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ARS VETERINARIA, Jaboticabal, SP, Vol. 19, nº 3, 246-253, 2003. ISSN 0102-6380

1 Doutorando do Programa de Pós-Graduação em Medicina Veterinária da Unesp Jaboticabal2 Professor Adjunto do Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinária da Unesp Jaboticabal3 Assistente técnico do Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinária da Unesp Jaboticabal

ESTUDO DE UM MODELO ANIMAL DE HIPOPLASIASANGUÍNEA INDUZIDA PELO AGENTE

ANTINEOPLÁSICO DOXORRUBICINA (ADRIBLASTINA®)

(STUDY OF AN ANIMAL MODEL OF BLOOD HYPOPLASY INDUCED BY THEANTINEOPLASTIC AGENT DOXORUBICIN (ADRIBLASTINA®))

M. A. DIAS 1 , A. E. SANTANA2 , M. R. F. SOBREIRA1, E. C. FILHO3

RESUMO

No presente modelo de hipoplasia sangüínea, foi utilizado o cloridrato de doxorrubicina (Adriblastina®), antibióticoantracicleno glicosídico, que possui um largo espectro de ação antineoplásica, sendo relatado seu uso corrente emOncologia Veterinária. Seu efeito citostático, não seletivo sobre o ciclo celular, pode resultar em diversos efeitos colateraisimportantes, relacionados, principalmente, aos sistemas celulares de renovação rápida, tais como aqueles do tecidohematopoiético. No presente ensaio, estudou-se a ação hematotóxica da doxorrubicina, pelo monitoramento da celularidadesanguínea periférica e central, utilizando-se 15 cães adultos, clinicamente normais, machos e fêmeas, sem raça definida,distribuídos em três grupos de tratamentos, sendo um controle (C), injetado com placebo; Grupo T1, injetado comdoxorrubicina, 30 mg/m2, quatro aplicações a intervalos de 21 dias e Grupo T2, tratado com doxorrubicina, 30 mg/m2, noveaplicações com intervalos semanais. O estudo do quadro hematológico dos animais experimentais e controle deu-se a cadacinco dias para o sangue periférico e a cada 10 dias para o mielograma, durante 80 dias. Os resultados obtidos revelaramalterações hematológicas central e periférica, significativas, especialmente nos animais que receberam a maior dose cumulativada doxorrubicina (270 mg/m2). Neste sentido, sob as condições experimentais testadas, foi evidenciado, portanto, danosevero da referida droga sobre o compartimento hematopoiético.

PALAVRAS-CHAVE: Doxorrubicina. Hematologia. Cães.

SUMMARY

Doxorubicin chlorhydrate (Adriblastinaâ) is a glycoside antrhacycline antibiotic that acts against a large number oftumors and is extensively used in Veterinary Oncology. Its nonselective cytostatic effect throughout the cell cycle mayresults in several important adverse effects, even that relationated to rapidly renewing cell systems, such as hematopoietictissue. This study was conducted on 15 adult dogs of both sexes divided into three groups: Group T1, injected with 30 mg/m2 doxorubicin in four applications separated for a 21 days interval; Group T2, injected with doxorubicin, 30 mg/m2, in nineapplications separated for weekly intervals; and a control group (C) injected with placebo. Peripheral blood parameterswere determined at five days intervals and a myelogram was obtained at 10 days intervals in all animals for a period of 80days. The results showed significant alterations in the central and peripheral hemathological profile of animals submittedto a total dose of 270 mg/m2 doxorubicin. In this way, under the experimental tested conditions, which mimic the recommendedtherapeutic doses of doxorubicin, it was observed, in healthly dogs, severe damage in the hematopoietic compartiment.

KEY-WORDS: Doxorubicin. Hemathology. Dogs.

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M. A. DIAS, A. E. SANTANA, M. R. F. SOBREIRA, E. C. FILHO. Estudo de um modelo animal de hipoplasia sangüínea induzida pelo agente antineoplásicodoxorrubicina (Adriblastina®)./ Study of an animal model of blood hypoplasy induced bu the antineoplastic agent doxorubicin (Adriblastina®). Ars Veterinaria,Jaboticabal, SP, Vol. 19, nº 3, 246-253, 2003.

