sida et infection par le hiv-1 (illustrations du cours) pascal poignard ciml
TRANSCRIPT
SIDA et Infection par le HIV-1(illustrations du cours)
Pascal Poignard
CIML
Pan troglodytesPan troglodytes
Cercocebus Cercocebus atysatys
Cercopithecus Cercopithecus lhoestilhoesti
CercopithecusCercopithecusalbogularisalbogularis
Colobus guerezaColobus guereza
Chlorocebus aethiopsChlorocebus aethiops
• SIVs are found naturally in African primates where they are not known to be associated with any disease.• Importantly, a number of divergent lineages or types of SIV have been identified.The general rule seems to be
that each infected primate species has its own specific SIV.
SIVcol
SIVsun
SIVlhoest
SIVmnd
SIVsm
HIV-2/A
HIV-2/B
SIVsyk
SIVagmVER
SIVagmGRI
SIVagmTAN
HIV-1/M
HIV-1/N
SIVcpz
HIV-1/O
SIVcpz
0.1
x
x
x
x
x
Origine
HIV/AIDS: The Problem
• HIV/AIDS has become the worst epidemic in human history
• 45 MILLLIONS INFECTED, 25 MILLIONS in AFRICA
• At current rates (14000/ DAY, 1/6 SECONDS) 45 MILLIONS MORE PEOPLE will be infected with HIV between now and 2010
Total: 39,4 (35,9 – 44,3) millions
Europe occidentale et centrale610 000610 000
[480 000 – 760 000][480 000 – 760 000]
Afrique du Nord & Moyen-Orient
540 000540 000[230 000 – 1,5 million][230 000 – 1,5 million]
Afrique subsaharienne25,4 millions25,4 millions
[23,4 – 28,4 millions][23,4 – 28,4 millions]
Europe orientale & Asie centrale1,4 million 1,4 million
[920 000 – 2,1 millions][920 000 – 2,1 millions]
Asie du Sud & du Sud-Est
7,1 millions7,1 millions[4,4 – 10,6 millions][4,4 – 10,6 millions]
Océanie35 00035 000
[25 000 – 48 000][25 000 – 48 000]
Amérique du Nord1,0 million1,0 million
[540 000 – 1,6 million][540 000 – 1,6 million]
Caraïbes440 000440 000
[270 000 – 780 000][270 000 – 780 000]
Amérique latine1,7 million1,7 million
[1,3– 2,2 millions][1,3– 2,2 millions]
Asie de l’Est1,1 million1,1 million
[560 000 – 1,8 million][560 000 – 1,8 million]
Adultes et enfants vivant avec le VIHAdultes et enfants vivant avec le VIHEstimations à fin 2004Estimations à fin 2004
39,4 millions [35,9 – 44,3 millions]
4,9 millions [4,3 – 6,4 millions]
3,1 millions [2,8 – 3,5 millions]
Estimations mondiales à fin 2004Estimations mondiales à fin 2004Enfants et adultesEnfants et adultes
• Personnes vivant avec le VIH
• Nouveaux cas d’infection àà VIH en 2004
• Décès dus au SIDA en 2004
ONUSIDA
Nombre de personnes vivant Total 39,4 millions (35,9 – 44,3 millions)
avec le VIH en 2004 Adultes 37,2 millions (33,8 – 41,7 millions)
Femmes 17,6 millions (16,3 – 19,5 millions)
Enfants <15 ans 2,2 millions (2,0 – 2,6 millions)
Nouveaux cas d’infection à VIH en 2004 Total 4,9 millions (4,3 – 6,4 millions)
Adultes 4,3 millions (3,7 – 5,7 millions)
Enfants <15 ans 640 000 (570 000 – 750 000)
Décès dus au SIDA en 2004 Total 3,1 millions (2,8 – 3,5 millions)
Adultes 2,6 millions (2,3 – 2,9 millions)
Enfants <15 ans 510 000 (460 000 – 600 000)
Résumé mondial de l’épidémie de VIHet de SIDA, décembre 2004
Dans ce tableau, les fourchettes autour des estimations définissent les limites dans lesquelles se situent les chiffres mêmes, sur la base des meilleures informations disponibles.
