STABILITAS OBAT KULIAH PILIHAN S1

PHARM DR JOSHITA DJAJADISASTRA, MS, PhD 2012

ACUAN YANG DIGUNAKAN FDA Guideline 1984, 1987 Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000 Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980 Chemical Stability of Pharmaceuticals, Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986 IFSCC Monograph number 2, The Fundamentals of Stability Testing, 1992 Physical Pharmacy, Martin, 2006

Satuan Acara Perkuliahan Pendahuluan, Pengertian Stabilitas Obat : expiration date - shelf-life, Potential Adverse Effects of Instability in Pharmaceutical Products, The Gamut of Stability Concerns, Reasons for Stability Testing, Modes of Degradation, Stability Test Stabilitas kimia:Kinetika Reaksi: Pengertian Laju Reaksi, Orde Reaksi, Molekularita, Orde 0 1 2, Reaksi Kompleks,Cara Menentukan Orde Reaksi, Kondisi penyimpanan : pengaruh suhu dan faktor lain terhadap laju reaksi, Penguraian dan penstabilan obat, Analisis kestabilan dipercepat Stabilitas Fisika Uji Stabilitas sediaan farmasi/kosmetik

STABILITAS KIMIA:MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik 1 Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer. Half life, Shelf life Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor lain thd laju reaksi Penguraian dan penstabilan obat Analisis kestabilan dipercepat

ZERO-ORDER REACTION:loss in color of a product, suspension - dA/dt = k0 re orde 0 ; - dA/dt = k[A] reaksi orde 1 Integrated between initial absorbance A0 at t0 and At, the absorbance after t hours : At t Ao dA = - k0 0 dt At A0 = - k0t At = A0 k0t A t1/2 = A0/k0 t

FIRST-ORDER REACTION 2 H2 O 2 = 2 H2 O + O 2 - dC/dt = kC Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving : CoC dC/C = - k 0t dt ln C - ln C0 = - k(t-0) ln C = lnC0 kt log C = log C0 kt/2.303 k = 2.303/t log C0/C C = C0e-kt C = C0 10-kt/2.303 k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t90 = 0,105/k t1/2=2,303/k log a/a-x = 2,303/k log 500/250=0,693/k

C0 C o n c e n t r C0 a t Ct i o n t1/2

-dC/dt

Time

Log C -k/2,303

t

SECOND-ORDER REACTION A+B produk a b -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] dx/dt = k(a-x)(b-x) Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2 = k 0t dt (1/a-x)-(1/a-0) = kt k = 1/at (x/a-x) k = l mol-1 det-1 t1/2 = 1/a k; t90 = 1/9a k

x dx/(a-x)2 o

Jika [A] = [B]

x/a(a-x)

k

t

Jika [A] tidak sama dengan [B] Integrasi persamaan laju menghasilkan : 2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)

log b(a-x)/a(b-x)

(a-b)k/2,303

t

CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut - Grafik orde nol : c vs t - Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t

Lanjutan Dengan cara waktu paruh Secara umum : t1/2 = 1/Cn-1 Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi yang berbeda, maka (t1/2)1 /(t1/2)2 = [C2 /C1] (n-1) log (t1/2)1 /(t1/2)2 = (n-1) log C2 /C1 n = log (t1/2)1 /(t1/2)2 / log C2 /C1 + 1

KONDISI PENYIMPANAN Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius Pengaruh kelembaban Pengaruh cahaya Teori Tabrakan Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut Pengaruh kekuatan ion Pengaruh Tetapan Dielektrik Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum Pengaruh zona iklim dunia

PENGARUH SUHU : PERSAMAAN ARRHENIUS k = A. e- E/RT\ log k = log A E/2,303R . 1/T k = tetapan laju reaksi - E/2,303R E = energi aktifasi logk R = tetapan gas T = temperatur 1/T Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10oC Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh E dari kemiringan garis dan A dari intersep Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian

PENGARUH KELEMBABAN :

HIDROLISIS OBAT DAN USAHA PENCEGAHANNYAPenguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll Hidrolisis: sediaan larutan dalam air Ester:etilasetat; Amida: prokainamida hidrolisis molekuler Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis ionik Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida

LANJUTAN Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OHkatalisis asam basa spesifik: furosemid, prokain Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa: katalisis asam basa umum Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan laju penguraian dan 2)konsentrasi obat yang akan terurai sampai sekecil mungkin

PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan laju reaksinya terkecil Metode kompleksasi shg laju reaksi turun Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut Menghilangkan air:dry syrup Solubilisasi miselar dengan surfaktan

