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Artículo:

Factores trombogénicos

Derechos reservados, Copyright © 1999:Asociación Nacional de Cardiólogos de México, AC

Revista Mexicana de Cardiología

NúmeroNumber 2 Abril-Junio

April-June 1999VolumenVolume 10

edigraphic.com

Volumen 10, Número 2Abril - Junio 1999pp 70 - 84

Trabajo de revisión

* Hospital de Cardiología. Centro Médico Nacional Siglo XXI,Instituto Mexicano del Seguro Social.

Factores trombogénicos

Juan Carlos Necoechea Alva*

ABSTRACT

The hemostasia of circulatory system is primarily an interactionbetween vascular endothelium, subendothelial constituyents,platelets and free factors in plasma. The minimal rupture of ath-erosclerotic plaque usually is associated with the formation of arelatively small thrombus in the vascular intima that not madeprotrusion in vascular lumen, without clinical ischemic events,but participate in the progression of plaque. Wherever, the endot-helial dysfunction, the local and systemic thrombogenicity cangive an occlusive thrombus, without rupture of plaque. Thethrombogenic potential of plaque is modulated for its constitu-tion, as the lipidic and macrophages contents, that express thetisular factor and facilitate the activation of coagulation, throm-bin formation, that promote more grown of the thrombus, plateletactivation, proliferation of smooth muscle and synthesis of cytok-ines, that contribute in inflammatory process and thrombogenici-ty. The acute ischemic syndromes have a wide clinical expressionwith common physiopathologic substrate: obstruction of circula-tion secondary to rupture or unstability of atherosclerotic plaque,or in less situations is due to denudation and endothelial dysfunc-tion. Both mechanisms facilitate the formation of a thrombus richin platelets. For this reason, one of the therapeutics goals is therecanalization and restitution of vascular flow, distal to obstruc-tion. This work treats about the benefits and limitations of the dif-ferent therapeutic options with the aim to inhibit or diminish thevascular occlusion, not only in the contest of acute coronary syn-dromes, but also for the prevention of futures ischemic events.

Key words: Hemostasia, atherosclerotic plaque,thrombogenicity, thrombus of platelets,antithrombotic treatment.

Avances en técnicas de investigación bioquímica,genética molecular y clínica han aportado un mejory más detallado conocimiento de las estructuras yfunción de los mecanismos involucrados en el siste-ma de coagulación, elementos celulares, proteínas

RESUMEN

La hemostasia del sistema circulatorio es primariamente una funciónde interacción entre endotelio vascular, constituyentes subendoteliales,plaquetas y factores solubles en el plasma. La ruptura mínima de laplaca aterosclerosa se asocia usualmente con la formación de un trom-bo plaquetario relativamente pequeño en la íntima vascular, que no seextiende hacia la luz vascular y no induce eventos isquémicos clínica-mente evidentes, pero contribuyen a mayor progresión de la placa. Sinembargo, la disfunción endotelial, la trombogenicidad local y sistémi-ca aumentadas pueden dar lugar a trombo oclusivo, aún en ausencia deruptura franca de la placa. El potencial trombogénico de la placa esmodulado por su estructura constitutiva donde el contenido de lípidosy macrófagos que expresan factor tisular inducen activación del siste-ma de coagulación, que resulta en generación de trombina que pro-mueve el crecimiento del trombo, activa factores de coagulación, indu-ce activación plaquetaria, estimula la proliferación de músculo lisovascular y síntesis de citocinas inflamatorias que contribuyen al proce-so inflamatorio y trombogenicidad. Los síndromes isquémicos agudosrepresentan una gama amplia de expresión clínica, con un sustrato fi-siopatológico común, la oclusión u obstrucción de la circulación porruptura e inestabilidad de la placa aterosclerosa, o en un menor núme-ro de casos por denudación y disfunción endotelial. Ambos mecanis-mos que favorecen la formación de un trombo obstructivo rico en pla-quetas. De ahí que uno de los objetivos terapéuticos sea la recanaliza-ción y restitución del flujo vascular distal a la obstrucción. El presenteartículo analiza los beneficios y limitaciones de los diferentes enfoquesterapéuticos para inhibir o disminuir la oclusión trombótica vascular,no sólo en el contexto de los síndromes isquémicos agudos, sino tam-bién su papel en prevenir eventos isquémicos futuros.

Palabras clave: Hemostasia, placa aterosclerosa,trombogenicidad, trombo plaquetario,tratamiento antotrombótico.

plasmáticas, receptores y su interacción con el en-dotelio y pared vascular. Información que ha per-mitido conocer el papel del estado de hipercoagula-bilidad en los síndromes isquémicos agudos y con-ducir al desarrollo de nuevos fármacos para eltratamiento de la trombosis intracoronaria, inesta-bilidad de la placa aterosclerosa y su potencial pro-gresión o reestenosis después de procedimientos deterapia endovascular.

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El prototipo de transformación de los mecanismosde coagulación incluye un precursor enzimático o zi-mógeno que habitualmente está presente en la san-gre, mismo que es transformado en una proteasa, seapor una modificación en su conformación o por ac-ción de una enzima convertidora que rompe unionespeptídicas. Esta reacción puede ser acelerada por co-factores no enzimáticos que son capaces de alterar laconformación del zimógeno o de favorecer la uniónde la enzima convertidora con su zimógeno en unmedio ambiente propicio. Una vez generada la pro-teasa, actúa como una enzima sobre sus sustratos na-turales y los transforma en factores biológicamenteactivos. Sin embargo, como en todos los sistemasbiológicos existen componentes plasmáticos queneutralizan la actividad de la proteasa o inhibe su ge-neración, sustancias inhibitorias que al unirse a laproteasa previene su acción hidrolítica y generacomplejos de enzima inactiva-inhibidor enzimático.La activación de una serie de reacciones encadena-das en serie, en la cual el zimógeno es convertido enuna proteasa que a su vez cataliza al precursor subse-cuente a su transformación en proteasa, establece unsistema escalonado que permite la amplificación ymodulación del estímulo inicial que induce la activa-ción del sistema de coagulación (Figura 1).

Todos estos factores de la cadena de coagulación, zi-mógenos, enzimas de conversión, cofactores, factorespromotores e inhibidores o substratos como el fibrinóge-no, están presentes en exceso en la sangre, sin embargosólo un pequeño porcentaje de ellos son convertidos a suforma activa, complejo inhibidor-enzima o substratomodificado, lo que limita la utilidad de su determina-ción, en un intento de determinar los estados de hiper-coagulabilidad. De frente a estos obstáculos se han desa-rrollado técnicas de inmunoanálisis para péptidos libera-dos de zimógenos durante su conversión a péptidosactivos, para complejos enzima-inhibidor, o para pépti-dos que son liberados de fibrinógeno por trombina du-rante su transición a fibrina.

