Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi

fisiopatologici

Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

A rapid assay for the detection of circulating D-dimer is associated with clinical

outcomes among critically ill patients.

Kollef MH, Eisenberg PR, Shannon W.

Crit Care Med. 1998 Jun;26(6):1054-60.

Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

Pazienti settici

Pazienti cardiovascolari

D-dimer correlates with proinflammatory cytochine

levels and outcome in critically ill patients

Shorr AF et alChest 2002;121:1262-1268

Studio osservazionale prospettico su 79 pazienti ricoverati in ICU per patologie internistiche

D-Dimero misurato all’ingresso con un test al lattice semiquantitativo (SimpliRed: DD-, DD+, DD++) e confrontato con citochine

Valutati APACHE ed incidenza di mortalità, ARDS, MSOF, shock settico

Shorr AF et al, Chest 2002;121:1262-1268

Emostasi e citochine

subendotelio

Monocita

endotelio integro

Tissue Factor

Tissue Factor

IL - 6IL-1

Emostasi e citochine

subendotelio

Monocita

endotelio integro

Tissue Factor

E-selettina

TNF-

Trombomodulina

Proteina C

Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis

and septic shock

ssevere sepsis evere sepsis hatched barshatched bars

septic shock dark septic shock dark stippled barsstippled bars

controls open controls open barsbars

Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009

Tissue factor antigen concentration

Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with

severe sepsis and septic shock

Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009

Correlation between tissue factor antigen and number of dysfunctioning

organs

Attivazione endoteliale

Microtrombosi

Attivazione dell’endotelio

Infezione e coagulazioneDue facce della stessa

medaglia

La sepsi come patologia del microcircolo

Il sistema della PC ha la sua massima importanza a livello del microcircolo, che è fondamentale nella sepsi infatti a questo livello la concentrazione di trombomodulina è circa 500 nmol/l, contro 0.1-0.2 nmol/l nel macrocircolo (!)

Trombina viene quindi rapidamente rimossa dal microcircolo dal sistema TM/APC

Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12

Meccanismi di attività antiinfiammatoria di PC

Recettore MONOCITARIO per PC: espressione di NFkB, attivazione neutrofili e monociti, riduzione >90% di TNFe IL-1mantenendo però adesione, fagocitosi e capacità battericida

TNF aumenta trombomodulina monocitaria produzione di APC nei siti di flogosi

L Alberio et al, CID 2001;32:1338

Piastrine: più che tappi…

Recettore TLR4 che riconosce LPSTLR4:

migrazione piastrinica in capillari polmonari (piastrinopenia)

Attivazione piastrinica e legame a Neutrofili Nella sepsi, legame con neutrofili è

preferito a quello con endotelio

Ma CA. JTH 2008;6:415-420

I neutrofili attivati rilasciano i loro granuli (peptidi ed enzimi) e i componenti nucleari (DNA cromatinico e istoni) che formano Neutrophil Extracellular Traps (NET)

NETs, o strutture di DNA web-like, sono molto efficaci nell’intrappolare ed uccidere i batteri

Ma CA. JTH 2008;6:415-420

Luci e ombre di (Inter)NET

+ NET localizza i patogeni e ne evita la diffusione, e concentra dove necessarie proteine antimicrobiche

- NET danneggia endotelio- Non si sa se è processo attivo o evento

precoce nell’apoptosi dei neutrofili- Ha forse un ruolo anche in patologie

autoimmuni

Ematologia - Modena

Ematologia - Modena

ABC di Fisiopatologia della sepsi: meccanismi trigger

la sintomatologia clinica è di solito dovuta ai prodotti tossici dei micororganismi e alla risposta dell’ospite a questi.

Prodotti tossici (esempi): porzione lipidica A dell’endotossina (gram -); peptidoglicano della parete batterica (gram +), parete cellulare (funghi)

E.COLI: Liberazione

di endotossine

dopo lisi

Hotchkiss RS et al. N Engl J Med, 2003

ABC di Fisiopatologia della sepsi: risposta dell’ospite

La risposta ai fattori esogeni avviene a livello del

microcircolo Mediatori proinfiammatori e antinfiammatori agiscono

contemporaneamente producendo vasodilatazione, aumento

della permeabilità capillare e attivazione delle piastrine. L’esposizione e/o il danno dell’endotelio stimola la cascata

della coagulazione.

I nfiammazionesistemica

Fibrinolisialterata

CoagulazioneI nfiammazione

sistemica

Fibrinolisialterata

Coagulazione

ABC di Fisiopatologia della sepsi: risposta dell’ospite

Perdita dell’equilibrio emostatico: attivazione coagulazione

livello tissutale / microcircolo

ABC di Fisiopatologia della sepsi: patologia del microcircolo

MICROCIRCOLO: formazione di microtrombi, aumento della

permeabilità capillare, riduzione della funzione endoteliale

capillare. DISFUNZIONE MICROCIRCOLATORIA: ipossia cellulare da

alterata perfusione regionale e probabilmente da alterata

funzione mitocondriale

Ince C et al. Crit Care Med Ince C et al. Crit Care Med 19991999

Ogni cosa, in questo libro,

potrebbe non essere vera.

