Corticosteroid-geinduceerde osteoporose

Wie behandelen en hoe lang?Carola Zillikens, internist-endocrinoloog

Erasmus MC Rotterdam

Glucocorticoid-induced osteoporosisHarvey W Cushing first described the tendency of patients with endogenous GC excess to develop bone fractures (1932)

Glucocorticoid geinduceerde osteoporose (GIOP)

• Voornaamste secundaire oorzaak osteoporose• Gebruik orale GC bij 0.5 % - 2.5 % volwassenen• Reden gebruik:

– 25-40% wegens astma en COPD

– 5-20% wegens huid en reumatische aandoeningen

– 5-20% wegens orgaantransplantatie

• 50% krijgt een fractuur bij chronisch GC gebruik

Glucocorticoids and bone mass(Laan et al. Ann Intern Med 1993)

-8

-6

-4

-2

0

2

weeks

chan

ge t

rab

ecu

lar

BM

D (

%)

Placebo Prednisone

0 20 44

Glucocorticoiden en fracturenGlucocorticoiden en fracturen

Dose RR (Hip) RR (Vertebral)

Low 0.99 1.55

Medium 1.77 2.59

High 2.27 5.18

Van Staa et al. J Bone Miner Res 2000

Glucocorticoid geinduceerdeerde osteoporose

Efffecten afhankelijk van :

1) dagelijkse dosis

2) duur therapie

3) cumulatieve dosis

onderliggende ziekteactiviteit

genetische factoren

andere risicofactoren voor osteoporose

Glucocorticoid geinduceerdeerde osteoporose

Effecten op fractuurrisico al snel na start behandeling aanwezig (drie maanden)

Wervelfracturen mogelijk bij hogere BMD

Fractuurrisico vermindert na staken van behandeling

Effecten van glucocorticoiden op Effecten van glucocorticoiden op verschillende doelwitorganenverschillende doelwitorganen

TARGET TISSUE ACTION EFFECT

Adrenals and gonads

Gonadal hormones

Skeletal load

Sensitivityto vitamin D

Secretion

Resorption

Formation

Bone loss

Parathyroid

Gut

Renal tubule

Muscle

Boneimmobilisation

Calciumreabsorption

wervelfractuurreductie na 1 jaar met Risedronaat bij GIOP

0

5

10

15

20

25

30

Totaal Postmenopauzale vrouwen Mannen

Per

cen

tag

es (

%)

Pat

iën

ten

Controle Risedronaat

† risedronaat 5mg

‡ risedronaat 5 and 2.5mg gecombineerd

1. Wallach et al, Calcif Tissue Int 2000; 67: 277-85

2. Reid et al, Calcif Tissue Int 2001; 69: 242-247

82%‡

CI=(37%,

95%)

P= 0.008

NNT = 5

70%†

CI=(26%,

88%)

P=0.01

NNT = 9

73%†

CI=(0%, 93%)

P=0.05

NNT = 9

N=518 N=255 N=184

1 1 2

wervelfractuurreductie na 1 jaar met Risedronaat bij GIOP

0

5

10

15

20

25

30

Totaal Postmenopauzale vrouwen Mannen

Per

cen

tag

es (

%)

Pat

iën

ten

Controle Risedronaat

† risedronaat 5mg

‡ risedronaat 5 and 2.5mg gecombineerd

1. Wallach et al, Calcif Tissue Int 2000; 67: 277-85

2. Reid et al, Calcif Tissue Int 2001; 69: 242-247

82%‡

CI=(37%,

95%)

P= 0.008

NNT = 5

70%†

CI=(26%,

88%)

P=0.01

NNT = 9

73%†

CI=(0%, 93%)

