resumen abstract - scielo.isciii.esscielo.isciii.es/pdf/asisna/v28n3/revision2.pdf · les por...

367An. Sist. Sanit. Navar. 2005, Vol. 28, Nº 3, septiembre-diciembre

REVISIONES

Linfoma cerebral primario: revisión bibliográfica y experiencia en elHospital de Navarra en los últimos 5 años (2000-2004)Primary CNS Lymphoma: bibliographical review and experience at theHospital of Navarre in the last 5 years (2000-2004)

I. Zazpe1, P. de Llano2, A. Gorosquieta3, T. Cabada4, T. Tuñón2, A. Vázquez1, J. Azcona1, A.Gallo-Ruiz1, E. Portillo1

Correspondencia:Idoya Zazpe CenozServicio de NeurocirugíaHospital de NavarraIrunlarrea, 331008 PamplonaTfno. 848 42 21 90E-mail: [email protected]

RESUMENEl linfoma cerebral primario (PCNSL, “Primary

CNS Lymphoma”) es un linfoma no Hodgkin agresivoque se origina en el sistema nervioso central sin evi-dencia de linfoma en otra localización en el momentodel diagnóstico. Los linfomas cerebrales primarios sonmenos conocidos y caracterizados que sus homólogoslos linfomas sistémicos, por tratarse de una entidadpoco frecuente hasta hace unas décadas. Sin embargo,el gran ascenso de incidencia que está experimentandoesta patología en las últimas tres décadas y que aún noha sido explicado, hace necesario la existencia de másestudios para conocer mejor la etiopatogenia de estaentidad. Gracias a los nuevos regímenes de tratamien-to, el pronóstico de esta patología ha mejorado signifi-cativamente en los últimos años. Sin embargo, el trata-miento del linfoma cerebral primario continúa plante-ando numerosas controversias en la actualidad, debi-do a su elevada neurotoxicidad en los pacientes mayo-res de 60 años, grupo de pacientes frecuentementeafectado por esta patología. Para resolver éstas y otrascuestiones se precisa ahondar en el estudio del linfomacerebral primario y la realización de potentes ensayosclínicos.

Palabras clave. Linfoma cerebral primario. Tumo-res fantasma. Protocolo DeAngelis.

ABSTRACTPrimary cerebral lymphoma (Primary CNS

Lymphoma, PCNSL) is an aggressive non-Hodgkinlymphoma that originates in the central nervoussystem without evidence of lymphoma in any otherlocalization at the time of diagnosis. Primary cerebrallymphomas are less well-known and are characterizedthan their homologues the systemic lymphomas, asthey are an entity whose frequency was scarce until afew decades ago. However, the great rise in incidencethat this pathology has undergone over the last threedecades, and which is still unexplained, makes morestudies necessary to better understand theetiopathology of this entity. Thanks to the new systemsof treatment, the prognosis of this pathology hasimproved significantly in recent years. Nonetheless,treatment of primary cerebral lymphoma continues togive rise to numerous controversies at present due toits high neurotoxicity in patients over 60 years of age,a group of patients frequently affected by thispathology. To resolve these and other questions it isnecessary to deep in the study of primary cerebrallymphoma and to carry out high quality clinical trials.

Key words. Primary Central Nervous SystemLymphoma. Ghost tumors. DeAngelis Protocol.

1. Servicio de Neurocirugía. Hospital de Nava-rra. Pamplona.

2. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital deNavarra. Pamplona.

3. Servicio de Hematología. Hospital de Nava-rra. Pamplona.

4. Servicio de Radiología. Hospital de Navarra.Pamplona.

Aceptado para su publicación el 19 de agosto de2005.

An. Sist. Sanit. Navar. 2005; 28 (3): 367-377.