Diferentes investigaciones demostraron que losmecanismos hemostáticos están activados durante lafase inicial de los eventos isquémicos agudos. Losniveles plasmáticos de fibrinopéptido A, proteínasliberadas de plaquetas y productos de degradaciónde fibrinógeno-fibrina están elevados en la fase agu-da de la angina inestable e infarto del miocardio, in-dicando producción y lisis de trombo intracoronariofibrino-plaquetario. Sin embargo, los niveles de es-tos marcadores rápidamente retornan a la normali-dad, sugiriendo que la activación de los mecanismosde coagulación puede coincidir sólo con un episodio

trombótico agudo. La normalización del fibrinopép-tido A, a los pocos días del evento agudo ha sido in-terpretada como una demostración de desapariciónde la hiperactividad del sistema de coagulación, sinembargo la persistencia de niveles elevados del frag-mento F1+2, (polipéptido liberado de la terminalamino de la protrombina durante su conversión atrombina), que monitoriza un paso más temprano dela cascada de coagulación, revela que las anormali-dades de los mecanismos hemostáticos persistendespués de la estabilización clínica. Por otra parte,los niveles normales de F1+2 y fibrinopéptido A enun número reducido de pacientes con síndromes co-ronarios agudos pudiesen reflejar que la trombosisintracoronaria es un proceso intermitente y vida me-dia corta del fibrinopéptido A y del polipéptido F1+2o bien que los síntomas resultan de una reserva coro-

Figura 1. La activación de los diferentes factores de la coagulación, quepermite la amplificación del estímulo inicial. Destaca el papel del factortisular en iniciar y promover la coagulación, favoreciendo la interacción entrelos diferentes factores involucrados en las vías intrínseca y extrínseca, yel papel de la trombina en mantener y amplificar la activación de la coagu-lación por mecanismos de retroalimentación.

Abreviaturas: TF = Factor tisular. HK = Cininógeno de alto peso molecular.PL = Fosfolípido. PT = Protrombina. Tr = Trombina.

Polímero de fibrina

Puentes depolímero de fibrina

Monómerode fibrina

VII

TFVIIa

VIIa/TF

IX

IXa

VIIa VII

XaX

Ca +

PL

2

Ca +2

Ca +

PL

2

Fibrinógeno

PT Tr

Va V

XI

Cascada de la coagulación

XIa

HKXIIa

XII

XIIa XIII

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naria muy limitada por placas de ateroma obstructi-vas, no complicadas.

Los síndromes coronarios agudos incluyen a laangina inestable, el infarto del miocardio con o sinonda “q” y la muerte súbita, y constituyen la princi-pal causa de mortalidad en diferentes países, entreellos México. En análisis recientes la mortalidadhospitalaria por infarto agudo del miocardio oscilaalrededor del 14%, sin embargo de los l.5 millonesde pacientes que anualmente tienen infarto del mio-cardio en Estados Unidos, fallecen aproximadamen-te la tercera parte de ellos, de éstos, la mitad muereantes de llegar al hospital.1 El número de ingresos alhospital por angina inestable supera los tres millonesde internamientos por año, la mortalidad hospitalariaen este grupo es de 5% y la frecuencia de infarto an-tes del alta del hospital oscila entre el 2 y 10%.2 Lossíndromes coronarios agudos representan una gamaamplia de expresión clínica con un sustrato fisiopa-tológico común, la oclusión u obstrucción de la cir-culación coronaria por ruptura e inestabilidad de laplaca de ateroma o en un menor número de casos pordenudación y disfunción endotelial, ambos mecanis-mos que favorecen la formación de un trombo obs-tructivo rico en plaquetas. De ahí que uno de los ob-jetivos terapéuticos en estos síndromes coronariosagudos, sea la recanalización y restitución del flujocoronario distal a la obstrucción. Esta recanalizaciónpuede obtenerse por lisis del coágulo con tratamien-to farmacológico o bien con métodos mecánicos, deéstos, los más comunes son la angioplastia o el im-plante de puentes aortocoronarios.

La trombólisis farmacológica en infarto agudo delmiocardio es eficaz en inducir lisis del trombo intra-vascular y recanalizar la arteria responsable y ha de-mostrado claramente que disminuye la mortalidad.Este grupo de fármacos tiene limitaciones significa-tivas, entre ellas el tiempo relativamente prolongadopara obtener la permeabilidad vascular y la propor-ción de pacientes en los que se obtiene permeabili-dad del vaso y con un buen flujo coronario distal a laobstrucción. En el estudio GUSTO I, el 54% de lospacientes obtuvo un flujo distal TIMI III a los 90 mi-nutos. Asimismo, los trombolíticos tienen un efectoprotrombótico, responsable de una elevada tasa dereoclusión vascular e isquemia recurrente. Los bene-ficios del tratamiento antitrombótico concomitantecon aspirina y heparina han sido documentados endiferentes estudios, sin embargo la eficacia de estosfármacos en prevenir la formación de un trombo ricoen plaquetas es limitada, dado su mecanismo de ac-ción que sólo inhiben a dos de los múltiples factoresque favorecen la activación y agregación plaqueta-ria. Por otro lado, aquellos pacientes tratados con an-gioplastia, un número significativo de ellos desarro-llan oclusión aguda del vaso o reestenosis tardía,complicaciones que han dado lugar al desarrollo delas férulas intracoronarias o stents que han permitidoresolver el problema de la disección y oclusión agu-da del vaso. Cuando la aplicación del stent se asociaa terapia antitrombótica se limita la oclusión agudade la férula intracoronaria por trombosis intravascu-lar, sin embargo la reestenosis tardía constituye aúnun problema por resolver.

Figura 2.

En la aterosclerosis, diferentes gruposcelulares y factores quimiotácticos y decrecimiento favorecen no sólo la formación yprogresión de la placa aterosclerosa, sinotambién modulan la resistencia de la misma,su trombogenicidad y en su expresión clínicafuncional. El componente inflamatorio,macrófagos y linfocitos localizados en laintimidad de la pared vascular, además de laliberación de factores que favorecen lamigración y proliferación celular, liberanmetaloproteinasas que degradan la matrizextracelular de colágena, debilitando laresistencia de la placa a la ruptura.

Abreviaturas: LDL Ox = Lipoproteína de bajadensidad oxidada. PCR = Proteína C activada.FNTα = Factor de necrosis tumoral alfa.IF-8 = Interferón. IL = Interleucina.

AterosclerosisAterosclerosisAterosclerosisAterosclerosisAterosclerosis

Microorganismos,endotoxinas, LDL Ox

Mediadores inflamatoriosno específicos

Respuesta inmuneespecífica

Marcadores PCR,IL-6

MacrófagoMacrófago

MacrófagoMacrófago

Linfocito T

Citocinas

(FNT , IL-1, IF-8)�Matriz

metaloproteinasas

Citocinas

Radicales oxígeno,óxido nítrico

Colágena

Músculo lisoEndotelio

Factor tisular

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La hemostasia del sistema circulatorio es prima-riamente una función de interacción entre endoteliovascular, constituyentes subendoteliales, plaquetas yfactores solubles del plasma. El endotelio vascularinhibe la formación de trombos por unir, sintetizar yregular diferentes moléculas antitrombóticas, inclu-yendo trombomodulina, proteína S, prostaciclina,óxido nítrico y activador tisular de plasminógeno.Bajo condiciones fisiológicas normales, una capa in-tacta de células endoteliales previene el acceso y ad-hesión de plaquetas al subendotelio. En aterosclero-sis, la barrera endotelial altera su función y permitela adhesión de lípidos y monocitos, que migran a laíntima vascular y promueven la formación y progre-sión de la placa aterosclerosa (Figura 2). La rupturao ulceración de la placa de ateroma expone algunasmoléculas de adhesión del subendotelio, colágena,fibronectina y laminina, todas ellas capaces de unirreceptores plaquetarios, sin embargo estas interac-ciones son relativamente débiles y no soportan la ad-hesión plaquetaria. El factor molecular primario másimportante de la adhesión plaquetaria es la unión delreceptor glicoproteína Ib (GPIb) plaquetario a la for-ma subendotelial del factor von Willebrand (Figura3). Ambos, el subendotelio y las plaquetas contienenabundante colágena que juega un papel importanteen la adhesión y activación plaquetaria. Los macró-fagos cargados de lípidos situados en la intimidad dela placa aterosclerosa, producen cantidades signifi-