INTRODUÇÃO

O estudo de modelos animais tem contribuído parao esclarecimento de alguns aspectos fisiopatológicosimportantes da hipoplasia sangüínea. No presente modelode hipoplasia sangüínea, utilizou-se a doxorrubicina(Adriblastina®), antibiótico antineoplásico glicosídicoantracicleno, obtido da fermentação do fungoStreptomyces peucetius var. caesius. No cão verifica-se aeficácia da droga nos sarcomas de tecidos moles,osteossarcomas, neoplasias linforreticulares e em várioscarcinomas (DESLILE, 1990; OGILVIE et al., 1991; MOORE,1993). A dose preconizada para o tratamentoquimioterápico de tais neoplasias é de 30 mg/m2, aintervalos de sete (CALABRESI & CHABNER, 1978) ouvinte e um (21) dias (VAIL, 1993; MOORE, 1993).

A administração da doxorrubicina é feita por viaintravenosa e o fármaco é removido do plasmarapidamente. É metabolizada primariamente no fígado eexcretada por via biliar (40-50%) e também pela urina (5-10%), que pode apresentar coloração avermelhada(OGILVIE, 1992).

A doxorrubicina caracteriza-se como agenteintercalante por ligar-se estreitamente ao DNA celularatravés de uma intercalação entre os pares de basesadjacentes de um filamento do mesmo (DANO et al., 1972).Similarmente a outros fármacos intercalantes de DNA, adoxorrubicina assume importante ação inibidora datopoisomerase II (ANIMATI et al., 1996), uma enzimaimportante para a função do DNA. Os efeitos antitumoraise citotóxicos do fármaco em apreço são devidos à formaçãode espécies reativas de oxigênio, que causam peroxidaçãodas membranas lipídicas, resultando-lhes na degradaçãocom conseqüente agregação protéica e morte celular(MYERS, 1993). Ademais, PAPADOPOULOU et al. (1996)asseveram que a doxorrubicina causa fragmentações doDNA celular, dose e tempo-dependentes, culminando comapoptose.

Segundo VAN VLEET et al. (1974), o efeitocitotóxico desta e de outras drogas utilizadas emquimioterapia não é seletivo para as células neoplásicas,sendo também deletério para outras células do organismo,e este efeito é ainda mais importante quando atinge ostecidos cujo turn over celular é alto (epitelial,hematopoiético e outros).

Neste sentido, a supressão hematopoiética é aprincipal complicação que limita a posologia das drogascitostáticas e é confirmada principalmente porneutropenia, trombocitopenia e anemia, das quais as duasúltimas ocorrem com menos frequência (GERSHENSONet al., 1987; SANTANA, 1988). Em relação ao

compartimento hematológico central, ou maisespecificamente sobre a medula óssea, o mecanismoprincipal de agressão tóxica da doxorrubicina traduz-sepor destruição das células maduras e funcionais docompartimento de reserva, podendo, também, segundoDESLILE (1990), ocorrer destruição das células-tronco(stem cell).

Outras manifestações tóxicas são traduzidas ematrofia linfóide, irritação dos tecidos causada pela injeçãoperivascular da droga, alopecia, diarréia, emese, perda depeso, cardiomiopatia, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade(HASKELL, 1990; DAL FARRA et al., 1995; DIAS et al.,1997; NAKAGE et al., 1999; WANG, TAY, HARRIS, 2000).No presente modelo de hipoplasia sangüínea, foi estudadaa ação hematotóxica da doxorrubicina, em cãesclinicamente normais, com o escopo principal de mensurarsua ação citostática através do monitoramento dacelularidade sangüínea periférica e central.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizados quinze cães adultos, machos efêmeas, sem raça definida e com peso oscilando entrequinze (15) e vinte (20) quilogramas, obtidos do CanilCentral do Hospital Veterinário “Governador Laudo Natel”da FCAVJ - UNESP. Durante o experimento, os animaispermaneceram alojados em canis individuais, ondereceberam ração comercial1 e água “ad libitum” . Noperíodo de pré-tratamento, os cães foram submetidos aexame físico detalhado, vacinados e vermifugados,segundo esquemas convencionais.