ONUSIDA
Environ 14 000 nouveaux cas d’infection à VIH par jour en 2004
• Plus de 95% des cas dans les pays à revenu faible et moyenPlus de 95% des cas dans les pays à revenu faible et moyen
• Près de 2 000 cas chez les enfants de moins de 15 ansPrès de 2 000 cas chez les enfants de moins de 15 ans
• Environ 12 000 cas chez l’adulte (15–49 ans), dont:Environ 12 000 cas chez l’adulte (15–49 ans), dont:
– près de 50% chez les femmesprès de 50% chez les femmes
– 50% environ chez les 15–24 ans50% environ chez les 15–24 ans
Predicted life expectancy changes due to AIDS in some African countries
Country Previous 2010
Angola 41.3 35.0Botswana 74.4 26.7
Lesotho 67.2 36.5Mozambique 42.5 27.1 Rwanda 54.7 38.7
South Africa 68.5 36.5Zambia 71.4 34.6
(av. age in years)
The HIV/AIDS Pandemic: HIV-1 group M subtypes
• Tremendous viral genetic variation has been found. Tremendous viral genetic variation has been found. • The majority of variants cluster in the HIV-1 group M “subtypes”.The majority of variants cluster in the HIV-1 group M “subtypes”.
A
J
G
H
C
D
F1
F2
K
B
env
0.1
Le HIV
EXPRESSION DU GENOME DU VIRUS HIV-1
15 protéines
• 6 protéines de structure MA, CA, NC, P6, gp120, gp41
• 6 protéines accessoires tat, vif, vpu, vpr, rev, nef
• 3 enzymes protéase, reverse transcriptase, intégrase
Structure
Average size: 145nm 4900 Gag proteins
Average size: 119-207 nm 3000-11000 Gag proteinsHIV-1 core: 1000-1500 CA
Structure
Morphologie des particules rétrovirales
Type A MMTV MLV ALV
MPMV BLV/HTLV HIV HFV
Cycle de réplication
Viral envelope
gp120
gp41
QuickTime™ and aTIFF (LZW) decompressor
are needed to see this picture.
HIV-1 entry
HIV entry
From Weiss C.D.
Cycle de réplication
QuickTime™ and aTIFF (LZW) decompressor
are needed to see this picture.
HIV: 9 ORF, 15 protéines
Bloque activité de APOBEC3G (enzyme cellulaire qui inhibe la réplication rétrovirale)
Transmission du HIV
• Virus fragile dans l’environnement
• Horizontale: par le sang, sexuelle
• Verticale: mère a enfant (transplacentaire, accouchement, allaitement)
• Virus libre / cellules infectées ?
• Met en jeu DC au point d'entrée? Réplication au niveau des ganglions locaux puis dissémination.
Evolution naturelle de l’infection par HIV
Progression from HIV infection to AIDS
• Time varies
- several months to >12 years
• Affected by
- inocula type and amount of virus
- strain and virulence of virus
- overall health of host
- other infections present
- anti-HIV therapy
- genetic disposition
QuickTime™ and aTIFF (LZW) decompressor
are needed to see this picture.
Réponse immune
QuickTime™ and aTIFF (LZW) decompressor
are needed to see this picture.
Réponse immune durant l’infection par le HIV-1
Echappement au système immunitaire
Anticorps
- Variabilité
- Structure des gp d’enveloppe
Cellules T CD8:-Mutations épitope T-Down régulation MHC classe I (Nef)
-Latence / réservoirs
-Effet sur la maturation des T CD8
Pathogenèse
Déplétion T CD4:
• Mécanisme direct
• Mécanisme indirect: augmentation de la susceptibilité à l’apoptose, diminution des fonctions thymiques, hyperactivation du système immunitaire
•amaigrissement•démence
Manifestations cliniques: Pathologies opportunistes
Hair leukoplakia (Latent EBV) CMV retinitis
Kaposi’s sarcoma (KSHV) Mycobacteria avium complex
Manifestations cliniques: Pathologies opportunistes
ELISA for HIV antibody
Microplate ELISA for HIV antibody: coloured wells indicate reactivity
QuickTime™ and aTIFF (LZW) decompressor
are needed to see this picture.
Diagnostic
Western Blot
HIV-1 Western Blot• Lane1: Positive Control
• Lane 2: Negative Control
• Sample A: Negative
• Sample B: Indeterminate
• Sample C: Positive
QuickTime™ and aTIFF (LZW) decompressor
are needed to see this picture.
Diagnostic
Vaccin du SIDA
QuickTime™ and aTIFF (Uncompressed) decompressor
are needed to see this picture. ?
•Current vaccine candidates induce relatively strong HIV-specific CTL responsesCTL can protect from disease not from infection
• Neutralizing antibodies can protect from infection not from diseaseNo vaccine candidate able to induce neutralizing antibodies to date
HIV-specific CTL versus neutralizing antibodies: where do we stand?
neutralizing Abs:
•Polyclonal sera
•Human monoclonal antibodies: few available
viral challenge
PROTECTION?
What levels of neutralizing antibodies provide benefit against HIV challenge?
QuickTime™ and aTIFF (LZW) decompressor
are needed to see this picture.
QuickTime™ and aTIFF (LZW) decompressor
are needed to see this picture.
Immunization with recombinant gp120: The Vaxgen phase III trial
QuickTime™ and aTIFF (LZW) decompressor
are needed to see this picture.
gp120