cativas de factor tisular, el cual estimula la conver-sión de protrombina a trombina. La trombina y la co-lágena son dos potentes estimulantes de las plaque-tas, cuya activación induce cambios en su forma, ac-tivación de receptores, liberación extracelular delcontenido de los gránulos plaquetarios y agregaciónplaquetaria. Los productos de secreción plaquetariaincluyen agonistas de la plaqueta (ADP, serotonina,tromboxano A2) y glicoproteínas de adhesión (fibri-nógeno, factor von Willebrand). El resultado de laactivación plaquetaria por los diversos agonistas re-sulta en la conversión del receptor glicoproteína IIb-IIIa (GP IIb-IIIa) a su forma activa, y establecerpuentes entre ellas por moléculas bivalentes de fibri-nógeno y factor von Willebrand, dos proteínas deadhesión en el plasma. El resultado final de agrega-ción plaquetaria, la formación de un trombo rico enplaquetas (Figura 3).

La isquemia del miocardio responsable de los sín-dromes coronarios agudos, obedece fundamental-mente a inestabilidad de la placa de ateroma y la for-mación de trombo intravascular rico en plaquetasque comprometen el flujo sanguíneo, más que a in-cremento en las demandas de oxígeno por el miocar-dio. Los factores que determinan la probabilidad defractura o inestabilidad de la placa incluyen aquéllosrelacionados a la placa misma y a factores relaciona-dos a la circulación local. La composición de la pla-ca es uno de los mayores determinantes de suscepti-

Figura 3.

La ruptura de una placa aterosclerosa,o denudación del endotelio de un vaso

normal, resulta en exposición de proteínassubendoteliales, como el factor von

Willebrand y colágena de la paredvascular, a los componentes de la sangre.

Las plaquetas tienen en su superficiereceptores que favorecen inicialmente la

adhesión de la plaqueta a la paredvascular a través de su receptor GP Ib y

una vez activada la plaqueta la expresiónde sus receptores GP IIb-IIIa que

promueven la agregación plaquetaria, suunión a fibrinógeno, factor von Willebrand

y otras glicoproteínas de la paredvascular, favoreciendo la formación del

trombo intravascular.

AterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAdhesión y activación

Activación

Agregación

GPIIb / IIIa

GPIIb / IIIa

GPIa / IIa

Colágena

GPIb

Fibrinógeno ofactor von Willebrand

Factor von Willebrand

Fibrinógeno ofactor von Willebrand

GPIIb / IIIa

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bilidad de la placa a fisurarse. Las placas fibrosascompuestas principalmente de colágena son firmes yrelativamente estables, las lesiones ricas en lípidosson más suaves y propensas a inestabilidad, sin em-bargo esta propensión puede variar ampliamente, de-pendiendo del contenido de colágena y grosor de lacapa fibrosa que separa los elementos subendotelia-les y lípidos de la luz vascular. Las propiedades de lacirculación local pueden también afectar la suscepti-bilidad de la placa, el incremento en las fuerzas derozamiento puede promover la fisura o fractura de laplaca, especialmente cuando ésta es suave y rica enlípidos y con importante componente inflamatorio(macrófagos y un número variable de linfocitos T)(Figura 2). Cambios en el tono de la musculaturavascular pueden afectar el grado de obstrucción yestrés de rozamiento, al igual que el grado de angu-lación o acodamiento del vaso coronario con rela-ción a la contracción del corazón y favorecer la fi-sura de la placa. La ruptura mínima de la placa seasocia usualmente con la formación de un tromboplaquetario relativamente pequeño en la íntima vas-cular que no se extiende a la luz vascular, mismoque no induce eventos isquémicos clínicamenteevidentes, pero contribuye a mayor progresión de laplaca. Sin embargo, la disfunción endotelial y la

trombogenicidad local y sistémica aumentadas,pueden dar lugar a trombo oclusivo, aun en ausen-cia de una ruptura franca de la placa aterosclerosa.Los mayores constituyentes del trombo intra inti-mal y mural son plaquetas y fibrina. Lesiones vas-culares más profundas exponen a las plaquetas acantidades crecientes de colágena y componentesdel cuerpo lipoídico de la placa, estos últimos conmayor potencial trombogénico que la colágena,presumiblemente por liberación de factor tisularpor los macrófagos activados y que resulta en trom-bos más grandes y obstructivos (Figura 4). La for-mación del trombo plaquetario es un paso inicial dela formación del trombo oclusivo, cuyos principa-les componentes son: glóbulos rojos, fibrina y pro-porcionalmente una menor cantidad de plaquetas,pero que forman parte fundamental y base para laformación del trombo oclusivo (Figura 2).

Los mecanismos trombogénicos no sólo están in-volucrados en la génesis de los diferentes síndromescoronarios y vasculares agudos en conjunto con lainestabilidad de la placa de ateroma, sino también enel crecimiento y desarrollo de la misma. La extensiónde la lesión de la pared vascular, la trombosis resi-dual, grado de estenosis, vasoconstricción e inflama-ción de la pared vascular, son los determinantes ma-yores de la respuesta local trombogénica a la rupturade la placa. La trombogenicidad de la placa en sí mis-ma es modulada por su estructura constitutiva, dondeel contenido de lípidos y de los macrófagos que ex-presan factor tisular y tromboxano son los factoresque modulan más acción procoagulante que cualquie-ra de los otros sustratos tisulares. Por tanto la propen-sión de la placa vulnerable a inducir síndromes vascu-lares agudos puede no estar únicamente con relación asu riesgo de ruptura, sino también a su trombogenici-dad aumentada.3-5

Además de la activación del camino extrínseco delsistema de la coagulación por expresión del factor ti-sular, la ruptura de la placa y trombosis asociada, tam-bién se asocia con activación de la fase de contacto yde los sistemas factor XII-kalicreína, cinina y fibrino-lítico, que interactúan entre sí y resultan en la genera-ción de trombina, que favorece por un lado el creci-miento del trombo por la exquisita sensibilidad de lasplaquetas a la trombina y por otro estimula la prolife-ración de músculo liso vascular y síntesis de citocinasinflamatorias que contribuyen al proceso inflamatoriopor su acción quimiotáctica que atraen a las célulasmononucleares a estas áreas (Figura 1). La genera-ción de trombina constituye un factor muy importan-te, tanto en la progresión crónica de la enfermedad

Figura 4. La composición de la placa aterosclerosa es uno de los deter-minantes mayores de susceptibilidad de la placa a fisurarse o fracturarse.Las placas fibrosas compuestas por abundante tejido colágeno son más re-sistentes que las placas con un componente lipoidico e inflamatorio abun-dante, que promueve la degradación y adelgazamiento de la capa fibrosa,que le torna más vulnerable a la fractura, bajo las fuerzas de tensión queejerce el flujo sanguíneo. La formación del trombo plaquetario es el pasoinicial en el desarrollo de un trombo oclusivo rico en fibrina y elementosformes de la sangre.