Os quinze animais foram divididos em três gruposexperimentais, dos quais um constituiu-se de cinco cãescontrole e os demais constituíram-se de animais quereceberam dois tratamentos distintos com a doxorrubicina.Os animais do grupo controle (C; n = 5) foram tratadosindividualmente com 5 ml de solução salina estéril 0,9%,por via intravenosa, semanalmente, durante novesemanas. Os cães do grupo tratado-um (T1; n = 5)receberam quatro aplicações de doxorrubicina2, 30mg/m²,por via intravenosa, a intervalos de 21 dias, totalizandouma dose cumulativa de 120mg/m2, e aqueles do grupotratado-dois (T2; n = 5) receberam, semanalmente, umadose de 30 mg/m2 de doxorrubicina, por via intravenosa,durante nove semanas consecutivas, totalizando umadose cumulativa de 270 mg/m2 .

Os animais controle, bem como os tratados, foramsubmetidos à avaliação hematológica, pré-experimentalmente, para normalização dos parâmetrossangüíneos e, durante a fase experimental, a cada cinco

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dias. Foram estudados o eritrograma e o leucograma. Asamostras de sangue dos cães foram colhidas por punçãoda veia cefálica, envasadas em recipientes adequadoscontendo ácido etilenodiaminotetracético dissódico(EDTA), 1 mg/ml de sangue (ROSENFELD, 1955) eprocessadas imediatamente no Laboratório de PatologiaClínica “Prof. Dr. Joaquim Martins Ferreira Neto” daFCAVJ/UNESP. Os parâmetros eritrocitários, leucocitáriose taxa de hemoglobina foram determinados utilizando-seo Contador Automático de Células CC-510 acoplado a umHemoglobinômetro Hb – 5203. As contagens leucocitáriasdiferenciais foram realizadas por esfregaços sangüíneoscorados com uma mistura de Metanol-May Grunwald-Giemsa. Para determinação do volume globular ouhematócrito, utilizou-se o Centrimicro Mod. 2114.

As amostras de medula óssea de animais controlee tratados foram colhidas, pré-experimentalmente, paranormalização da celularidade medular e, depois, a cada 10dias, durante 80 dias. Para obtenção do material medular,os animais receberam uma medicação pré-anestésica comDiazepam5, 1 mg/kg, e, posteriormente, foram anestesiadoscom tiopental sódico6, 12,5 mg/kg, intravenosamente. Abiópsia aspirativa da medula óssea foi conduzida porpunção da crista ilíaca com agulha de Rosenthal, (35 X16) Becton Dickinson (BD) e a preparação corada comuma mistura de May Grunwald, Giemsa e Metanol. Foramconfeccionados seis esfregaços de medula óssea paracada animal, dos quais um foi sorteado para a realizaçãodo mielograma.

Os dados obtidos para cada parâmetro estudado,nos diferentes grupos experimentais e diferentesmomentos de observação, foram analisados utilizando-seo Delineamento Inteiramente Casualizado (DIC), dentrodo qual se aplicou o Teste de Tukey (SNEDECOR et al.,1987) para a comparação das médias tomando-se comobase a diferença mínima significativa (DMS), com um nívelde probabilidade igual a 5%.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

O amplo espectro de ação da doxorrubicina,especialmente contra tumores sólidos, leucemias elinfossarcomas, eleva-a à condição de um efetivo agenteantineoplásico. De outra parte, sua utilização em OncologiaHumana e, especialmente, Veterinária, esbarra emlimitações que são impostas por seu efeito citotóxico nãoseletivo para as células neoplásicas, uma vez que esteefeito também é especialmente deletério para outrostecidos orgânicos, cujo turn over celular é alto (epitelial,hematopoiético e linfóide), sendo, portanto, a hipoplasia

sangüínea e a imunodepressão um dos principais efeitoscolaterais que limitam o esquema posológico do fármacoem apreço (RICHARDSON & JOHNSON , 1997). Nestesentido, idealizou-se o desenvolvimento deste protocoloexperimental, no qual se procurou estudar possíveisalterações relacionadas às células hematológicas centraise periféricas de cães clinicamente normais tratados comdoxorrubicina.