PENGARUH CAHAYA:

OKSIDASI OBAT DAN USAHA PENSTABILANNYA Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi) Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh Radikal bebas reaksi berantai Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi oksigen

PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi 2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert 3)penambahan antioksidan Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert 2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari cahaya 6)menyimpan pada suhu rendah

TEORI TABRAKAN Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga akibatnya molekul bergerak acak Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi dari nol ke atas Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat, maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukum distribusi Nerntz : fi = Ni/Nt = e-Ei/RT

TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI : tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang mempunyai energi yg cukup utk berreaksi : Laju = P Z Ni Z = jumlah tabrakan per detik per cm3 P = faktor probability sterik untuk tabrakan yang menghasilkan reaksi Substitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT ) Nt Rate = k [konsentrasi] k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A e-Ei/RT A = P Z ; Ea = Ei

Teori keadaan transisiPrinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan kompleks teraktivasinya. Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu produk. A + B Molekul reaktan normal ' (A----B)* Kompleks teraktivasi P Produk

Laju pembentukan produk : Laju = v(A----B)* (1) v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi :

(A - - - -B) * K* = (A)(B)

Sehingga : (A----B)* = K*(A)(B) (2)

dari persamaan (1) dan (2) diperoleh : Laju = (vK*)(A)(B) (3)

Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka : Laju = k(A)(B) (4)

Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat : k = vK* (5)

Hukum Termodinamika Go = -RT ln K atau K = e -Go/RT (6) K* = e -G * /RT dan Go = Ho - T So (7)

Dimana : Go adalah energi bebas standar Ho adalah entalpi standar So adalah entropi standar) dengan memasukkan hargaK* ke dalam persamaan (5), diperoleh : k = ve -G*/RT (8)

kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh : k=ve(-H*+ T So)/RT

k = v e S*/R e-H*/RT

Berdasarkan Hukum Arrhenius: k = A e- ( E/RT A = ve S*/R (9)

Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi keadaan transisi : Ea = H* = E* + P V* Dimana umumnya V* = 0; sehingga Ea = E* Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur terhadap laju reaksi dengan persamaan umum : k = (ve S*/R) e-E*/RT (10)

Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan dapat ditulis :

RT v= Nh

(11)

dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor RT mempunyai Nh harga sekitar 1012 -1013 detik-1. Pada reaksi gas unimolekuler dimana S* = 0 maka e S*/R = 1. Sehingga : k =RT e S*/R e -E*/RT Nh

R = 8,314x107erg/mol.der R = 1,987 cal/mol.der N = 6,023x1023 molekul/mol h = 6,62x10-27erg.detik/molekul

k = 1013 e-Ea/RT

k = 1013 e-Ea/RT Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor e S*/R Jika S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya Jika S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya

Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi : [persamaan (9) dan (11) dan A = PZ

RT e S*/R PZ = Nh

Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh, maka P = e S*/R

PENGARUH PELARUT Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan: 1. Tekanan dalam relatif 2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus dikoreksi dengan memasukkan koefisien aktivita Reaksi bimolekular : A + B (AB)* Produk Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis dalam bentuk aktifita sebagai: K* = a*/ aAaB = C* . */ CACB A B dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan transisi aA dan aB = aktivita reaktan dalam keadaan normal

Laju = RT C* = RT K* CACB Nh Nh dan k = Laju = RT K* CACB NhA B

A B

*

K* + log log *

Log k = log ko + log

A

B

atau k = k0A B

* dimana, k0 adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal. Koefisien aktifita ( ) dapat menghubungkan sifat dari zat terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat terlarut dalam larutan encer tidak terhingga. Jika larutannya ideal, koefisien aktifita = 1 dan k0 = k

koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer log 2 = V2 ( 1 2 )2 2,303RT dimana, V2 = volume molar zat terlarut 1 dan 2 = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat terlarut2

Log k = log ko + log A + log B - log *

log k = log k0 +

VA ( 1 A )2 2,303RT + VB ( 1 B )2 2,303RT - V* ( 1 *)2 2,303RT

dimana, VA, VB dan V* dan A, B dan *volume molar dan parameter kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi (AB)* Besaran 1 adalah parameter kelarutan pelarut Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari pelarut

V ( A + B - *) 2,303RT 1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan * 0 pelarutnya, maka 2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya, maka A dan B > 0, sehingga laju reaksi akan besar dalam pelarut dibandingkan laju dalam larutan ideal. Log k = log k0 + Jika sebaliknya: Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga A dan B 0, sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu * > 0, maka ( *) akan mempunyai harga A + Bnegatif yang cukup besar dan laju reaksi menjadi lebih kecil dalam pelarut ini.