Zona de transición(fibrina y plaquetas)

Flujosanguíneo

Trombo “rojo” intraluminal(fibrina y eritrocitos)

Trombo “blanco” intraplaca(rico en plaquetas)

Placaateromatosa

AterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAterotrombosis

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es estructuralmente homóloga del plasminógeno, loque le confiere a esta lipoproteína efectos antitrom-bolíticos, y puede promover la trombosis y ateros-clerosis por inhibir competitivamente la fibrinóli-sis.15 La Lp(a) bloquea la activación por la plasmi-na del factor beta transformador de crecimiento,que normalmente atenúa la proliferación de múscu-lo liso vascular. Los niveles séricos de Lp(a) sondeterminados genéticamente, con un carácter auto-sómico dominante y son independientes de los ni-veles de otros lípidos y de la dieta. Aproximada-mente 15-20% de los pacientes con enfermedad co-ronaria prematura, tienen elevación de los nivelesde Lp(a), sin embargo, la evidencia clínica queLp(a) es un factor de riesgo, es controversial y nose cuenta con un estudio de intervención que per-mita aclarar su trascendencia.16-18

Por otro lado, otras alteraciones en el sistema fi-brinolítico pueden estar vinculadas con incrementodirecto de la aterogénesis. La generación de plasmi-na por acción del activador del plasminógeno sobreel plasminógeno lleva no sólo a la respuesta fibri-

Figura 5. El componente inflamatorio de la placa aterosclerosa juega unpapel fundamental no sólo en el desarrollo de la misma, sino también ensu progresión y expresión funcional. La disfunción endotelial y degrada-ción de la matriz de colágena por citocinas y metaloproteinasas derivadasde los macrófagos, favorece no sólo una mayor vulnerabilidad de la placapara su ruptura, además induce una mayor propensión a la trombosis in-travascular.

aterosclerosa, como en la génesis de eventos vascula-res agudos.6,7

Diferentes factores hemostáticos, incluyendo fi-brinógeno, factor von Willebrand y factor VII ac-tivado han sido asociados con incremento en elriesgo de enfermedad cardiovascular, sin embargola elevación del fibrinógeno es la más importantey consistente, relación que tiene peso específicoindependiente de la coexistencia de otros factoresde riesgo para enfermedad coronaria y cerebrovas-cular.4,8-10 El incremento en el número de plaque-tas y especialmente de su capacidad de agrega-ción, la activación de trombina y la reducción dela actividad fibrinolítica, se han asociado con ma-yor riesgo de eventos cardiovasculares subsecuen-tes y progresión de la enfermedad.11,12 En estecontexto se ha observado que los pacientes consíndromes coronarios agudos pueden continuarcon un nivel basal de activación del sistema decoagulación aumentado, una vez que se han esta-bilizado clínicamente. Un estudio de Merlini,13 in-dica que el aumento en la generación de trombinaocurre incluso seis meses después de un episodiode angina inestable o infarto del miocardio. Estosugiere que tal activación puede servir como unfactor gatillo de eventos primarios o recurrentes.Si esta actividad trombogénica refleja lo que ocu-rre en el sitio de la lesión culpable, o en formamás universal, refleja el incremento de la activi-dad del proceso ateroscleroso subyacente, en com-paración con aquéllos con enfermedad vascularclínicamente estable, queda aún por definir.7 Estaactividad procoagulante más allá de la fase aguda,incrementa indefectiblemente el riesgo para trom-bosis, en respuesta incluso a agresiones menoresde la pared arterial, que se traduce clínicamente enun mayor riesgo de infarto en los primeros seismeses posterior a un evento coronario agudo.

El incremento en el antígeno del activador deplasminógeno tisular, que refleja muy probable-mente la disfunción endotelial, está asociado conun aumento en el riesgo de eventos cardiovascula-res. El aumento en la actividad del activador tisulardel plasminógeno por el contrario, correlaciona conuna disminución del riesgo.14 El incremento en laconcentración de lipoproteína (a), particularmenteen presencia de lipoproteínas de baja densidad ele-vadas, reviste un mayor riesgo de enfermedad car-diovascular, si bien éste no ha sido adecuadamentecaracterizado. La lipoproteína (a) está formada deuna molécula LDL cuya apoproteína más importan-te es apoB100, unida a apoproteína (a), esta última

Células inflamatoriasactivadas

Activaciónendotelial

Estasissanguínea

Trombomural

Trombooclusivo

Fisurade la placa

Degradación dematriz extracelular

Reactividadmúsculo liso

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nolítica, sino también puede en la intimidad de laplaca de ateroma, favorecer la aterogénesis. Laplasmina y activador de plasminógeno unidos a re-ceptores específicos sobre los macrófagos, célulasde músculo liso y endoteliales, facilitan la migra-ción de estas células durante el desarrollo de la pla-ca de ateroma, amén de contribuir a la activaciónde la placa por proteólisis de la colágena en lasáreas del ateroma, ricas en macrófagos (Figura5).19 La hipertrigliceridemia y las lipoproteínas ri-cas en triglicéridos, también modifican la funciónfibrinolítica y actividad del factor VII, promovien-do un estado hipercoagulante, por alteración de lafunción endotelial. Reaven GM, describió el sín-drome X, caracterizado por diabetes no insulinode-pendiente, hipertensión y enfermedad coronaria,que se expresa metabólicamente por aumento detriglicéridos, disminución de lipoproteínas de altadensidad, hiperinsulinemia, reducción de la activi-dad fibrinolítica y aumento del factor VII.20

La importancia de los factores trombogénicosse aprecia no sólo en la participación de trombosisen la génesis de los diferentes síndromes corona-rios agudos, sino también se ve reflejada por ob-servar que en algunos pacientes, el infarto agudodel miocardio puede obedecer a otros factores de

Figura 6. Actividad de la generación de trombina, analizada por fragmentode protrombina 1 + 2 (F1+2), fibrinopéptido A (FPA) y por determinaciónde proteína C activada (PCA). Cuando la infusión de heparina es suspen-dida, la trombina liberada del material trombótico residual, induce un retornoa un estado procoagulante.

riesgo, aunado a la evidencia que una amplia va-riedad de condiciones clínicas que afectan la coa-gulación se acompañan de un incremento en elriesgo de trombosis vascular.21 En algunas deellas, estas condiciones están asociadas a la pro-ducción de sustancias protrombóticas específicas,tales como anticuerpos antifosfolípidos en el lu-pus eritematoso sistémico u homocisteína en ho-mocistinuria homocigótica. La deficiencia de inhi-bidores de la coagulación séricos, tales como anti-trombina III, proteína C y proteína S, tambiénpredicen eventos trombóticos, si bien esta correla-ción se observa para oclusión fundamentalmentevenosa. El tratamiento de estas anormalidades es-pecíficas, generalmente disminuye el riesgo deeventos vasculares trombóticos.

Los últimos años han sido testigos de una transi-ción epidemiológica en diferentes países del mun-do. Mientras que en algunos se observa una dismi-nución de la mortalidad por enfermedad cardiovas-cular, en otros existe un incremento en dichas tasas.En los primeros, se estima que aproximadamente lamitad de esta reducción obedece a disminución delhábito de fumar, de los niveles séricos de colesteroly control de la hipertensión arterial sistémica. Enlos segundos, los cambios de estilo de vida e in-fluencias ambientales, aunado a programas no ópti-mos de control e información insuficiente han per-mitido el incremento de enfermedades cardiovascu-lares. Con las reservas que establece la prácticaclínica en la que frecuentemente coexisten diferen-tes factores de riesgo, la intervención sobre uno deellos, permite analizar su fuerza potencial de causa-lidad. Los estudios han mostrado que la interven-ción sobre el hábito de fumar, niveles de colesterolsérico, control de hipertensión arterial y de factorestrombogénicos han permitido reducir la incidenciade eventos cardiovasculares.

