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Stress oxidativo y oxigenoterapia
Dra Bettina von DessauerUPC Hospital Roberto del Río
Santiago, mayo 2010
The first step in applying the scientific method consists in being
curious about the world.
Linus Pauling
Sólo vengo a aumentar las dudas
� Injuria pulmonar( SDRA - DBP )
� Stress oxidativo
� O2 - Oxígenoterapia
� Interrelación en CIP
Realidad de SDRA en CIP ?
� Subutilización del término ?
� Diagnóstico utilizado es el primario
� > causa 1ria : infección respiratoria aguda baja
� < frecuencia que en adultos
� Incidencia global en CIP 7 – 8 % en estudios diversos
Epidemiología SDRA en CIP
� 1 a 4 % de ingresos a CIP� 10% de pacientes críticos que requieren VMI� Letalidad 20 a 75%
Rogers textbook of Pediatric Iintensive Care, 4th edition
� 4,3% estudio multicentrico EEUUWilson ; Thomas . JAMA 2005
� SDRA diagnóstico de ingreso 2008 3 / 850 pacientes = 0,4%���� motivó una revisión , en curso
HRdRío
Factores desencadenantes - novedades
ahora antesNeumonía Sho ck séptico
Flori . Am J Resp Crit Care Med 2005
Otros� Trauma� Gran quemado� Asfixia por inmersión
PolitransfusiónCEC
SDRA: 2 mecanismos que requieren diferente análisis
Directo Indirecto
Alteración estructura unidades funcionales
Distorsión arquitectura alveolar
Congestión vascular
Edema intersticial
Respuesta terapéutica diferente
Spragg . N Engl J Med 2004
SDRA indirecto
� Respuesta a SIRS y stress oxidativo no controlado
� Pulmón : órgano blanco� No basta con tratar el pulmón
SDRA directo
Puede llevar a respuesta sistémica por� Exceso presiones en VM
� O2 terapia mantenida o excesivareporte preliminar B.Kavanagh Toronto
Fases del SDRA: avances en la fisiopatología
Fase exudativa ���� compliance pulmhipoxemia
Fase fibroproliferativa ���� espacio muerto alvHTP refractaria
Fase de recuperación estado premórbido ?
Eventos proinflamatorios
Fisiopatología
Asociación a polimorfismos genéticos
� Asociada a producción de prot B de surfactante ?Gong. Am J Resp Crit Care Med 2005, 171
� Asociación a polimorfismos enzima convertidora angiotensina
Dahlem Paed Resp Review 2007
� Alteración equilibrioantiinflamación y proinflamacionanticoagulación y coagulaciónfibrinolisis y antifibrinolisis
Displasia broncopulmonar
….nuevos factores de riesgo, que intervienen en la patogénesis de esta enfermedad, como son las infecciones, las deficiencias de algunos nutrientes y antioxidantes, además de factores genéticos últimamente descritos….
Actualización en Presentación y Patogénesis de la D isplasia BroncopulmonarALDO BANCALARI M. Rev Chil Pediatr 2009; 80 (3): 213-224
� Asociación entre altas [ ] O2 y DBP� Daño relacionado a radicales libres� Stress oxidativo lleva a alteración de
membranas y daño estructural intracel� Se asocia a ↓ capacidad antioxidante en
prematurosA Bancalari .Rev Chil Pediatr 2009
Stress oxidativo ?
� Sepsis
� Aterosclerosis
� Parkinson� Alzheimer
� Autismo � Envejecimiento
Equilibrio
Producción RLConsumo EAO
Estrés oxidativo en la enfermedad crítica
�
Radicales libres
Derivados del O2 (ROS) Derivados oxido Nitrico (NOS)
•Anión Superóxido (O 2)•Peróxido de Hidrogeno (H 2O2)•Radical Hidroxilo (OH)
Oxido NítricoNitrosiloPeroxinitrito
Efecto de los Radicales libres
� Peroxidación lipídica� Lesión estructural de proteínas
� Lesión estructural ADN� Hiporeactividad vascular
� Señales intracelulares � NF- κB (regulado GSH oxidado/GSH reducido)
…. Pero en equilibrio ▲ la inmunidad► tienen un rol protector
Antioxidantes
Intracelulares
Superoxido dismutasaCatalasaPeroxidasaProt ligan metalesSist proteoliticosVit C
Extracelulares
CeruloplasminaTransferinaLactoferinasAlbuminaHaptoglobinasVit CAc uricoVit E
Cuales son los cofactores antioxidantes ?
