei 2007 Patienten > 60 Jahre :– TSH< 0,1 mU/l: 21% (Relatives Risiko: 3,1%)– TSH 0,1 - 0,4 mU/l: 12%
Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH:
VorhofflimmernVorhofflimmernVorhofflimmernVorhofflimmern
– TSH 0,1 - 0,4 mU/l: 12%– TSH> 0,4 mU/l: 8%
• Vorhofflimmern: Prävalenz bei 23638 Patienten > 60 Jahre :– TSH > 0,4 mU/l: 2,3%– TSH <0,4 mU/l: 13,3% (Relatives Risiko: 5,2%)– manifeste Hyperthyreose: 12,7%
N Engl J Med 1994; 331 :1249-1252Am Heart J. 2001; 142: 838-842.
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T3
T3R-αααα1/ ββββ1
ZytokineT3
Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der
KnochenstoffwechselKnochenstoffwechselKnochenstoffwechselKnochenstoffwechsel
Osteoblast
Osteoklast
T3
T3
genomisch T3R-αααα1+2/ ββββ1
T3
nicht genomisch
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T3/T4
KnochenCa++
PTH
Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der
KnochenstoffwechselKnochenstoffwechselKnochenstoffwechselKnochenstoffwechsel
KnochenOsteoklasten+Osteoblasten+
Ca
PO4-
Niere
Auscheidung Ca ++ PO4-
VIT D3
Intestinale Ca ++ Resorbtion
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• komplexe Datenlage– unterschiedliches Studiendesign– unterschiedliche Meßmethoden– heterogene Kollektive
Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der
KnochenstoffwechselKnochenstoffwechselKnochenstoffwechselKnochenstoffwechsel
– heterogene Kollektive
• “ eine exo oder endogene latente Hyperthyreose scheint insbesondere bei postmenopausalen Frauen zu einer verminderten Knochendichte zu führen”
Ann Intern Med. 1999;130:750-708
Ann Intern Med. 2001;134:561-568
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TSH erniedrigt: 15%
HCGTSH
Supprimiertes TSH und Supprimiertes TSH und Supprimiertes TSH und Supprimiertes TSH und
SchwangerschaftSchwangerschaftSchwangerschaftSchwangerschaft
Glinoer 1990; n= 606
TSH supprimiert: 7%
Hyperthyreot: 0,1%HCG
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• „Subklinische“ Funktionsstörungen der Schilddrüse sind eigentlich milde Formen einer Hyper oder Hypothreose
• Sie führen zu ähnlichen Veränderungen
Vorläufiges FazitVorläufiges FazitVorläufiges FazitVorläufiges Fazit
• Sie führen zu ähnlichen Veränderungen wie manifeste Funktionsstörungen ( Kontinuum!)
• Diese Veränderungen sind unter adäquater Therapie reversibel
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Diagnostische Strategien
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Anamnese (NTI, Iod, I-131, Z.n. OP, Medikamente?)
Kontrolle: Persistenz?
TSH erhöht: Diagnostik
Kontrolle: Persistenz?
Sonographie, (Szintigraphie)(TRAk), Anti-TPO, Anti-TG, (genetische Analysen)
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Anamnese (Frühschwangerschaft, NTI, Iod, KM, Cytokine, Amiodarone,Retinoide?)