Richard Bach. Illusioni.

Consumo totale di O2 con peggioramento di sepsi

Tensione O2 muscolare è ma nella fase di recupero

Rarissima morte cellulare/apoptosi anche in MOF

Recupero di organi anche con scarsa capacità rigenerativa (rene)

A Protti, Critical Care 2006

???

Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to

overwhelming systemic inflammation

Tradizionalmente danno d’organo è attribuito a ipossia tissutale e danno cellulare

Ma allora perchéNecrosi epatica fulminante è rarissima?Chi sopravive a necrosi tubulare

raramente richiede dialisi?Istologia di organi danneggiati è

pressoché normale?M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Ipossia ipossica vs. ipossia citopatica

MOF in corso di sepsi è conseguenza di difettoso utilizzo di O2 da parte di cellule più che di ipossia

Difetto funzionale, potenzialmente reversibileRisposte potenzialmente protettive che

mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo

A Protti, Critical Care 2006;10:228; M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Perché?In paz. con CAD c’è spesso difetto di

contrattilità miocardica ibernazione miocardica meccanismo protettivo per evitare che in mancanza di adeguato fabbisogno energetico metabolismo possa proseguire e ridurre ATP cellulare a livelli pericolosi

Esposizione a H2S consumo di O2 del 90% in 6 ore e provoca ipotermia

Disfunzione d’organo è dovuta ad una diminuzione nell’attività mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa VO2 nei tubuli renali con progredire di sepsi

Tale modifica è sostenuta da un cambio nel pattern ormonale dovuto a citochine e NO ( risposta surrenalica ad ACTH, ADH, sindrome eutiroidea)

M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Le alterazioni della MOF sono risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo

M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Come?

NO prodotto in eccesso durante SIRS può inibire direttamente respirazione mitocondriale diminuendo attività di citocromo ossidasi blocca catena di trasporto degli elettroni superossido perossinitrito che inibisce mitocondri

di ormoni (tiroidei, sessuali, insulina, glucocorticodi) che regolano sintesi di proteine mitocondriali

NO prodotto a basse dosi da NOS endoteliale migliora biogenesi mitocondriale aumento in mortalità dose-relato in trial di inibizione di iNOS basse dosi miglioravano sopravvivenzaOrmoni tiroidei

Timing e intensità di intervento terapeutico sono fondamentali

Amplificazione di una riposta protettiva può essere utile in una fase precoce, dannosa più avanti es. tentativo di stimolare metabolismo con glucosio ed insulina o con ormoni tiroidei

M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Di che cosa parliamo

Quando parliamo d’amore?

Raymond Carver

American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.

Crit Care Med. 1992 Jun; 20(6) :864-74

Infezione

SIRS

Sepsi

Sepsi severa

Shock settico

Definizioni: quadri clinici fondamentali

Evolu

zion

eEvolu

zion

e

clin

ica

clin

ica

Definizioni: vantaggi

Infezione

SIRS

Sepsi

Sepsi severa

Shock settico

Evolu

zion

eEvolu

zion

e c

linic

aclin

ica

INCIDENZAINCIDENZA

MORTALITA’MORTALITA’

Sepsi 7-13%

Sepsi severa28-50%

Shock Settico45-80%

VANTAGGI• Le attuali definizione di sepsi, sepsi grave e shock settico sono semplici, robuste ed identiche a quelli di 10 anni prima.

2. La stratificazione dei pazienti per quadri clinici permette:-di riconoscere la gravità della patologia in atto e quindi la probabilità di sopravvivenza per ciascun stadio-di selezionare le terapie più appropriate per ciascuno quadro clinico.

INFEZIONEProcesso patologico causato dall’ invasione di

tessuti o di fluidi o di cavità corporee

normalmente sterili da parte di:

MICRO-ORGANISMI PATOGENI o

POTENZIALMENTE PATOGENI

Infezione

SIRS

Sepsi

Sepsi severa

Shock settico

Tra le infezioni batteriche,i batteri Gram-Negativi sono responsabili di circa il 60% dei casi I principali siti di infezione sono il polmone, la cavità addominale, il tratto urinario e infezioni primarie del sangue. Nel caso di infezione, una diagnosi microbiologica è fatta solo nella metà dei casi.

Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature 420, 885 – 891, 2002

SIRS: sindrome da risposta infiammatoria sistemica

Sindrome clinica caratterizzata da segni

clinici e laboratoristici indicativi di una risposta

infiammatoria sistemica determinata da un

insulto aspecifico (infettivo e/o non infettivo)

Infezione

SIRS

Sepsi

Sepsi severa

Shock settico

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

GENERALI Temperatura: > 38°C o < 36° C Frequenza Cardiaca: > 90 bpm o > 2 DS valore normale età Tachipnea Iperglicemia in assenza diabete Edema significativo o bilancio fluidico positivo (>20 ml/Kg 24 ore)

VARIABILI INFIAMMATORIE LEUCOCITI > 12.000/µl o < 4.000/µl o >10% forme immature Proteina C-Reattiva > 2 DS Procalcitonina > 2 DS

ALTRE SvO2 > 70% (?) Indice Cardiaco > 3.5 L/min*m2

SIRS: SEGNI CLINICI e LABORATORISTICI

ALMENO 2 DEI SEGUENTI SEGNI:

Infezione

SIRS

Sepsi

Sepsi severa

Shock settico

SEPSI

Infezione

SIRS

Sepsi

Sepsi severa

Shock settico

SEPSI: SIRS + INFEZIONE DOCUMENTATA/ SOSPETTA

DIAGNOSI CLINICA

DIAGNOSI

STRUMENTALE:

SPECIFICA ed

APPROPRIATA

DIAGNOSTICA

COLTURALE:

SPECIFICA,

APPROPRIATA,

PRECOCE

GENERALI Temperatura: > 38°C o < 36° C Frequenza Cardiaca: > 90 bpm o > 2 DS

valore normale età Tachipnea Iperglicemia in assenza diabete Edema significativo o bilancio fluidico

positivo (>20 ml/Kg 24 ore)

VARIABILI INFIAMMATORIE LEUCOCITI > 12.000/µl o < 4.000/µl o

>10% forme immature Proteina C-Reattiva > 2 DS Procalcitonina > 2 DS

ALTRE SvO2 > 70% (?) Indice Cardiaco > 3.5 L/min*m2

SEPSI: diagnosi differenziale

Infezione

SIRS

Sepsi

Sepsi severa

Shock settico

DANNO TISSUTALE

Traumi/interventi chirurgici

Ematomi/trombosi

Infarto cardiaco/polmonare

Rigetto di trapianto

Pancreatiti

Eritrodermia

CAUSE METABOLICHE

Crisi tireotossica

Insufficienza cortico surrenale

TERAPIE

Trasfusioni

G.CSF

Ipertermia maligna da neurolettici/anestetici

NEOPLASIEIpernefroma

Linfomi

Sindrome da lisi tumorale

NEUROLOGICHEEmorragia subaracnoidea

PATOLOGIE CHE MIMANO SEGNI CLINICI e LABORATORISTICI DELLA SEPSI

Llewelyn M, Intensive Care Med 2001

Infezione

SIRS

Sepsi

Sepsi severa

Shock settico

SEPSI SEVERA:

SEPSI + DISFUNZIONE ORGANO, IPOPERFUSIONE/ IPOTENSIONE

TachicardiaIpotensione

CVP PAOP

Ittero Enzimi

Albumina PT

Stato di coscienza alterato, confusione,

psicosi

TachipneaPaO2 < 70 mm Hg

SaO2 < 90%PaO2/FiO2 300

OliguriaAnuria

Creatinina

Piastrine PT/APTT

Proteina C D-dimero

Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; .Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100.Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.

Sepsi Grave: Sindrome clinica complessa e imprevedibile

Alta mortalità (28-50%)

Eterogeneità dei pazienti

Decorso della malattia imprevedibile

Eziologia e patogenesi indefinite

Infiammazione sistemica

Fibrinolisi alterata

Coagulazione

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Cardiovascolare

Pressione arteriosa sistolica 90 mmHg o una

pressione arteriosa media 70 mmHg per

almeno 1 ora o un decremento della PAS < 40

mmHg negli adulti o < 2DS per valori normali

età nonostante un adeguato trattamento di

idratazione o uno stato volemico adeguato

Insufficienza cardiocircolatoriaLe alterazioni metaboliche sono insieme causa ed

effetto di eventi metabolici e danno tissutale.