� Selenio� Zinc � Cobre� Cromo� Fe� Manganeso� Vitamina C� Vitamina E � Vitamina D� N- acetil cisteina
Daren Heyland, The REDOXS study, Proceedings of the Nutrition Society 2006;65
El stress oxidativo
O2
NO
injuria
Radicaleslibres
SIRS FOM
inflamación
Peroxidación lipídica
Berger M. Antioxidant Micronutrients in mayor traum a and burns: evidence and Practice. Nutrition in clinical practi ce 2006;21
Metab endotelial
Metab aeróbicoleucocitos
SDRA
Figure 1 : Scheme illustrating the hypothesis of the involvement of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) in sepsis pathogenesis. SIRS,
systemic inflammatory response syndrome; LPS, lipopolysaccharide; NF-kB, nuclear factor – kappa B.
Oxidative stress as a novel target in pediatric sepsis mangement. In press J Crit Care 2010 B von Dessauer , J Bongain , R Rodrigo
Berger M. Antioxidant Micronutrients in mayor trauma and burns: evidence and Practice. Nutrition in clinical practice 2006;21
Las enzimas antioxidantes son elementos traza depend ientes
MalaNutriciónreposición electrolitosoligoelementos
Antioxidant therapy in critical care – Is the microcircul ation the primary target. (Review )
Biesalski HK, Crit Care Med 2007;35
Stress oxidativo� promotor de SIRS� No epifenómeno sino factor fisopatológico central� > susceptibilidad : la microcirculación , el endotel io� ���� función inmunitaria � Persistencia de respuesta inflamatoria patológica� Riesgo : FOM
Fundamento de la terapia antioxidante� < morbimortalidad� Frena el proceso� Revierte el proceso de stress oxidativo y sus consecue ncias� Inmunonutrición
1
Antioxidant therapy in critical care Is the microcirculation the primary target ? (Review)Biesalski HK, Crit Care Med 2007;35
Propuesta terapéuticaObjetivo : frenar ROS ( reactive oxigen species)
frenar RNS ( reactive nitrogen species )restablecer respuesta REDOX
Base : respuesta antioxidante “normal” es mixta , endó gena y exógena ( dieta )
Cuál ( cuales ) antioxidantes ?� N-acetil cisteina� Vitamina C – ácido ascórbico� Selenio� Vitamina E
las recomendaciones dietéticas habituales no serían suficientes
2
Figure 2: Representative diagram of the hypothetical relationship between redox imbalance and clinical progression towards MODS. The vertical dotted lines represent the risk zone. Likely, within this risk zone there is a cut point from which oxidative stress increases exponentially, giving rise to the progression surpassing the limit for reversibility. The degrading black-to-white band represents the domain at which antioxidant intervention could be useful in preventing the progression. SIRS, systemic inflammatory response syndrome; MODS, multisystem organ
dysfunction syndrome.
; .
Oxidative stress as a novel target in pediatric sepsis mangement. In press Crit Care 2010B von Dessauer , J Bongain , R Rodrigo . H R del Río U de Chile
Hypothesis : time –dependent response
Oxígenoterapia
� Indispensable
� Nivel óptimo ?
� Factores relacionados ?