INTRODUCCIÓNEl linfoma cerebral primario (PCNSL,

“Primary CNS Lymphoma”) es un linfomano Hodgkin agresivo que se origina en elcerebro, ojos, leptomeninges o médulaespinal sin evidencia de linfoma en otralocalización en el momento del diagnósti-co1. Se trata de neoplasias originadas nor-malmente por células de tipo B y que resul-tan indistinguibles microscópica e inmuno-lógicamente de los linfomas sistémicos noHogdkin. En contraposición, los linfomascerebrales secundarios resultan de laextensión al Sistema Nervioso Central(SNC) de un linfoma sistémico. Determina-dos tipos histológicos de linfoma sistémi-co, como el linfoma de Burkitt y el linfomalinfoblástico del manto y linfomas dedeterminadas localizaciones, como el ani-llo de Waldeyer, mama, testículos y médu-la ósea, tienen especial tropismo paraextenderse al SNC, siendo estos linfomassecundarios los linfomas más frecuentes anivel del SNC. Se desconoce por qué elPCNSL se desarrolla primariamente en unórgano que carece de sistema linfático. Sehan postulado diversas hipótesis como:que las células tumorales se originen en unórgano linfoide y posteriormente se asien-ten en el SNC por determinadas moléculasde adhesión, que dichas células sean siste-máticamente erradicadas por un sistemainmune intacto, pero quedasen relativa-mente protegidas en el interior del SNC, oque un proceso inflamatorio policlonalintracerebral progrese a una expansiónmonoclonal neoplásica.

Los PCNSL fueron descritos por prime-ra vez por Bailey en 1929 como “sarcomaperitelial”. Hemos centrado nuestro estu-dio en los PCNSL por ser menos conocidosy caracterizados que sus homólogos sisté-micos, ya que hasta hace tres décadas setrataba de una entidad muy poco frecuen-te; constituían el 1% de de los tumorescerebrales primarios y el 1% de los linfo-mas. Sin embargo, el gran ascenso de inci-dencia que está experimentando esta pato-logía en la actualidad y que aún no ha sidoexplicado, hace necesario la existencia demás estudios para conocer mejor la etio-patogenia de esta entidad. Su incidencia seha duplicado en las últimas dos décadas,constituyendo en la actualidad un 2% de

los linfomas malignos y un 3% de los tumo-res primarios del SNC2. Su incidencia apro-ximada es de 30 casos de PCNSL por millónde habitantes y año y se han convertido enel segundo tumor maligno cerebral másfrecuente en USA, sólo por detrás de losgliomas2. Este aumento de la incidencia enlas últimas décadas pudo ser debido, engran parte, a la epidemia de VIH. Sinembargo, en la actualidad parece haberdisminuido entre los individuos VIH positi-vos gracias a los avances en la terapia anti-rretroviral y se ha triplicado entre los indi-viduos inmunocompetentes mayores de 60años sin conocerse aún el motivo2,3. Afec-tan más frecuentemente a los varones conuna ratio 1,5:1. El pico de incidencia sesitúa en la sexta década de la vida, siendode aparición más precoz en pacientesinmunodeprimidos (primera década eninmunodeficiencias congénitas y cuartadécada en pacientes transplantados y conSIDA). Si bien los PCNSL pueden afectartanto a pacientes inmunocompetentescomo inmunodeprimidos, determinadascondiciones asociadas a inmunosupresiónconllevan un mayor riesgo de padecer unlinfoma primario del SNC, como:– Conectivopatías autoinmunes: Lupus

eritematoso sistémico (LES), S. Sjögren,artritis reumatoide (AR).

– Pacientes transplantados, síndromesde inmunodeficiencia congénitos (S.Wiskott-Aldrich) y SIDA. El riesgo depadecer un PCNSL en un individuotransplantado es 100 veces mayor queel de la población inmunocompetente,debido al desarrollo de potentes agen-tes inmunosupresores para la preven-ción del rechazo en estos pacientes.

– Respecto al SIDA, la aparición de unPCNSL se da en los estadios de mássevera inmunodepresión (CD4<50/mm3)2.

– Infección por virus de Epstein-Barr4

(presente en las células tumorales enmás del 95% de los casos en individuosinmunodeprimidos, frente a menos del20% en inmunocompetentes).