P=0.05

NNT = 9

N=518 N=255 N=184

1 1 2

Bisfosfonaten en morfometrische wervelfracturen bij GIOP

Van Staa TP, Calcif Tissue Int 2006

CBO Richtlijn - GIOP 2002

start glucocorticoiden

algemene adviezen

dosis en fracturen in anamnese

hoge dosis (> 15 mg/d)

intermediaire dosis(7.5 – 15 mg/d)

postmenopauzale vrouwenmannen ouder dan 70 jaar

premenopauzale vrouwenmannen jonger dan 70 jaar

DXA

hoog risicoStart bisfosfonaat

Houd rekening metspecifieke omstandigheden

GIOP Experts – Ronde tafel bijeenkomst 2002

start glucocorticoiden

algemene adviezen

dosis en fracturen in anamnese

hoge dosis (> 15 mg/d)

offractuur

intermediaire dosis(7.5 – 15 mg/d)

lage dosis< 7.5 mg/d)

postmenopauzale vrouwenmannen ouder dan 70 jaar

premenopauzale vrouwenmannen jonger dan 70 jaar

DXAX-WK

hoog risicoStart bisfosfonaatlaag risico

1 – 3 jaar

Houd rekening met specifieke omstandigheden

De Nijs RN et al, Ned Tijdschr Reum; 2002: (1): 12-19

CBO 2002

Aanbeveling om zo snel mogelijk te starten met bisfosfonaten bij alle patienten die behandeld gaan worden met > 15 mg prednisolon (equivalent) per dag bij een verwachte behandelingduur langer dan drie maanden

Pennisi: Clin Orthop, Volume 443().February 2006.39-47

Kanis J.A. et al HTA 2007

Kanis J.A. et al HTA 2007

GIOP preventie: Nederland 2001-2005

• 9721 recepten voor CS in 7 apotheken

• Inclusie 615 patiënten met dosis : 15 mg/dg of 7.5 - 15 mg (vrouw >55 en man > 70 jaar)

• Exclusie inhalatie en topical GC

Duyvendak et al, Osteoporosis International 2007

Duyvendak e.a. Osteoporosis International 2007

Therapietrouw bij GIOP

• Na 18 maanden is 50% gestopt met gebruik bisfosfonaten

Curtis JR et al , Osteoporosis International 2006

GIOP en bisfosfonaten: hoe lang?

• CBO 2002:

• Algemeen: bisfosfonaten maximaal 5 jaar

• Bij gebruik hoge dosis glucocorticoiden: zolang de behandeling duurt

Mevr W, geboren 1956

• Voorgeschiedenis – 1995: M. Sjögren, moeheid, MCP klachten,

Pos SSa, gestoorde speekselklierscan. Sindsdien prednison 10 mg per dag en bisfosfonaat

– 2004: spontaanfractuur linkerfemur– 2005: spontaan fractuur meerdere ribben,

linkervoet 2006: dreigende fractuur rechterfemur (pijn en lokale corticale afwijking)

Anamnese

• Extreme vermoeidheid, pijn in rechter bovenbeen bij belasten

• Volledige gebitsprothese 18e jaar

• Zuivelinname:ruim

• Menses: menopause 2 jaar

• Familieanamnese: niet belast voor fracturen

Anamnese

• Medicatie:

• Prednison 10 mg/dag, 1 maal per week 7.5 mg sinds 1995

• Alendronaat 70 mg/ week (sinds 1995)

• Calcichew D3 1dd 500mg/400 IE

Lichamelijk onderzoek

• Niet ziek. G: 68 kg, L: 1.67m

• BP 140/90, pols 68 RA

• WK: normale vorm en funktie

• Cor en pulmones: gb

• Extremiteiten: atrofische huid. Geringe overstrekbaarheid vingergewrichten

Laboratorium onderzoek

• Ca: 2.40 mmol/l (n: 2.20-2.65), Alb: 46g/l• 25(OH) Vit D: 106 nmol/l (n: > 50) • P: 1.50 mmol/l (n: 0.80-1.40), Cl: 108 mmol/l • kreat: 73 umol/l (n: 55-95) • AF: 60 U/l (n:<119)• Osteocalcine: 1.3 ug/l (n: 4.5 – 21)• B-CTX: 0.03 ug/l (n: < 0.56)

Aanvullend onderzoek

DEXA-scan:

LWK T-score: + 0.6 SD (onbetrouwbaar

wegens verdenking artrose)

Heuphals: - 0.7 SD

Verwijzing door afdeling orthopedie:

• Vraag: andere medicamenteuze opties ter voorkoming dreigende femurfractuur?