El Oxígeno – veneno o fármacoGrigorov. Anestesia, Reanimación, Dolor y Urgencias 2.0
� Effects of ventilation with 100% oxygen during earl y hyperdynamic porcine fecal peritonitis* . Crit Care Med 2008
� Hemodynamic, metabolic, and organ function effects of pure oxygen ventilation during established fecal peritonitis-induced septic shock . Crit Care Med 2009
� O2 productor de radicales libres� Utilización a sabiendas del riesgo � Sin evidencia de daño en hiperoxia precoz con
estrategia de pulmon abierto� Controversia o lógica ( uso precoz )
Cochrane database Oxygen therapy for lower respiratory trac t infections in children between 3 months and 15 years of ageRojas-Reyes Maria Ximena, Granados Rugeles Claudia, Charry-Anzola Laura Patricia 2009
� Escasos estudios, sólo < 5 años� Sin estudios comparando O2 vs no O2
� Sin estudios evaluando costos O2 terapia� Sin estudios que evaluen criterios de término o
continuación de O2 terapia ambulatoria
2� Falta de definición adecuada de hipoxemia
( Sat 02 86 - ≤ 91 )
� No hay signos o síntomas, modelos o scores que identifiquen adecuadamente pacientes hipoxémicos
� Aleteo nasal > especificidad
� Cánula nasal o nasofaringea similar en efectividad
� Escasos eventos adversos atribuibles al método
� Cuando , cómo , cuanto y por cuanto usar O2 terapia ???
� Momento de aparición de metabolismo anaeróbico ?
� Momento de aparición de S.O ?
Decisión terapéutica clínica : � Sobre criterios OMS: sobrestimación 50%
� Sugerencia: guiarse por Sat O2
O2 hiperbárico
� Intoxicación por CO� Manejo cicatrización de heridas � Manejo funciones cognitivas� Daño neurológico posttraumático� Autismo ( > SO )
Fundamento: ↓ inflamación, ↓ SO ≤ 2 atmRiesgo : ↑ SO > 2 atm
The effects of hyperbaric oxygen therapy on oxidati ve stress,inflammation, and symptoms in children with autism: an open-label pilot study BMC Pediatr 2007 Daniel Rossignol
� Autistas tienen S.O de base� O2 hiperbárico en autistas
( O2 100% a ≥ 1 atm en cámara presurizada)
� Bien tolerado� ↓ inflamación� No aumentó S.O
Transporte de O2
� Contenido O2 (CaO2-CvO2) HbO2 + O2 libre
� Entrega O2 (DO2)
� Consumo O2 ( VO2)
� Tasa extraccción O2 ( O2ER)
↓ 50% Hb → 50% CaO2
↓ 50% PaO2 → 18% CaO2
PaO2 � mal evaluador de oxigenación� buen indicador de intercambio gaseoso
Libro P Marino 3. edición
Volumen O2
= vol sang x [ ] O2 sang
� Reserva limitada� Alcanza para 3- 4 minutos de metabolismo
aeróbica en adulto promedio
Contenido O2 alcanza para 20-25% de metabolismo oxidativo de la glucosa
Por qué esta diferencia entre necesidad y disponibilidad ?
� O2 es tóxico
� O2 produce injuria celular letal
- a través de producción de metabolitos tóxicos
- radicales libres: superóxido dismutasa,peróxido de nitrógeno, hidroxilo etc
Respuesta ?
Disponibilidad “controlada” de O2 en vecindad celular
Mecanismo protector ?