Kesimpulan: 1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan reaksi yang dipercepat membentuk produk yang mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi daripada reaktan. 2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut dengan polaritas rendah atau tekanan dalam rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.

PENGARUH KEKUATAN IONReaksi antar ion : AZA + BZB (A.B)*(ZA+ZB) produk Persamaan Debye-Huckel : log Ki = - 0,51 zi2

Ket : A dan B = reaktan Z = muatan Ki = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25rC ) Q Q = kekuatan ion

maka dapat ditulis : log KA + KB - KAB* = - 0,51 zA2 - 0,51 zB2 + 0,51 (zA + zB)2 = - 0,51 {zA2 zB2 (zA2 + 2zAzB + zB2)}

+

= 0,51 . 2 zAzB = 1,02 zAzB

substitusi ke persamaan : log k = log k0 + log KA + KB - KAB* maka ; log k = log k0 + 1,02 zAzB

pengecualian : 1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka zAzB = 0 log k = log k0 2. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan Q tertentu), maka log k = log k0 + bQ ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering menjadi informasi yang diperlukan dalam pengembangan obat baru. Salah satu persamaan yang menentukan efek ini adalah :

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK Ln k = ln k=~

- NZAZB e2 RTr

1

Dimana : k = konstanta laju reaksi dalam medium dengan konstanta dielektrik tidak terbatas N = bilangan avogadro ZAZB = muatan kedua ion e = satuan muatan listrik r= jarak antarion dalam kompleks teraktivasi

LANJUTAN Untuk reaksi antarion dengan muatan berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-ion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi

PENGARUH KATALISIS TERHADAP TETAPAN LAJU Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air Suhu kamar lama (bisa beberapa bulan) Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi Katalis positip : mempercepat reaksi Katalis negatip : memperlambat reaksi

Mekanisme Kerja Katalis Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara [senyawa kompleks] Katalis + produk Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah mekanisme proses dan kecepatannya bertambah Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3 , yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom bebas atau radikal sebagai zat antara Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan pemutusan rantai atau tahap terminasi Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai

Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase cair homogen) Katalis heterogen : katalis dan pereaksi membentuk fase terpisah dalam campuran Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada dinding wadah : platina prosesnya disebut katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat aktif adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis

Katalis Asam Basa Spesifik Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula Ostwald&Arrhenius : kemampuan mengkatalisis dari katalis asam adalah karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi hidrogennya Katalis basa : konsentrasi ion OH-

Hidrolisis Ester Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak memperlihatkan aktifitas bermakna Laju reaksi ; v = kH+ [H+] [S] kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion hidrogen. Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi = 2, tetapi terhadap waktu = 1, karena konsentrasi ion hidrogen tetap. Laju reaksi orde satu : v = kobs [S] kobs = kH+ [H+]

Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = kOH- [OH-] Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis, laju reaksi adalah : v = ko [S] + kH+ [H+] [S] + kOH- [OH-][S] k = v / [S] Maka k (tetapan laju orde 1) : k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-] ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis kH+ dan kOH- tetapan laju teaksi yang masing2 dikatalis oleh H+ dan OH kW =[H+][OH-] k = ko + kH+ [H+] + kOH- Kw/[H+] k = ko + kH+ Kw/[0H-] + kOH- [0H-]

Katalisis Asam Basa Spesifik Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion hidrogen) : kobs = k H+ [H+] log kobs = log [H+] + log k H+ log kobs = -(-log [H+]) + log k H+ log kobs = - pH + log k H+ y x intersep Sehingga kurva log kobs terhadap pH larutan memberikan garis lurus dengan kemiringan -1

SKRABAL

Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umum adalah a yang memperlihatkan daerah kurva yang dikatalisis ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dan dipisahkan oleh daerah mendatar, dimana jumlah katalis tidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[S], sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis dapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini (biasanya lambat) Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga paling kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah yang paling baik

Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau kOH-, maka bagian datar dari kurva tidak ada, kedua garis akan berpotongan dengan tajam (b). Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh kurva c, sedang bila tidak spontan diperoleh kurva d Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva e dan f

Skrabal Menggambarkan log k terhadap pH larutanb a c f

d

e

Katalisis Asam Basa Umum Larutan dapar digunakan untuk mempertahankan larutan pada pH tertentu Reaksi katalisis terjadi karena salah satu komponen dapar yang dapat mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM yang bergantung pada komponen katalitik asam atau basa

Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi katalisis asam basa umum memperlihatkan penyimpangan dari profil katalisis asam basa spesifik. Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam katalisis basa spesifik, karena adanya katalisis oleh anion fosfat. Kemirimgan garis profil laju-pH +1.

Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat dapat juga memperlihatkan penyimpangan profil laju-pH. Pembuktian katalisis Asam Basa Umum dibuktikan dengan : Menentukan laju degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar dengan pH sama (perbandingan asam dengan basa tetap), yang dibuat dengan konsentrasi komponen dapar yang menaik

Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan : k = ko + ki ci ko = tetapan laju spesifik dalam air ci = konsentrasi katalitik I ki = koefisien katalitik Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis asam basa spesifik saja, persamaaan menjadi : k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]

CONTOH SOAL Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC dalam larutan yang mengandung 0,030 M HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam-1 Jika konstanta laju reaksi spontan ko=0,0010, hitung koefisien katalitik kH . Katalisis yang disebabkan ion hidroksil dalam larutan asam ini dapat diabaikan. K = ko + kH[H+] + kOH [OH-]

KONDISI IKLIM DUNIAZona Iklim Tempat Suhu rata2 tahunan < atau = 15oC 15-22oC Kelembab Kondisi an udara Penyimpana n Tanpa batas Tanpa batas 21oC/45%RH

I. Temperate climate/Sedang II.Mediteranean dan subtropik

Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat Sahara,Arab Saudi, Australia Afrika Tengah, Indonesia, Filipina

25oC/60%RH

III.Panas dan kering IV.Panas dan lembab

>22oC

22oC

< atau = 60%

30oC/70%RH

ANALISIS KESTABILAN YANG DIPERCEPAT Nilai tetapan laju dinaikkan dengan menaikan suhu, plot c vs waktu Plot log k vs 1/T, ekstrapolasi garis pada suhu ruang Harga k25o digunakan untuk memperoleh kestabilan obat pada suhu penyimpanan biasa

PENGURAIAN OBAT PADA SUHU YANG DINAIKKAN

KONSENTRASI

40O 50O 70O 60O

WAKTU

KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR

70oC 60oC

50oC 40oC

LOG K

30oC 25oC 20oC

2900

3100

3300

3500

1/T X 106

SOAL 1 Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml KELARUTAN ASPIRIN PD 25Oc 0.33 g/100 ML. pH 6 Laju reaksi dlm lar orde 1, k = 4.5 x 10 6 detik-1 Hitung k orde 0, t90 ko = k [aspirin dlm lar] Ko = 1.485 x 10 6 g/100 ml.detik-1 [A] = [Ao] kot 0.9[Ao] = [Ao] kot90 kot90 = 0,1[Ao] t90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 105 detik = ..hari

SOAL 2K1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC dan pH 5,8. Solubility ampisin 1,1g/100 ml. Dibuat suspensi mengandung 125 mg ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml. a) ko=k [ampisilin] b) Waktu t90 (shelf life)pada 35oC c) Formulasi larutan, shelf life ?

Soal 3 Penguraian katalitis orde 1 dari H2O2 dpt diikuti dengan mengukur volume oksigen yang dibebaskan. Konsentrasi H2O2 yang masih ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml . Konsentrasi awal 57,90 ml. a) Hitung k b) Berapa H2O2 yang tinggal setelah 25 menit k = 2,303/t. log a / a-x = 2,303/65. log 57,90/9,60

Soal 4 Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada orde 1, berapa lama obat akan terurai sampai konsentrasi tinggal setengah dari konsentrasi awal ? k = 2,303/t log a / a-x

Soal 5 Penyabunan etil asetat pada 25oC Etilasetat + NaOH Naasetat + alkohol Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566 mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi k = 1/at . [x/a-x] t1/2 = 1/ak

Soal 6 A B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada 50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, E, AWaktu (jam) 0 10 30 60 90 120 Konsentrasi pd 50oC 0,5 M -0,3010 0,49 0,47 0,43 0,40 0,35 -0,3098 -0,3279 -0,3665 -0,3979 --0,4559 Konsentr. Pd 60oC 0,5M 0,48 0,46 0,42 0,37 0,32 Konsent. Pd 70oC 0,5M 0,45 0,43 0,38 0,30 0,25