CLÍNICAPueden causar sintomatología clínica

similar a cualquier otra lesión ocupante de

I. Zazpe y otros

368 An. Sist. Sanit. Navar. 2005, Vol. 28, Nº 3, septiembre-diciembre

espacio intracraneal. La forma clínica dedebut más frecuente es la focalidad neuro-lógica (50-80%). Otras formas de presenta-ción clínica pueden ser: síntomas neurop-siquiátricos (20-30%), hipertensión intra-craneal (10-20%) y crisis epilépticas (5-20%). Pueden debutar con afectación ocu-lar (uveítis o linfoma vítreo), la cual ocurreen alrededor de un 10% de los casos ypuede anteceder a la afectación intracra-neal5. Debido a la tendencia de estos tumo-res a la invasión leptomeníngea, puedenproducir déficit de múltiples pares cranea-les por meningitis carcinomatosa y clínicade compresión medular por afectación lep-tomeníngea a nivel espinal. El tiempomedio entre el comienzo de los síntomas yel diagnóstico es de 2 meses.

NEUROIMAGENLos PCNSL suelen presentarse más fre-

cuentemente como lesiones intraparenqui-matosas, en contraste con los linfomassecundarios que tienden a presentarsemás frecuentemente con invasión leptome-níngea. Los linfomas primarios del SNCson supratentoriales en aproximadamenteun 85% de los casos e infratentoriales en15% de los casos (Fig. 1). Las localizacio-nes más frecuentes son los lóbulos fronta-les, los núcleos profundos de la base y anivel periventricular (Figs. 2 y 3). Entre un25 y un 50% de los pacientes pueden tenerlesiones múltiples en el momento del diag-nóstico; esta cifra puede alcanzar el 85%en individuos inmunodeprimidos.

Normalmente se presentan como lesio-nes hiperdensas que captan contraste(>90%) de forma homogénea (>70%),dando lugar en el tomografía computariza-da (TC) a imágenes como “bolas de algo-dón volantes” (Fig. 4). En resonancia mag-nética nuclear (RMN) tienden a presentar-se como lesiones isointensas o hipointen-sas en T26,7, en contacto con el espaciosubaracnoideo y que se realzan con con-traste8. Pueden presentar edema perilesio-nal y efecto masa, normalmente menorque los gliomas malignos y las metástasis.Frecuentemente se hallan en contacto conla superficie del epéndimo o con las menin-ges, lo que unido a su tendencia a la cap-tación homogénea de contraste puede dar

lugar a un patrón “tipo meningioma”. Adiferencia de los meningiomas, los linfo-mas no presentan calcificaciones y tiendena ser múltiples. Existe una tendencia a laresolución total o completa de las imáge-nes tras la administración de corticoides,por ello estos tumores han sido denomina-dos “tumores fantasma” (“ghost tumors”)9.

EVALUACIÓN SISTÉMICATodos los pacientes con diagnóstico o

con sospecha diagnóstica de linfomadeben ser historiados, explorados y some-tidos a test de laboratorio (incluida serolo-gía del virus de inmunodeficiencia huma-na¯VIH) para descartar la presencia deinmunosupresión. Asimismo debe descar-tarse la existencia de un linfoma sistémico,ya que los linfomas primarios del SNC sonpoco frecuentes y muchos pacientes conlinfoma cerebral tienen un linfoma sistémi-co (linfoma cerebral secundario). El exa-men incluirá idealmente: examen de nódu-los linfáticos, examen de nódulos perihilia-res y pélvicos (TC toraco-abdomino-pélvi-co), analítica de sangre y orina, biopsia de


LINFOMA CEREBRAL PRIMARIO: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Y EXPERIENCIAEN EL HOSPITAL DE …

Figura 1. Imagen axial en secuencia SE poten-ciada en T2 donde se identifica unaalteración de señal, hiperintensa, queafecta al lado derecho de la protube-rancia, pedúnculo cerebeloso medioderecho y cerebelo adyacente.

médula ósea coxal y ecografía testicular envarones10.

Además todos los pacientes deben sersometidos a un examen oftalmológico paradescartar infiltración ocular, análisis deLCR (mediante punción lumbar si no exis-te efecto masa) para valorar posible infil-tración leptomeníngea y RMN espinal paradescartar infiltración a ese nivel11. Hasta enun tercio de los casos de PCNSL en pacien-tes inmunocompetentes pueden encon-trarse células malignas en líquido cefalo-rraquídeo (LCR) tras punción lumbar11.