Sonographie
Erniedrigtes TSH: DiagnostikErniedrigtes TSH: DiagnostikErniedrigtes TSH: DiagnostikErniedrigtes TSH: Diagnostik
Sonographie
Kontrolle der Werte nach 8-12 Wochen
Persistenz oder Suppression
Sonographie, SzintigraphieTRAk, Anti-TPO, Anti-TG
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Sonographie als Sonographie als Sonographie als Sonographie als
BasisdiagnostikBasisdiagnostikBasisdiagnostikBasisdiagnostik
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Struma nodosaStruma nodosaStruma nodosaStruma nodosa
Autonomieprävalenz: bei
Strumen von 30-40 ml: 30%
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• Immunogene Hyperthyreose• Autoimmunthyreoiditis (AIT)• Z.n. Operation
echoarme Schilddrüseechoarme Schilddrüseechoarme Schilddrüseechoarme Schilddrüse
echonormal
diffus echoarm
• Z.n. Radioiodtherapie• fortgeschrittene Thyreoiditis
De Quervin
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Sonographie bei Sonographie bei Sonographie bei Sonographie bei
ImmunthyreopathieImmunthyreopathieImmunthyreopathieImmunthyreopathie
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Sonographie bei subakuter Sonographie bei subakuter Sonographie bei subakuter Sonographie bei subakuter
ThyreoiditisThyreoiditisThyreoiditisThyreoiditis
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TPO
Intravasalraum
Stroma
FollikellumenKolloid
Grundlagen der SzintigraphieGrundlagen der SzintigraphieGrundlagen der SzintigraphieGrundlagen der Szintigraphie
TPO
Pendrin
TSH-R
NIS
c-AMP
T3/T4
J- J
Organifizierung
TG
T3/T4
NIS-ExpressionTG-Expression
TPO-Expression
J- / 99mTc
TSH
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• Qualitativer Aspekt: Knotenabklärung• Quantitativer Aspekt: 99 mTc-Uptake unter
Basisbedingingen (TcTU) oder Suppression: (TcTUs):
Grundlagen der SzintigraphieGrundlagen der SzintigraphieGrundlagen der SzintigraphieGrundlagen der Szintigraphie
%
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Basisszintigramm(TSH normal)
TSHHypopyse
BasisszintigrammBasisszintigrammBasisszintigrammBasisszintigramm
T3/T4SchilddrüseUptake: 0,5-7%
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TSHHypopyse
SuppressionsszintigrammSuppressionsszintigrammSuppressionsszintigrammSuppressionsszintigramm
T3/T4Schilddrüse
Endogen Exogen
Uptake: <0,6%Repräsentiert TSH
unabhängiges Gewebe
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Quantitative Szintigraphie zur Quantitative Szintigraphie zur Quantitative Szintigraphie zur Quantitative Szintigraphie zur
RisikostatifizierungRisikostatifizierungRisikostatifizierungRisikostatifizierung
TSH: 0,3
Uptake: 4%
TSH: 0,01
Uptake: 2,0%
L-T4
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Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei
subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner
HyperthyreoseHyperthyreoseHyperthyreoseHyperthyreose
Uptake:12 %
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TcTUs bei AIT und MB
12
14
16
18
20
Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei
subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner
HyperthyreoseHyperthyreoseHyperthyreoseHyperthyreose
10% / 90% Perzentile
25% / 75% Perzentile
Median
Tc-U
ptake in %
0
2
4
6
8
10
12
M. Basedow
AIT
Sahlmann, Meller et al. 2004
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TBII (Patient)
I-125 TSH
TSHR
Autoantikörper: TRAKAutoantikörper: TRAKAutoantikörper: TRAKAutoantikörper: TRAK
TSH-Rezeptorpräparation
TSHR
Keine Trennung stimulierender und inhibierender Autoantikörper möglich
Unbehandelter Morbus Basedow: bei 90-100%
AIT: bei 10-14%
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• Anti-TPO– M. Basedow: 60-80% positiv, bleibt nach
durchgemachtem Schub länger positiv als TRAK– AIT: bei 70-80% positiv; Echoarmes Schallmuster ist
Autoantikörper: Autoantikörper: Autoantikörper: Autoantikörper:
AntiAntiAntiAnti----TPO; AntiTPO; AntiTPO; AntiTPO; Anti----TGTGTGTG
– AIT: bei 70-80% positiv; Echoarmes Schallmuster ist sensitiver (>90%)!
• Anti-TG– Im Vergleich mit anti-TPO unspezifischer und weniger
sensitiv.– Bis zu 20% der AITs sind anti-TG positiv und anti-
TPO negativ
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Therapeutische Strategien
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• Schilddrüsenautonomie– Z.n. Hyperthyreose– hohes Risiko einer Hyperthyreose in absehbarer Zeit
(TCTUs > 2%)
Supprimiertes TSH: Definitive Supprimiertes TSH: Definitive Supprimiertes TSH: Definitive Supprimiertes TSH: Definitive
TherapieTherapieTherapieTherapie
(TCTUs > 2%)
– ältere Patienten (> 60 Jahre) insbesondere bei bekannter Osteoporose oder Vorhofflimmern
– Geplante Amiodarone-Therapie
• Immunthyreopathie– primär keine Indikation
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Erhöhtes TSH: SubstitutionErhöhtes TSH: SubstitutionErhöhtes TSH: SubstitutionErhöhtes TSH: Substitution
• Hohes Risiko für Übergang in manifeste Hypothyreose ( SD-Größe, aTPO, TSH > 5)
• nach Radiojodtherapie • Postoperativ• unter medikamentöser Therapie
(Amiodaron, Lithium)• Schwangere• unerfüllter Kinderwunsch• erhöhtes Cholesterin/LDL• Patienten mit anderen kardiovaskulären
Risikofaktoren