SEPSIDisfunzione INFIAMMAZIONECircolatoria“ Shock”

Ischemia Mediatori

Riperfusione danno endoteliale

microtrombosi

> permeabilità-edema

DISFUNZIONE CELLULARE

(Ipossia, ischemica/citopatica)

DANNO D’ORGANO

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Respiratorio

PAO2/FIO2 300 mmHg o bisogno di

ventilazione meccanica

Renale

diuresi oraria 0,5 ml/kg/h per 2 ore

nonostante adeguata espansione volemica o

incremento della creatinina > 0.5 mg/dl

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA

Danno epiteliale Danno endoteliale permeabilità Edema alveolare Microtrombosi Adesione di Neutrofili e Monociti Surfattante Membrane ialine

INSUFFICIENZA RENALE

VASOCOSTRIZIONE IPOTENSIONE INTRARENALE SISTEMICA

DANNO ENDOTELIALE DANNO TOSSICO

GFR

IRA PRERENALE NECROSI TUBULAREACUTA

GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Ematologico conta piastrinica < 100.000/mm3

INR > 1.5APTT > 60s

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Metabolico acidosi metabolica non altrimenti spiegata

(ph 7.30 o deficit base 50 mEq/l) lattacidemia >1 mM (9ma/dl)

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI

INDOTTA

Epatico / Intestinale Bilirubina 4.0 mg/dl Ileo

SNCdisturbi dello stato di coscienza come

agitazione, confusione letargia o coma, non giustificati dalla patologia concomitante o da farmaci somministrati. la valutazione della compromissione neurologica e’ eseguita con GCS

INSUFFICIENZA EPATICA

SHOCK SETTICO Ischemia-riperfusione DISFUNZIONE Con danno microcircolo EPATICA

IPOPERFUSIONE radicali liberi/proteasi PRIMARIA

GOT-GPTIPOGLICEMIA LATTATI CID

MOFSEPSI

DISFUNZIONE BILIRUBINA EPATICA SINTESI

PROTEICA SECONDARIA IPOGLICEMIA

IPERTRIGLICER. Cit. P- 450

INSUFFICIENZA NEUROLOGICAPatogenesi

Azione diretta di endotossina e di mediatori infiammatori sulla funzione neuronale

Alterazione della barriera emato-encefalica (danno endoteliale) edema cerebrale

Anomalie del flusso cerebrale (20-40%) (Bowton 1989, Maekkawa 1991)

Anomalie del pool aminoacidicoriduzione del rapporto tra aminoacidi a catena ramificata e aminoacidi aromatici con possibile interferenza nella sintesi di neurotrasmettitori e/o generazione di falsi neurotrasmettitori (Sprung 1991, Basler 2002)

Vincent Jl et al. Intensive Care Med 1996; 22:707-710

Score 1 2 3 4

SNCGCS

13-14 10-12 6-9 <6

RESPIRATORIOPa/FiO2 (mmHg)

< 400 < 300 < 200 con supporto

resp

< 100

CARDIOVASCOLAREIpotensione

MAP < 70 mmHg

Dopa < 5 o DObutamina

Dopa > 5 oAdr < 0,1 oNoradr <

0,1

Dopa > 15Adr > 0,1

Noradr > 0,1

COAGULAZIONEPiastrine(103/mm3)

< 150 <100 <50 <20

FEGATOBilirubina(mg/dl)

1,2-1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 >12

RENALECreat(mg/dl) o Diur

1,2-1,9 2,0-3,4 3,5-4,9 o< 500 ml/24h

> 5,0< 200 ml/24

H

SOFA ScoreSimplified Organ Failure

Assessment

SHOCK SETTICO

Infezione

SIRS

Sepsi

Sepsi severa

Shock settico

Condizione di ipoperfusione tissutale e d’organo determinata

da una disfunzione cardio-circolatoria acuta

SEPSI SEVERA (sepsi + disfunzione d’organo)

+IPOTENSIONE (PAS < 90 mmHg o PAM < 60

mmHg) refrattaria ad una adeguata riespansione volemica

In pratica….

Come migliorare il microcircolo?

rhAPC aumenta perfusione capillare attraverso modulazione di interazione fra endotelio e neutrofili

NO? Dannoso in sepsi per effetti su

macrocircolo Trial con inibitori di NOS mortalità

Ipossia citopatica: ipotesi terapeutiche

Difetto acquisito in fosforilazione ossidativa impedisce produzione di ATP

Dimostrata inibizione di citocromo c in sepsi

Reversibile con somministrazione di citocromo c esogeno migliora contrattilità cardiaca, mortalità in modelli animali

Levy R et al. Crit Care Med 2007;35:S468

Ha senso rianimare?

Disfunzione mitocondriale può verificarsi nonostante resuscitazione fluidica aggressiva o adeguata ossigenazione tissutale

MAOttimizzazione di ossigenazione migliora

sopravvivenza se è precoce (mitocondri ancora funzionanti), peggiora se lo stesso viene fatto più tardi

Marco Polo descrive un ponte, pietra per pietra. “Ma qual é la pietra che sostiene il ponte?” chiede Kublai Khan. “Il ponte non é sostenuto da questa o quella pietra- risponde Marco- ma dalla linea dell’ arco che esse formano.” Kublai Khan rimane silenzioso, riflettendo. Poi soggiunge: “Perché mi parli delle pietre? E’ solo dell’ arco che mi importa.” Polo risponde: “Senza pietre

non c’é arco.”Italo Calvino. Le città invisibili.