ANATOMÍA PATOLÓGICALas células neoplásicas son idénticas a

las de los linfomas sistémicos. La mayoríason linfomas no Hodgkin de grado alto ointermedio de malignidad, de distribuciónperivascular y con marcadores de superfi-cie de linfocitos tipo B12 (Figs. 5 y 6). Excep-cionalmente se han encontrado PCNSL ori-ginados a partir de células linfoides tipo T13

y casos de linfomas de bajo grado14.

I. Zazpe y otros


Figura 2. Corte axial de TC con contraste ioda-do: se observa una lesión de bordesmal definidos, que afecta a la sustan-cia blanca adyacente al atrio ventri-cular, realzada tras la administraciónde contraste y con moderado edemavasogénico perilesional.

Figura 4. Corte axial de TC sin contraste: seidentifica una lesión de localizaciónperiférica hiperdensa, con acusadoedema vasogénico secundario.

Figura 3. Corte coronal en secuencia SE poten-ciada en T1 tras la administración degadolinio: se identifica la lesión hipe-rintensa, que presenta asimismo unrealce significativo tras la administra-ción de contraste.

Macroscópicamente se asemejan a losgliomas de alto grado, pueden tener carác-ter infiltrativo y zonas necróticas.

Microscópicamente están constituidospor masas de células linfoides densamentepobladas, especialmente en el centro deltumor donde incluso llega a desaparecer laestructura del parénquima cerebral. Lascélulas linfoides se disponen típicamentealrededor de los vasos (disposición peri-vascular) (Fig. 6). Las células se asientan enlos espacios de Virchow-Robin, donde sepa-ran las fibras de reticulina existentes a lavez que inducen la formación de nuevasfibras, dando lugar a múltiples anillos con-céntricos de reticulina en los espacios peri-vasculares. Esta disposición se hace másevidente en la periferia del tumor, donde ladensidad celular es menor. Aunque se tratade masas bien definidas, no es raro encon-trar invasión tumoral más allá de los már-genes macroscópicos15. La necrosis coagu-lativa se da con mayor frecuencia en loscasos asociados a inmunodepresión15.

GENÉTICA MOLECULAREn comparación con otros linfomas ori-

ginados fuera del SNC, la biología molecu-lar y la genética de los PCNSL no ha sidobien caracterizada16. Se desconoce conprecisión el espectro mutacional de los

oncogenes y genes supresores en elPCNSL17. Son pocos los estudios molecula-res y de citogenética llevados a cabo enPCNSL18. Las pérdidas de material genéticomás frecuentes se sitúan en el cromosoma6q18 y las ganancias más frecuentes a nivelde 12q18. Las ganancias cromosómicas sonmás frecuentes que las pérdidas18. Las pér-didas de material en la región cromosómi-ca 6q se han relacionado con un peor pro-nóstico18. Asimismo se ha relacionado lametilación del promotor del gen del trans-portador del folato reducido con resisten-cia al metotrexate en PCNSL19.

Algunos estudios han mostrado fre-cuentes anomalías (90%) e inactivación(40-60%) en el gen supresor p14, las cualesson infrecuentes en los linfomas sistémi-cos, lo cual sugiere un diferente mecanis-mo de carcinogénesis en los PCNSL y enlos linfomas sistémicos20. El mecanismoetiopatogénico de los PCNSL también pare-ce ser distinto en individuos inmunosupri-midos e inmunocompetentes21.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTOEl tratamiento se basa en la corticote-

rapia, la quimioterapia y la radioterapia,puesto que se trata de tumores muy sensi-bles a estos tres tratamientos. Estos tumo-res responden bien inicialmente, pero reci-



Figura 5. Tinción hematoxilina-eosina (40aumentos). Patrón angiocéntrico.Infiltrado perivascular concéntrico decélulas tumorales.