El efecto benéfico del tratamiento antitrombóti-co en los síndromes coronarios agudos (anginainestable e infarto del miocardio con y sin onda Q),se refleja en la superioridad del tratamiento combi-nado con heparina y aspirina, sin embargo, ningunade ellas sola o en combinación previene completa-mente la formación de trombos y nuevos eventosvasculares, limitación que obedece a que estos fár-macos actúan sobre sólo dos de los más de 90 ago-nistas plaquetarios conocidos. El mecanismo de ac-ción de la heparina involucra su unión a antitrombi-na III y estimulación de su actividad inhibitoriahacia trombina y otros factores de coagulación, enpresencia de antitrombina III inhibe la activación

AterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAterotrombosis

Síntesis y actividad de trombinadespués de suspender infusión de heparina

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

15

10

5

0

5

4

3

2

1

0

PCA(ng/mL)L

F1+2(nmol/L)FPA

(ng/mL)

0 3 6 10 24

Horas

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plaquetaria, sin embargo, tiene limitaciones inhe-rentes a sus propiedades farmacológicas. La hepari-na se une a proteínas plasmáticas que compiten consu unión a antitrombina III y contribuye a la varia-bilidad en la dosis respuesta y desarrollo de resis-tencia a la heparina. Asimismo, su unión a las célu-las endoteliales y macrófagos es responsable de sumecanismo de depuración dosis dependiente. Latrombina unida a fibrina y factor Xa en el complejode protrombina sobre la superficie de la plaqueta esrelativamente resistente a inactivación por la com-binación de heparina y antitrombina III, que reducesu eficacia antitrombótica. En diferentes estudiosse ha observado un incremento transitorio de la fre-cuencia de eventos al suspender la heparina, noobstante continuar con aspirina (Figura 6). Esta ac-tividad procoagulante transitoria temporal puedeobedecer a consumo de antitrombina y liberación dela inhibición de la vía extrínseca del factor tisulardurante la terapia con heparina. Aunado a lo ante-rior, la trombina unida a fibrina dentro del trombo noes inactivada por la heparina; una vez que esta últi-ma es eliminada de la circulación, la trombina libe-rada del material trombótico residual induce retornoal estado procoagulante. La utilización de fármacoscuya acción inhibitoria de trombina se extiende a laintegrada al trombo, (hirudina, argatroban e inogat-gran), no parecen prevenir la hipercoagulabilidad alsuspender el tratamiento (Figura 7). Esto sugiereque la generación de novo de trombina parece serresponsable de este estado hipercoagulabilidad a lar-go plazo.7

La heparina estándar consiste de glicosaminogli-canos con masa molecular de 2,000 a 30,000 Daltons(Da), misma que puede ser fraccionada física o quí-micamente en varios componentes. Las fraccionescon masa molecular de 2,000 a 6,000 Da (heparinasde bajo peso molecular) se unen menos a las proteí-nas plasmáticas y a las células endoteliales que lesbrinda una dosis respuesta mucho más predecible, ladepuración es independiente de la dosis y su vidamedia es significativamente más prolongada. Seunen menos a las plaquetas y producen menos ten-dencia a sangrados microvasculares y tienen un efec-to antitrombótico equivalente a la heparina estándarno fraccionada. La heparina de bajo peso molecularen combinación con aspirina en pacientes con anginainestable o infarto del miocardio sin onda “Q” de-mostró disminución de mortalidad e infarto del mio-cardio, cuando fue comparada con placebo. Cuandocomparada con heparina estándar la frecuencia demortalidad, infarto o angina recurrente fue similar a

los seis días. Cuando la heparina de bajo peso mole-cular se administra una vez al día durante 6 a 45días, la frecuencia de eventos a largo plazo fue simi-lar que cuando fue comparada contra placebo, estosdatos no apoyan que el tratamiento prolongado conheparina de bajo peso molecular confiera un benefi-cio adicional sobre la aspirina sola.22

Estudios in vitro y preliminares en pacientes de-mostraron que fármacos como la hirudina y arga-troban tienen efecto antitrombótico directo y máspotente que la heparina. En el estudio TIMI 9 enpacientes que recibían tratamiento fibrinolítico nose observaron diferencias significativas globalesentre hirudina y heparina, de hecho existió una ten-dencia no significativa en contra, en los pacientestratados con hirudina.23 En el estudio GUSTO IIb,los pacientes con síndrome coronario agudo, fuerontratados con un bolo de hirudina o heparina intrave-nosa y posteriormente ambos grupos con infusióncontinua de heparina por 72 horas. Los pacientestratados con hirudina presentaron un riesgo signifi-cativamente menor de muerte o infarto del miocar-dio a las 24 y 48 horas, en comparación con hepari-na. A los 30 días el 8.9% de los pacientes tratados

Figura 7. Actividad de la generación de trombina medida por el complejotrombina/antitrombina (TAT) y fibrinopéptido A (FPA), la infusión de argatro-ban, tiene efectos inhibitorios directos sobre la trombina incluyendo aquéllaintegrada al trombo. Al igual a lo observado con heparina, al suspender lainfusión de argatroban en pacientes con angina inestable, se observa unretorno al estado de hipercoagulabilidad, en las siguientes horas.

AterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAterotrombosis

Síntesis y actividad de trombinaTAT

(ng/mL)

4.0

3.5

3.0

2.5

2.2

2.0

1.5

1.0

0.5

4

3

2

1

0

FPA(ng/mL)

6 horas4 horas2 horas5 minutos

Infusión deargatroban

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con hirudina y el 9.8% de los que recibieron hepari-na, presentaron infarto del miocardio no mortal, re-infarto o muerte. El riesgo de sangrado moderadofue mayor en el grupo de hirudina. El modesto be-neficio de la hirudina con relación a la heparinapuede ser explicado posiblemente por la dosis utili-zada de hirudina, si bien estudios previos remarca-ron la estrecha ventana terapéutica, que a dosis ele-vadas se asocia con un incremento en el riesgo dehemorragia grave.24

Diferentes estudios se han enfocado a valorar larespuesta al tratamiento antitrombótico en preven-ción primaria y secundaria. La inhibición de laagregación plaquetaria con ácido acetilsalicílico es

mediada por acetilar selectivamente la sintetasa-1de prostaglandina H plaquetaria que causa la pérdi-da irreversible de su actividad ciclooxigenasa, queresulta en bloqueo de la conversión de araquidona-to a prostaglandina H2 (PGH2), un paso necesarioen el camino de síntesis de tromboxano A2(TxA2).21 Su efecto inhibitorio se inicia a los pocosminutos, incluso antes de la aparición del fármacoen la circulación sistémica, probablemente comoresultado de acetilación presistémica de la enzimaplaquetaria, en la circulación portal. Dada la carac-terística de la plaqueta de ser anucleada tiene inca-pacidad para sintetizar nuevamente la ciclooxigena-sa, de esta forma la inhibición es permanente e irre-

Figura 8. Sitios de acción de fármacos antiplaquetarios, factores agonistas y mecanismos asociados de activación plaquetaria.