Os resultados do eritrograma obtidos nesteexperimento revelaram que os animais tratados comdoxorrubicina (Grupos T1 e T2) apresentaram valoresmédios da contagem global de hemácias, taxa dehemoglobina e do volume globular significativamente(p<0,01) inferiores àqueles obtidos para os animaiscontrole (Grupo C) (Tabela 01). Estes resultados tambémforam citados por JOHNSON et al. (1992) e DIAS et al.(1997). A severa depressão hematológica ocorreuprincipalmente nos animais que receberam maior dosecumulativa de doxorrubicina, 270 mg/m2 (Grupo T2),evidenciando que a hematotoxicidade do referidoantineoplásico é dose-dependente (DESLILE, 1990).Relatos bibliográficos sobre o tema estudado revelam umpossível efeito colateral hemolítico da droga (JULICHERet al., 1988; WU, 2000). Nesse sentido, supõe-se que aexposição dos animais a doses cumulativas de 120 mg/m2

(Grupo T1) e 270 mg/m2 (Grupo T2), tenha levado a umcerto grau de hemólise intravascular e, conseqüentediminuição dos parâmetros eritrocitários,retromencionados. Essa efetiva depressão hematológicainduzida pela doxorrubicina pode ter ocorrido devida aoestímulo na produção de espécies reativas de oxigênio,em eritrócitos, resultando em lesões da membranaeritrocitária tal como reportam YOUNG et al. (1981) .

Em relação aos resultados obtidos para oleucograma, verificou-se que houve uma diminuiçãomoderada, estatisticamente significativa (p<0,01) nacontagem global de leucócitos dos animais tratados comdoxorrubicina, como relatado por OGILVIE et al. (1991)(Tabela 02). Corroborando os achados de JOHNSON et al.(1992) e GREVER & GRIESHABER (1993), a leucopeniaobservada neste ensaio ocorreu, principalmente, duassemanas após o início da administração da doxorrubicinanos animais cuja dose cumulativa maior (Grupo T2).Nesses animais, em que o intervalo entre doses foi semanal,observou-se que a imunossupressão induzida peladoxorrubicina foi efetiva, o que predispôs os animais àinfecção bacteriana secundária. Este quadro é confirmadopelos estados leucopênicos observados durante otratamento, os quais foram seguidos, transitoriamente, porleucocitose neutrofílica acompanhada ou não por desvioà esquerda do tipo regenerativo (Tabela 02).


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Nos animais tratados com doxorrubicina a cada 21dias, e nos quais dose cumulativa não excedeu 120 mg/m2

(Grupo T1), verificou-se a ocorrência de leucopeniadiscreta em alguns momentos do ensaio experimental,acompanhada pela recuperação no número de leucócitosapós determinado período. Portanto, nota-se que amielossupressão nos animais deste referido grupo não serevelou tão persistente quanto aquela observada para osanimais tratados com doxorrubicina a intervalos semanais.A contagem absoluta média de células neutrofílicas variouao longo do tempo, apresentando diferençasestatisticamente significativas (p<0,01) entre os diferentesgrupos experimentais e na interação fatorial, momentosversus tratamentos. Pode ser verificado que animaistratados com doxorrubicina (T1 e T2) revelaram, em algunsmomentos, um estado francamente neutropênico. Esteachado também foi referido por vários autores, dentre elesOGILVIE et al. (1991) e SPARANO, WIERNIK & HU (1996).Animais tratados com doxorrubicina (Grupos T1 e T2)apresentaram contagem absoluta média, para os linfócitos,estatisticamente inferiores àquelas dos animais controle(Grupo C) em alguns momentos do ensaio experimental(Tabela 02).

No presente modelo de hipoplasia sangüínea, foiverificada uma acentuada hipocelularidade relacionada aosestádios evolutivos do compartimento mitótico eritróidemedular (proeritroblastos, eritroblastos basofílicos epolicromatofílicos), especialmente nos animais quereceberam a doxorrubicina, 30 mg/m2, a intervalossemanais (Tabela 03). Verifica-se que tal estado dehipoplasia medular foi mais intenso por volta do 30° diade tratamento com a doxorubicina, com correspondentediminuição dos parâmetros eritrométricos periféricos (He,Hb e VG), também mais intensa neste período. Taisachados são concordantes com DESLILE (1990), pelomenos para a eritropoiese, segundo o qual, o mecanismoprincipal de agressão tóxica desse citostático sobre otecido hematopoiético central-se traduz por destruição dascélulas maduras e funcionais do compartimento de reserva,podendo, também, ocorrer destruição do compartimentodas células tronco (stem cells). Ademais, sob um aspectoespeculativo, supõe-se que a ação hemolítica dadoxorrubicina sobre as células eritróides pode tercontribuído para a rarefação desse tipo celular nocompartimento hematológico central. No tocante aosvalores médios relativos observados para as diferentes


Tabela 1 - Efeitos da administração da doxorrubicina (30 mg/m2 ), em cães, a intervalos de vinte e um (21) dias (T1) e setedias (T2), durante oitenta (80) dias, sobre os parâmetros eritrocitários (He, Hb e VG), avaliados a intervalos decinco dias. Jaboticabal / SP. 1998.