Figura 6. Tinción de CD20 (40 aumentos). Loslinfocitos tumorales expresan el antí-geno CD20, que es marcador de loslinfocitos B. Los linfocitos marcadospor la tinción se agrupan principal-mente a nivel perivascular, aunquetambién pueden encontrarse disper-sos en el parénquima cerebral.

divan al tiempo (hasta el 90% durante elprimer año). La recidiva suele producirsedentro del SNC, pero, al contrario que enlos gliomas, puede producirse a distanciadel lugar de aparición inicial.

La biopsia estereotáctica es normalmen-te adecuada para el diagnóstico de estostumores normalmente profundos22. Es con-veniente realizar una biopsia precoz o reti-rar los corticoides previamente a la realiza-ción de una biopsia (excepto si existe ries-go de herniación cerebral) por la tendenciade estos tumores a producir remisiones concorticoides (“ghost tumors”)9. La resecciónquirúrgica parcial o completa de estostumores no cambia el pronóstico. La cirugíaresectiva se realiza normalmente comoforma de diagnóstico en caso de lesionesúnicas accesibles quirúrgicamente, de lasque normalmente no se sospechaba el diag-nóstico de linfoma cerebral como primeraopción diagnóstica o en casos de urgenciapor gran efecto masa con herniación cere-bral. La colocación de un sistema de accesointraventricular con reservorio subcutáneo(Ommaya) para la administración de meto-trexate (MTX) intraventricular forma partedel tratamiento de estos tumores y mejorael pronóstico23.

Se ha comprobado mayor superviven-cia con tratamiento combinado de radiote-rapia y quimioterapia que con radioterapiasola y mejor pronóstico si, además de qui-mioterapia sistémica se emplea quimiotera-pia con MTX intraventricular mediantereservorio Ommaya y no simplementeintratecal (mediante punción lumbar)23.Gracias a este cambio en la línea de trata-miento la supervivencia media de estospacientes se ha triplicado en la última déca-da: de 1 año con radioterapia holocraneal aaltas dosis a más de 3 años con los nuevosregímenes de tratamiento2, que ademásintentan minimizar al máximo la neurotoxi-cidad. Los fármacos quimioterápicos utili-zados deben ser capaces de atravesar labarrera hematoencefálica (BHE), como elMTX , la ciclofosfamida y el AraC24. Los pro-tocolos estándar de tratamiento actual delos linfomas cerebrales primarios asocianaltas dosis de MTX y radioterapia holocra-neal25,26. Se basan, con más o menos varia-ciones, en el protocolo establecido por

DeAngelis27,28 que es el utilizado en nuestrocentro y que resumimos a continuación.

Tras la confirmación diagnóstica porbiopsia y la colocación de un reservorioOmmaya, se instaura tratamiento con corti-coides. Se inicia tratamiento quimioterápi-co con metotrexate iv (vía eficaz para el tra-tamiento de la afectación intraparenquima-tosa) e intraventricular a través del reser-vorio Ommaya (vía eficaz para el tratamien-to de la afectación meníngea). Es importan-te administrar el tratamiento quimioterápi-co con MTX29 antes de proceder al trata-miento radioterápico porque esta secuen-cia de administración minimiza los riesgosde leucoencefalopatía y neurotoxicidad tar-día (deterioro cognitivo y ataxia) de laradioterapia asociada a MTX30. Se ha com-probado mayor deterioro cognitivo en lospacientes tratados con radioterapia y qui-mioterapia, que en aquéllos tratados única-mente con quimioterapia31. Dicha neurotoxi-cidad parece ser mayor en individuosmayores de 60 años (grupo de pacientes fre-cuentemente afectado por linfoma cerebralprimario)32. Por ello, se están llevando acabo ensayos clínicos de regímenes de poli-quimioterapia complementarios al metotre-xate a altas dosis33,34 (topotecan35, temozola-mida, rituximab intratecal36...) sin radiotera-pia para estos pacientes37-39. Para los pacien-tes menores de 60 años, el tratamiento deconsolidación de elección sería la radiote-rapia holocraneal39,40, ya que el retraso deltratamiento radioterápico podría conllevarun peor control de la enfermedad en estospacientes más jóvenes32. La dosis estándarde radiación holocraneal es de 45 Gy. Aque-llos pacientes con linfoma intraoculardeben recibir entre 30 y 40 Gy de radiaciónintraocular37. Las dosis suelen ser menoresque para otros tumores cerebrales. No serecomienda radiación profiláctica espinal,excepto en los raros casos de linfoma intra-medular. Se ha descrito neurotoxicidadpara dosis totales superiores a 36 Gy ydosis diarias fraccionadas superiores a 1,8Gy40. Con todo las dosis suelen ser menoresque para otros tumores cerebrales. Tressemanas tras concluir la radioterapia se ins-taura tratamiento quimioterápico con altasdosis de AraC iv.