Therapiefalen bij osteoporose

• Gebruikt patiënt de medicatie?

• Wordt de medicatie op de juiste wijze ingenomen?

• Andere secundaire factoren die eerder over het hoofd gezien zijn?

• Bedenk dat geen enkele vorm van therapie alle fracturen zal kunnen voorkomen.

Differentiaal diagnose

• Glucocorticoid geinduceerde osteoporose– Door hoge cumulatieve dosis met name schade

micro- architectuur– Therapiefalen of therapieontrouw

• “Frozen bone” door langdurig gebruik bisfosfonaten (i.c.m steroiden)

Beleid

• Geen mogelijkheden om op zeer korte termijn medicamenteus dreigende femur fractuur te voorkomen

• Tijdens OK met aanbrengen gammanagel afnemen botbiopt met tetracycline dubbel-labeling

PA botbiopt

• botbiopten opgebouwd uit trabeculair bot met opvallend dunne trabeculae met weinig dwarsverbindingen

• Fluorescentie-onderzoek: geen inbouw van tetracyclinelabel aangetroffen. Dit wijst op afwezigheid van botaanmaak

• nog redelijk functionerende aanmaak van osteoclasten

• Conclusie: geen frozen bone, afwijkingen passend bij gebruik glucocorticoiden

Beleid

• Start behandeling met Teriparatide

Fit Long term EXtension trialFLEX studie

Fit Long term EXtension trialFLEX studie

1099 vrouwen uit de FIT studies die behandeld waren met alendronaat 5 of 10

mg

Placebon=437

Alendr 5 mgn=329

Alendr. 10 mgn=333

5 jaar

5 jaar

Ensrud e.a 3 j follow-up JBMR 2004

Black ea5 j follow-up JAMA 2006

Black, D. M. et al. JAMA 2006;296:2927-2938.

botresorptie

botformatie

botformatie

Black, D. M. et al. JAMA 2006;296:2927-2938.

Black, D. M. et al. JAMA 2006;296:2927-2938.

Survival Curve for Time to First Nonvertebral Fracture and Time to First Clinical Vertebral Fracture

Conclusie

• 10 jaar behandeling met bisfosfonaten:• Behouden/toenemende BMD stijging• Persisterende maar geen toenemende

onderdrukking botturnover • Beperkte gegevens over fracturen/biopten:

lange behandeling lijkt veilig lagere kans op klinische wervelfracturen

• Geen gegevens bij GIOP

November 2007

Screening 712 patiënten met GIOP (564 vrouw, 148 man)428 behandeling: 150 volbracht met 20 mcg teriparatide 144 met 70 mg alendronaat/week

Teriparatide of alendronaat in GIOP

Gebruik van teriparatide:

a) Significant grotere stijging BMD LS (7.2%

vs 3.4% (p<0.001 na 18 mnd) al sign. na 6 mnd

b) Significant minder wervelfracturen (0.6%

vs 6.1% (p = 0.004)

Ten opzichte van alendronaat

Samenvatting

• Gebruik GC belangrijke secundaire factor osteoporose

• Schadelijke effecten treden snel op• CBO richtlijn voor preventie en behandeling lijkt

conservatief maar weinig “evidence” over behandeling bij jongere mannen en vrouwen en kinderen

• Verbetering in voorschrijfgedrag in Nederland bij vrouwen, niet bij mannen

Samenvatting

• Langdurig gebruik (10jaar) bisfosfonaten lijkt veilig, geen gegevens bij GIOP

• Behandeling continueren zolang behandeling met CS voortduurt

• Bij progressie onder bisfosfonaten en (toename) wervelfracturen overweeg PTH, waarna continuering bisfosfonaat, evt. i.v.