C.V. - Coeficiente de VariaçãoNS - Não significativo ** - Significativo a 1% * - Significativo a 5%(1) Médias de uma mesma coluna seguidas por letras maiúsculas iguais não diferem entre si (p>0,05) e estabelecem a comparação entre osdiferentes momentos em cada tratamento.(2) Médias de uma mesma linha seguidas por letras minúsculas iguais não diferem entre si (p>0,05) e estabelecem a comparação entre osdiferentes tratamentos em cada momento.M – Momentos MXT = Interação momentos versus tratamentosT – Tratamentos n = número de animaisM1......M8 ’! T1: n=5; T2: n=5; C: n=5. M9....M12 ’! T1: n=4; T2: n=3; C: n=5. M14....M16 ’! T1: n=4; T2: n=1; C: n=5.

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Tabela 2 - Efeitos da administração da doxorrubicina ( 30 mg/m2 ), em cães, a intervalos de vinte e um (21) dias ( T1) e setedias ( T2), durante oitenta (80) dias, sobre os parâmetros leucocitários (leucócitos totais, neutrófilos segmentadose bastonetes e linfócitos), avaliados a intervalos de cinco dias. Jaboticabal / SP. 1998.

C.V. - Coeficiente de VariaçãoNS - Não significativo * - Significativo a 5% ** - Significativo a 1%(1) Médias de uma mesma coluna seguidas por letras maiúsculas iguais não diferem entre si (p>0,05) e estabelecem a comparação entre osdiferentes momentos em cada tratamento.(2) Médias de uma mesma linha seguidas por letras minúsculas iguais não diferem entre si (p>0,05) e estabelecem a comparação entre osdiferentes tratamentos em cada momento.M – Momentos de colheitas T – Tratamentos MxT – Interação momentos versus tratamentos N = número de animaisM1......M8 ’! T1: n=5; T2: n=5; C: n=5. M9....M12 ’! T1: n=4; T2: n=3; C: n=5. M14....M16 ’! T1: n=4; T2: n=1; C: n=5.

Tabela 3 - Efeitos da administração da doxorrubicina (30 mg/m2), em cães, a intervalos de vinte e um (21) dias (T1) e setedias (T2), durante oitenta (80) dias, sobre os diferentes estágios maturacionais da linhagem eritrocitária medular(proeritroblastos, eritroblastos basofílicos e policromatofílicos), avaliados a intervalos de dez dias. Jaboticabal/ SP. 1998.

C.V. - Coeficiente de VariaçãoNS - Não significativo ** - Significativo a 1% * - Significativo a 5%(1) Médias de uma mesma coluna seguidas por letras maiúsculas iguais não diferem entre si (p>0,05) e estabelecem a comparação entre osdiferentes momentos em cada tratamento.(2) Médias de uma mesma linha seguidas por letras minúsculas iguais não diferem entre si (p>0,05) e estabelecem a comparação entre osdiferentes tratamentos em cada momento.M – Momentos T – Tratamentos MxT – Interação momentos versus tratamentos N = número de animaisM1......M4 ’! T1: n=5; T2: n=5; C: n=5. M5....M6 ’! T1: n=4; T2: n=3; C: n=5. M7....M8 ’! T1: n=4; T2: n=1; C: n=5.