P. Marino
DO2 crítica
= nivel mínimo para metabolismo aeróbico
� Cuál es el valor exacto?� Paciente –dependiente en el crítico
Relación O2 terapia / clínica
Meta en el paciente crítico:� Mantener oxigenación tisular� Evitar metabolismo anaeróbico
� sería más importante fenómeno de hipoxia citopática que DO2 para desarrollo de stress oxidativo y FOM
Dare Free Radic Biol Med 2009
Cómo medimos oxigenación tisular
� Indice cardíaco� VO2 HbO2
Indice cardíacoSaO2 – SvO2
� Deuda de O2� Lactato
� Biomarcadores stress oxidativo
Pérdida de este
equilibrio entre VO2 y MRO2
▼
disoxia
▼
shock
el manejo de la injuria pulmonar…. poco centrada en el control de la
oxigenoterapia
El gran desafío:
Cómo frenar o minimizar el impacto de una respuesta sistémica , multifactorial , de respuesta globalizante y multiplicadora
Ventilation with Lower Tidal Volumes as Compared wit h Traditional Tidal Volumes for Acute Lung Injury and t he ARDS
Network ARDS NEJM 2000,342
� Estudio randomizado multicentrico
� < Interleukina 6 por < inflamación a pesar de > PEEP
� Interrumpido por menor mortalidad en grupo de bajo VC ( 5-6 ml/kg )comparado con alto VC (10-15ml/kg)
� ���� mortalidad y días libre de VMI
Mérito : el inicio del cambio en VMI
Waleed Abuali. B Kavanagh. Have changes in ventilat ion practice
improved outcome in children with acute lung injury . Canada , Ped CCM 2007
� Concordante con ARDS network
� ���� de mortalidad en 40 % en 15 años
� Reducción de VC (volumen corriente ) fue único factor independiente asociado a ���� de mortalidad y dias VMI
Ventilación en SDRA
Estrategia protectora de pulmón : VC y PEEP
� Más importante que discusión VMI convencional vs HFO
� Más importante el cómo que el con qué
Lung protective ventilation strategies in neonatology Anton van Kaam,P Rimensberger CCM 2007;35
Metaregression analysis of high-frequency ventilation vs conventional vnetilation in infant RDS. BollenInt Care Med 2007;33
Novedad: la discusión se centra en el expertizaje más que en la tecnología elegida
Centro de la discusión hoy en torno a HFO
1- Terapia de rescate ventilatorio en SDRA ?
o
2- Terapia oportuna en patología respiratoria severa ?
Estrategia protectora :patología restrictiva hipoxémica patología obstructiva retención CO2
Dado que SDRA es < frecuente en pediatria
Recently published papers: a little less ventilatio n,a little more oxygen please?Jonathan Ball Crit Care 2008
� VC 6 ml / kg- alto PEEP ( ↓ injuria pulmonar)� B2 agonistas ( salbutamol neb ↓ edema pulm )� Vent espont basal para evitar injuria diafragm� Peptido natriurético tipo B – PNB predictor de falla
extubación � Hiperoxia sin daño evidenciable en manejo precoz
de pacientes con sepsis severa
Ventilación de alta frecuencia en infección respira toria grave por VRS.En vias de publicac Yañez L, Lapadula M, von Dessau er B,
PAFI
0 50 100 150 50
80
110
140
170
200
MED IAS
HOR AS
PaO2/FiO2 inicial en promedio fue 104.8 (40 – 200),luego de la primera hora mejora lenta y progresivamente hasta 120 a las 138siendo solo significativo el aumento a las 120 horas (p= 0,008).
36 /64 pacientes HFO2001-2004IRA graveSRDASin respuesta a VMI convencional
Ventilación de alta frecuencia en infección respira toria grave por VRS.En vias de publicacion, Yañez L, Lapadula M, von D essauer B,
FIO2
0 20 40 60 80 10050
60
70
80
90
100
MEDIA
HO RAS
IND ICE OXIG ENAC IÓN
0 20 40 60 80 100
10
20
30
40
MEDIAS
HO RAS
� progresiva de FiO2 e IO con uso de HFO en SRDA / VRS grave
Protocolo ventilación con estrategia protectoraHospital Roberto del Río
� Asistencia ventilatoria oportuna
� VMNI : BIPAPIPAP /EPAP 10-15 / 8 - 10
� VMI : BiPAPTI 0,8-0,9 (1) rampa 0,4FiO2 necesaria para oxigenación PIM / PEEP 30 / 10-14hipercapnia permisiva Ph ≥ 7, 0
� HFO oportuna
VC 6-8 ml/kg
No terapia de rescate tardío
Sugerencia manejoO2 terapia / control daño y stress oxidativo
� Sat O2 90 – 95 %
� PaO2 50 – 70 mmHg
Bancalari Rev Chil Ped 2009
En shock hipovolémico y cardiogénico( problema VO2)
� Corrección anemia� Corrección indice cardíaco� ↑ aporte Oxígeno ( racional )
En shock séptico( problema utilización mitocondrial)
� Utilidad reducida de VO2 ( puede estar ↑)� Oxigenación tisular puede ser normal� ↑ aporte de O2 puede no ser racional ni
útil
O2 terapia� Imprescindible� No inocua� Alto costo
Requiere � Respeto� Monitoreo
Gracias