Dipiridamol

AspirinaSulfinpirazona

ProstaciclinaPGE1

Trombina,tromboxano A2,

epinefrina

Adenil-ciclasa

Fosfodiesterasa

Agregaciónplaquetaria

Exposición dereceptores

de fibrinógeno

Modificacióncitoesqueleto

Fosfolipasa A2

Trombina, ADP, colágena,tromboxano A2, serotonina,factor activador plaquetario

Fosfoinocitol-específico,Fosfolipasa C

Calcio librecitosólico

Proteincinasa C

EndoperóxidosPGG2 - PGH2

Liberación deácido araquidónico

Ciclooxigenasa

Sintetasa detromboxano

Activación

Activación

Inhibición

Inhibición

AMPc

5’AMP

ATP

Receptoresplaquetarios

Receptoresplaquetarios

Ticlopidina,clopidogrel

Secreción deADP, serotonina

fibrinógeno

Tromboxano A2

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versible durante la vida media de 7-10 días de lasplaquetas. Por inactivar la ciclooxigenasa la aspiri-na bloquea también la producción de prostaciclina(PGI2), que inhibe la activación plaquetaria, sinembargo, la PGI2 también se produce en el endote-lio vascular (Figura 8). Los estudios de prevenciónsecundaria con aspirina, han mostrado disminuciónde mortalidad cardiovascular, disminución de even-tos vasculares cerebrales y en menor magnitud, demortalidad. La dosis de aspirina de 85 a 325 mg aldía mostró ser más eficaz que dosis mayores. Estasaturabilidad de dosis bajas es consistente con lahipótesis de que el mecanismo de acción es entera-mente dependiente de la acetilación de la sintetasa-1 de prostaglandina H plaquetaria.

The Second International Study of Infarct Survi-val (ISIS-2) analizó la eficacia de 162.5 mg al díade aspirina iniciada dentro de las primeras 24 horasde inicio de síntomas de infarto del miocardio en17,187 pacientes comparado con estreptoquinasa,aspirina o ambos fármacos. La estreptoquinasa yaspirina redujeron en forma similar la mortalidad a5 semanas (25% y 23%), la combinación de ambosfue significativamente más efectiva, con una reduc-ción de 45%. La frecuencia de reinfarto y eventovascular cerebral no fatal disminuyó con la aspirinaen un 50%.25 The Research Group on Instability inCoronary Artery Disease (RISC) analizó los efectosde 75 mg al día de aspirina, en pacientes con anginainestable o infarto del miocardio sin onda “q”. Des-pués de tres meses de tratamiento, la aspirina dis-minuyó la incidencia de infarto y muerte por 64%comparado con placebo.26 La sulfinpirazona, uninhibidor débil de la ciclooxigenasa, que sólo li-mita parcialmente la síntesis plaquetaria de trom-boxano A2, ha demostrado poca efectividad clíni-ca. El Antiplatelet Trialist Collaboration, un meta-análisis que incluyó 18,000 pacientes, reveló quela aspirina redujo la mortalidad cardiovascular en13%; infarto del miocardio no fatal 31% y deevento vascular cerebral 42%. La aspirina solamostró eficacia similar a la combinación con dipi-ridamol y fue superior a sulfinpirazona. En térmi-nos de reducción absoluta de riesgo, el tratamien-to de 1,000 pacientes con infarto agudo del mio-cardio con aspirina durante un mes previene 38eventos vasculares fatales y no fatales.27 Estudiosen pacientes con angina estable han mostrado dis-minución en la frecuencia de infarto del miocardioy en menor magnitud de disminución de mortali-dad, así como una disminución en la progresiónangiográfica de la lesión aterosclerosa.

Otros agentes antiplaquetarios que han sido eva-luados, incluyen inhibidores de activación plaqueta-ria inducidos por difosfato de adenosina (ticlopidinay clopidogrel) o por tromboxano A2 (ridogrel). Se-mejante a los inhibidores de trombina y aspirina, es-tos fármacos inhiben la agregación plaquetaria enrespuesta a un solo agonista plaquetario. El mecanis-mo de acción de la ticlopidina no está plenamentedefinido, se considera que actúa en la transducciónde la señal inducida por difosfato de adenosina ytrombina y en la interacción de los receptores GPIIb-IIIa con sus ligandos. Los resultados en el Studiodella Ticlopidina nell’ Angina Instabile (STAI), fue-ron similares a aquellos estudios con aspirina sola.La reducción de infarto y muerte a los seis meses,fue del 50%. En este estudio se observa que la ticlo-pidina no ofrece protección en las primeras dos se-manas, lo cual concuerda con la evidencia farmaco-dinámica y farmacocinética de acumulación lenta dela ticlopidina en el plasma.28

El entusiasmo temprano para el uso de férulas in-tracoronarias para resolver el problema de la oclu-sión temprana y reestenosis posangioplastia, se vioensombrecido por la elevada frecuencia de trombo-sis, el tratamiento intensivo con anticoagulantes yantiagregantes plaquetarios redujo la frecuencia detrombosis en el sitio de la férula intracoronaria, perose asoció con incremento en la frecuencia de compli-caciones hemorrágicas, además de prolongar la es-tancia hospitalaria. Colombo A, demostró que laaplicación óptima de la férula intracoronaria, bienadosada a la pared con insuflación del balón a altapresión y tratamiento combinado con aspirina y ti-clopidina, redujo la frecuencia de complicacio-nes.28,29 En el estudio STARS se compararon tres di-ferentes estrategias posterior a implante de férula in-tracoronaria: aspirina sola, aspirina conanticoagulante oral y aspirina más ticlopidina. Lafrecuencia de oclusión del stent fue significativa-mente más baja con aspirina más ticlopidina (0.6%)que con anticoagulación convencional (2.5%) o aspi-rina sola (3.6%).30 El tratamiento antiplaquetariocombinado después del implante de férula intracoro-naria se asocia con reducción en la frecuencia decomplicaciones de sangrado y de oclusión subagudadel stent cuando es comparada con anticoagulaciónoral. Sin embargo, la frecuencia de mortalidad total einfarto del miocardio no fatal no difiere significati-vamente.30,31 La oclusión del stent en las primeras24 horas después de su colocación fue más alta cuan-do fue comparada a anticoagulación oral, el trata-miento antiplaquetario previo a la colocación de la

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férula intracoronaria o los inhibidores de la glicopro-teína IIb-IIIa, representan aspectos potenciales quepueden ayudar a reducir la morbilidad y mortalidadde los stents intracoronarios. La demostración deesta asociación es bien tolerada, abre camino para lainvestigación de su aplicación en otros síndromescoronarios y extracoronarios, en los cuales el trata-miento con aspirina brinda resultados favorables,pero limitados.21