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linhagens e estádios celulares granulocitários da medulaóssea, observou-se um incremento da atividadegranulopoiética, estatisticamente não significativo,especialmente nos animais que receberam a maior dosecumulativa da doxorrubicina (270 mg/m2), em resposta amaior demanda destes tipos celulares no compartimentosangüíneo periférico, como anteriornente discutido. Notocante à relação M/E, esta expressou a supressão daeritropoiese e o incremento da granulopoiese observadosna medula óssea de animais que receberam a maior dosecumulativa da doxorrubicina (270 mg/m2), em váriosmomentos do período experimental. Estes resultados sãoconcordantes com aqueles citados por MIZUTANI;YOSHIDA & MIKI (1999) e NAGAMI, KAWASHIMA &KUNO (2002).

Os efeitos colaterais clinicamente observados apósa administração de doxorrubicina (30 mg/m2), em cães, aintervalos de vinte e um (21) dias (T1) e sete dias (T2),durante oitenta (80) dias, foram toxicidade gastrointestinal,cardiotoxicidade, alopecia acompanhada ou não depiodermatites, perda de peso. GREVER & GRIESHABER(1995) afirmam que os efeitos tóxicos gastrointestinais(diarréia e colite) e cardiotóxicos (arritmia e falênciacardíaca congestiva irreversível) são dose dependentese, tanto o sistema gastrointestinal, quanto o cardíaco, nãoapresentam mecanismo antioxidante de defesa em relaçãoà doxorrubicina.

No que diz respeito a outros efeitos colaterais dadoxorrubicina, foram observados , neste ensaio, alopecia,toxicidade gastrointestinal, cardiotoxicidade, perda depeso, sialorréia, emese, eritema cutâneo nas áreas glabras,tremores musculares, tetraparesia espástica e prostração.Observou-se, ademais, alta taxa de mortalidade no grupode animais que recebeu a doxorrubicina a intervalossemanais. A alta taxa de mortalidade, verificada no grupode animais que recebeu a maior dose cumulativa dedoxorrubicina, foi igual a 100% ao final do tratamento, e,neste grupo, a mortalidade teve início após a dosecumulativa de 60 mg/m2 da referida droga. Entretanto, nogrupo de animais que recebeu a doxorrubicina, 30 mg/m2,a cada 21 dias, a taxa de mortalidade observada foi de20% e deu-se após a dose cumulativa de 120 mg/m2. Nesteensaio, conjectura-se que o intervalo de 21 dias entre asaplicações de doxorrubicina, realizadas nos animais doGrupo T1, contribuiu para a baixa taxa de mortalidade quenele ocorreu. DI SILVESTRO & JOSEPH (1995) afirmamque a mortalidade ocasionada pela doxorrubicina é dose/tempo dependente.

CONCLUSÕES

Considerando-se os resultados obtidos nopresente trabalho, bem como as condições dedesenvolvimento de suas etapas experimentais, concluiu-se que:1. A doxorrubicina revelou-se um agente hematotóxicodose e tempo dependentes.2. A doxorrubicina na dose de 30 mg/m2, induziu alta taxade mortalidade em cães, tratados a intervalos semanaisdurante nove semanas.3. As ações citotóxicas da doxorrubicina revelaram-se dosee tempo-dependentes, sendo necessária a monitoraçãoperiódica (semanal) do quadro hematológico dos animaissubmetidos à quimioterapia com o referido antineoplásico.4. Este modelo presta-se ao estudo experimental dehipoplasia sangüínea quimicamente induzida.

AGRADECIMENTOS

Nós somos gratos ao Arnildo César de Faria,Cláudia Aparecida da Silva, Renata Lemos Nagib Jorge eLígia Maria Guadahim Sanches , do Departamento deClínica e Cirurgia Veterinária – FCAV/UNESP – Câmpusde Jaboticabal, pela assistência ambulatório-laboratoriale à FAPESP e Capes, pelo suporte financeiro.

ARTIGO RECEBIDO: Julho/2002APROVADO: Agosto/2003

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1 Bonzo– Ralston Purina do Brasil.2 ADRIBLASTINA ® - Adria Laboratories Columbus ( Ohio )3 CELM– Companhia Equipadora de Laboratórios Modernos S/A– Barueri (SP).4 FANEM– Fábrica de Aparelhos Nacionais de Eletromedicina– Ltda– São Paulo (SP)5 Diazepam– VALIUM ®, Laboratório Roche, São Paulo (SP).6 Tiopental– THIONEMBUTAL ®, Laboratório Cristália.

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(study of an animal model of blood hypoplasy … n.3, 2003/246-253.pdf · 10%), que pode apresentar...

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