Se han ensayado diferentes estudios de preven-ción secundaria, con anticoagulantes cumarínicos,éstos han demostrado una disminución en la fre-cuencia de reinfarto, de infarto y evento cerebro-vascular no fatal y en menor magnitud de mortali-dad cardiovascular, cuando son comparados contratratamiento placebo. La similitud de respuesta en elmismo sentido de anticoagulantes y antiagregantesplaquetarios en prevención secundaria, llevó al di-seño de protocolos que comparan ambas estrategiasde tratamiento, dentro de ellos destacan el estudioGAMIS (German-Austrian Myocardial InfarctionStudy) y el EPSIM (French Enquete de PreventionSecundaire de l’Infarctus de Myocarde), ambos enpacientes posterior a infarto del miocardio y quemostraron resultados similares en cuanto a mortali-dad y reinfarto, pero con mayor frecuencia de mo-lestias gastrointestinales en el grupo de aspirina yde hemorragias graves en el grupo con anticoagu-lante cumarínico.32,33 En los pacientes que recibenterapia trombolítica durante la fase aguda del infar-to del miocardio el estudio APRICOT (Aspirin vsCoumadin in Prevention of Reoclusion and Recu-rrent Ischemia After Successful Thrombolysis), de-mostró que la terapia con 325 mg de aspirina al díaversus heparina seguida de warfarin sódico (INR2.8 a 4.0) , después de documentar la permeabilidadtemprana de la arteria coronaria, no evidenció dife-rencias en mortalidad o reoclusión coronaria a lostres meses.34 Si la asociación de terapia anticoagu-lante y antiagregante plaquetario brindara un mayorbeneficio en pacientes que han presentado un even-to coronario, es la interrogante de dos estudios quese encuentran actualmente en proceso (EstudiosCARS, CHAMP). Las investigaciones sobre el tra-tamiento con aspirina y anticoagulantes en preven-ción secundaria posterior a infarto del miocardio oenfermedad coronaria estable indican que estos fár-macos otorgan protección al reducir las tasas de in-farto del miocardio o muerte cardiovascular. Laventaja de la primera no está con relación a unamayor efectividad, sino con relación a facilidad demanejo, costo y vigilancia. Los segundos tienen su

mayor indicación en pacientes con embolismo sis-témico, trombosis intracavitaria, aneurisma ventri-cular o daño miocárdico, ectasia coronaria y fibrila-ción auricular.

En prevención primaria, el papel de la terapiaantitrombótica con aspirina se ha analizado en dosestudios, el US Physicians’ Health Study que inclu-yó 22,000 médicos varones de 40 a 84 años, quie-nes recibieron 325 mg de aspirina al día o placebo,durante cinco años. Se observó en el grupo tratadocon aspirina, disminución de 44% de infarto delmiocardio en aquellos mayores de 50 años, (de0.4% a 0.2% por año); la mortalidad cardiovascularfue similar en ambos grupos, con incremento nosignificativo de 0.1% a 0.2% en hemorragia cere-bral y de 0.3% a 0.5% de hemorragia gastrointesti-nal que requirió transfusión en el grupo tratado conaspirina.35 El estudio británico de médicos varonesde 50 a 78 años, compara tratamiento con 500 mg aldía de aspirina con ausencia de tratamiento. A seisaños no se observó diferencia en la frecuencia deinfarto del miocardio o muerte cardiovascular, conincremento no significativo en la frecuencia deeventos cerebrales en el grupo con aspirina.36 Enambos estudios la prevalencia de eventos cardio-vasculares fue muy baja y la reducción absoluta deriesgo muy pequeña, por tanto la recomendación detratamiento antitrombótico en prevención primariaes discutible. Sin embargo, la frecuencia de infartoes consistentemente más elevada entre aquéllos confactores de riesgo con incrementos de l.4 veces, enaquéllos con historia familiar de enfermedad coro-naria a 5 veces, en aquellos con diabetes y con ries-go intermedio cuando asociado a tabaquismo, disli-pidemia e hipertensión arterial.37 Por tanto, la aspi-rina debe considerarse en la prevención primaria envarones mayores de 50 años, quienes tienen facto-res de riesgo para el desarrollo de enfermedad car-diovascular. El papel de la aspirina en mujeres escontroversial, al respecto los resultados delWomen’s Health Study en 45,000 enfermeras de 45años o mayores actualmente en desarrollo brindaráinformación adicional al respecto.

Cuando la integridad del endotelio vascular seinterrumpe, la matriz subendotelial es expuesta alas plaquetas circulantes y factores plasmáticos decoagulación. Las principales glicoproteínas suben-doteliales involucradas en la adhesión plaquetariason el factor von Willebrand, colágena y posible-mente fibronectina y vitronectina. La adhesión pla-quetaria a su ligando el factor von Willebrand estámediado por el receptor de la plaqueta glicoproteí-

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na Ib (GP-Ib), mismo que está expuesto sobre la su-perficie de las plaquetas no activadas y es el recep-tor más importante para la adhesión plaquetaria. Elproceso de adhesión de las plaquetas en hemostasiaes único, ya que ocurre sin activación previa de lasplaquetas. Después de que se forma una monocapade plaquetas sobre la lesión endotelial, factores es-pecíficos inducen la activación de las plaquetas(Figura 3). Agonistas que provienen de la sangre yde la pared vascular y son reconocidos por los nu-merosos receptores de la pared plaquetaria, cuya re-sultante es aumento en las concentraciones de cal-cio intraplaquetario, contracción del citoesqueletoy cambio de su forma a esferas espinosas que per-miten la interacción de receptores capaces de reco-nocer al fibrinógeno y otras proteínas de adhesión einducir a los gránulos internos a liberar sus consti-tuyentes, difosfato de adenosina (ADP), serotonina,proteínas de adhesión, factores de coagulación yfactores quimiotácticos y promotores de crecimien-to, que amplifican las señales intravasculares pro-coagulantes y proliferativas. La multitud de proteí-nas de adhesión en la matriz subendotelial que inte-ractúan con los receptores de la plaqueta indica unmecanismo de unión amplio para mediar la interac-ción de plaquetas con la pared vascular lesionada.

Algunos receptores interactúan con múltiples ligan-dos, en tanto que la inhibición de la plaqueta estámediada por AMPc y GMPc inducidos por prosta-ciclina u óxido nítrico respectivamente. La eficacialimitada de la aspirina en reducir en alrededor del50% la frecuencia de eventos vasculares cardiacos ycerebrales, puede ser explicada por no ser suficienteel bloqueo de la ciclooxigenasa para suprimir la for-mación del trombo intravascular. Por otro lado, elhecho de que independientemente del agonista queestimula las plaquetas, el común denominador es laactivación de un receptor específico y responsablede la agregación plaquetaria. Este receptor glicopro-teína IIb-IIIa (GP IIb-IIIa), a diferencia del receptorGP Ib, se activa únicamente después que la plaquetaha sido estimulada y el calcio citosólico ha aumenta-do. Este receptor tiene una alta afinidad por la se-cuencia arginina-glicina-ácido aspártico (RGD), lacual se encuentra en el fibrinógeno, factor vonWillebrand, fibronectina, vitronectina y trombos-pondina. El fibrinógeno, principalmente por sus ele-vadas concentraciones en el plasma es el polipéptidoprimariamente involucrado en la agregación plaque-

Figura 9. La activación plaquetaria induce cambios en la forma de lasplaquetas y en la conformación de sus receptores GP IIb-IIIa transformán-dolos de un estado no receptivo a un estado ligando-receptivo, que permiteque estos receptores se unan a moléculas de fibrinógeno, creando puentesde fibrinógeno entre las plaquetas adyacentes y facilitando y promovien-do la agregación plaquetaria.

Agregación plaquetaria

Agregación plaquetaria

Receptores GPIIb-IIIaocupados por fibrinógeno

(Establece puentes entrelas plaquetas adyacentes)

Inhibición deagregación plaquetaria

Receptores GPIIb-IIIaocupados por antagonistas

Plaquetas enreposo

Receptor GPIIb-IIIaen estado

no receptivo-ligando

ADP = Difosfato de adenosina.

AterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAterotrombosisAterotrombosis

Plaqueta activada

Receptor GPIIb-IIIaen estado

receptivo-ligando

Agonista

Trombina, ADP,epinefrina, otros

Fibrinógeno

AntagonistaReceptor GPIIb-IIIa

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taria. La característica de ser un dímero bivalente lepermite al fibrinógeno establecer puentes entre lasplaquetas adyacentes y promover la agregación pla-quetaria (Figura 9).

La expresión de la integrina GP IIb-IIIa sólo seobserva en las plaquetas, donde se encuentra am-pliamente distribuida sobre su superficie, (aproxi-madamente 50,000 por cada célula). Algunos pépti-dos derivados de venenos de serpiente contienen lamisma secuencia RGD y tienen la capacidad debloquear los receptores GP IIb-IIIa, sin embargo unproblema de estos péptidos también llamados des-integrinas es que no son específicas para los recep-tores GP IIb-IIIa e inducen bloqueo de otras proteí-nas adherentes a células endoteliales y leucocitos.El veneno de la serpiente Sistrurus M barbouri ex-presa especificidad por el receptor GP IIb-IIIa, estoparece obedecer a la sustitución de lisina (K) en lu-gar de arginina (R) en la secuencia RDG dando lu-gar a una secuencia KGD cuya acción es más espe-cífica y reversible sobre el receptor GP IIb-IIIa. In-formación que ha dado lugar al desarrollo dediferentes fármacos tanto naturales (anticuerposmonoclonales) como sintéticos que bloquean el re-ceptor glicoproteína IIb-IIIa. Al bloquear el 80% delos receptores, la agregación plaquetaria es prácti-camente eliminada, pero el tiempo de sangrado sóloligeramente prolongado, esto obedece a que la ad-hesión plaquetaria está respetada y puede contribuira la hemostasia (Figura 9).

El anticuerpo monoclonal tiene una alta afinidadpor el receptor GP IIb-IIIa y dependiendo de la do-sis puede resultar en bloqueo de más del 80% de losreceptores y reducir la agregación plaquetaria enmenos del 20%. Inhibición de la agregación pla-quetaria que no es reversible y puede durar variosdías, situación que puede limitar su utilidad en con-diciones inestables que pueden requerir procedi-mientos invasivos no planeados. Por otro lado, eluso de grandes dosis puede estimular la prolifera-ción de anticuerpos neutralizantes y limitar su efi-cacia en dosis subsecuentes. Esta inmunogenicidadse previene al remover el fragmento Fc del anti-cuerpo monoclonal 7E3 y unir los fragmentos Fab ainmunoglobulina humana, formando un compuestoquimérico llamado abciximab ó c7E3, aprobado porla Food and Drug Administration para uso clínicoen l994. Utilizando la secuencia RGD de los ligan-dos naturales, se han sintetizado diferentes blo-queadores de estos receptores que se caracterizanpor competir por el receptor, a diferencia del ab-ciximab que se une al receptor, bloquean mayor nú-

mero de receptores a mayor concentración y revier-ten rápidamente al suspender la administración.Con ellos la frecuencia y riesgo de hemorragia esmenor y su reversibilidad permite su utilización ensituaciones inestables. Con la sustitución de argini-na por lisina en la secuencia RGD, se crea un pépti-do con secuencia KGD, que tiene mayor especifici-dad por el receptor GP IIb-IIIa.

Los antagonistas parenterales de los receptores GPIIb-IIIa plaquetarios han mostrado su eficacia en re-ducir las complicaciones isquémicas después de unaintervención intracoronaria por vía percutánea y en eltratamiento de síndromes isquémicos agudos (38,39).Excepto el abciximab, éstos tienen una corta duraciónde acción y los beneficios clínicos tempranos obser-vados en las primeras 24 a 72 horas de infusión intra-venosa, no se han mantenido en forma consistente alos 30 días de seguimiento. Esta observación sugierela necesidad de una inhibición más prolongada de laagregación plaquetaria. En este contexto la aspirina,ticlopidina y clopidogrel son eficaces en prevenciónsecundaria de eventos isquémicos. El desarrollo de in-hibidores de estos receptores activos por vía oral,ofrece el potencial para inhibir la agregación plaque-taria en forma sostenida.

Este grupo de fármacos se ha estudiado principal-mente en pacientes con procedimientos de interven-ción intracoronaria, donde la ruptura y actividad dela placa aterosclerosa y formación de trombo pla-quetario son elementos críticos en la expresión delespectro isquémico por trombo y tono vascular en lafase aguda y reestenosis a largo plazo. Los estudiosEPIC, EPILOG y CAPTURE40-43 con anticuerposmonoclonales (abciximab), en pacientes con bajo yalto riesgo posterior a angioplastia, el análisis a 30días mostró disminución conjunta del 30% en morta-lidad, infarto del miocardio o revascularización. Alos seis meses de seguimiento en número de eventosisquémicos, especialmente la necesidad de una se-gunda revascularización, fue reducida por 26% enlos pacientes que recibieron abciximab.41 La fre-cuencia de hemorragia es mayor comparada con pla-cebo, principalmente cuando se administra en pa-cientes con angioplastia de rescate, posterior a trom-bólisis farmacológica fallida. La frecuencia y riesgode hemorragia es menor con inhibidores de la glico-proteína IIb-IIIa que a diferencia del abciximab, quese une al receptor, éstos compiten por el receptor(eptifibatide, tirofiban, lamifiban), y se caracterizanpor bloquear mayor número de receptores a mayorconcentración y cuya acción revierte rápidamente alsuspender la administración.44

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En el estudio TIMI 12 se analiza al sibrafiban, unantagonista selectivo de los receptores GP IIb-IIIapor vía oral y comparado con aspirina, administradosdurante 28 días en pacientes con síndrome coronarioagudo (angina inestable, infarto del miocardio con osin onda “q”). El grado de inhibición de la agrega-ción plaquetaria varió con relación directa a la dosis.La presencia de hemorragias mayores fue rara y si-milar a la aspirina, pero la frecuencia de hemorragiasmenores fue más común en el grupo con sibrafiban.No se observaron diferencias en la frecuencia deeventos clínicos.45 El estudio ORBIT mostró que elxemilofiban, antagonista de naturaleza no peptídicaadministrado por vía oral durante cuatro semanasmás aspirina, en pacientes tratados con angioplastiao angioplastia más stent intracoronario, induce inhi-bición de la agregación plaquetaria en forma sosteni-da. Se observó asimismo una tendencia no significa-tiva a reducir los eventos clínicos isquémicos en lospacientes que no recibieron abciximab durante elprocedimiento intervencionista.46

Surgen diferentes interrogantes por definir conrelación a este grupo de fármacos. ¿Cuál es el nivelóptimo de inhibición plaquetaria y la duración deltratamiento, para lograr la estabilización vascular yobtener el máximo beneficio clínico? ¿El trata-miento por tiempo indefinido, otorga mayor benefi-cio clínico? Aún por definirse el papel potencial deeste grupo de fármacos en prevenir la reestenosisen pacientes con angioplastia y férula intracorona-ria, al igual que en aquellos pacientes con anginainestable o infarto del miocardio en quienes no serealiza revascularización quirúrgica o angioplastiatemprana.

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Dirección para correspondencia:

Dr. Juan Carlos Necoechea AlvaCentro Médico Nacional Siglo XXI, IMSSAv. Cuauhtémoc 330Col. Doctores06725 México, D.F.