El tratamiento del PCNSL planteanumerosas controversias en la actualidad,

I. Zazpe y otros


tales como el papel de la radioterapia y dela quimioterapia intratecal, la dosis y elmomento de administración de la radiote-rapia y la protocolización de distintas pau-tas de tratamiento en función de la edaddel paciente. Para resolver éstas y otrascuestiones se precisa ahondar en el estu-dio del PCNSL y la realización de potentesensayos clínicos40,34

PRONÓSTICOEl pronóstico de los linfomas primarios

de SNC es peor que el de los linfomas sis-témicos41. La supervivencia media sin tra-tamiento es de 1,8-3,3 meses tras el diag-nóstico. Con radioterapia, la supervivenciamedia es de 10 meses39 y con la adición dequimioterapia y MTX intratecal se consi-gue una tasa de respuesta inicial del 85% ylas recurrencias suelen aparecer entre los15 y 45 meses del tratamiento. En general,la supervivencia es mayor que en los glio-mas de alto grado.

Entre los factores de mejor pronósticose encuentran: lesión intracraneal única,ausencia de tumor meníngeo o periventri-cular, ausencia de inmunodeficiencia, edadmenor de 60 años, Karnofsky superior a 70y tratamiento radioterápico combinadocon quimioterapia (antraciclinas y meto-trexate). Se ha relacionado con peor pro-nóstico la resección quirúrgica parcial, losniveles séricos elevados de lactato deshi-drogenasa, la hiperproteinorraquia y laafectación de estructuras cerebrales pro-fundas42. No se ha demostrado valor pro-nóstico del subtipo histológico ni de losmarcadores de proliferación. Se han rela-cionado las pérdidas en 6q con un peorpronóstico18. Se ha encontrado una corre-lación estadísticamente significativa entrela expresión del antígeno bcl-6 y unamayor supervivencia en pacientes afectosde PCNSL43. Ninguna de las clasificacionesexistentes de los linfomas sistémicos inclu-ye específicamente a los linfomas prima-rios del SNC y no existe una clasificaciónespecífica de los mismos. Una clasificaciónbasada en características genéticas (mar-cadores pronósticos), podría tener utili-dad clínica en cuanto a pronóstico y trata-miento44,45.

LINFOMA PRIMARIO DE SNC Y SIDALos linfomas primarios del sistema ner-

vioso central (LPSNC) son tumores agresi-vos tanto en pacientes con SIDA como enpersonas no infectadas por el virus de lainmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).Entre 1980 y 1989 la frecuencia de estasneoplasias se incrementó 9 veces, con unaincidencia absoluta de 4,7 casos/1.000 per-sonas/año en pacientes con SIDA. Suelenaparecer en fases avanzadas de la enfer-medad (CD4<200/µl, estadio C3). Estosenfermos tienen un riesgo 2.600 vecesmayor de padecer esta complicación encomparación con la población general. Apartir de la introducción del tratamientoantirretroviral de gran actividad (TARGA)en 1996, se ha modificado la historia natu-ral de los linfomas no hodgkinianos (LNH)asociados con el SIDA, comprobándoseuna disminución en la incidencia de losLPSNC. Son tumores que muestran unafuerte asociación con el virus de Epstein-Barr (VEB) y representan el 15% de todosLNH que se observan en los pacientes conSIDA, en comparación con el 1% en aque-llos no infectados por el VIH-1.

Su incidencia oscila entre el 3 y el 4%de los casos infectados por VIH y constitu-ye la neoplasia que con mayor frecuenciacompromete el SNC por lo que se la inclu-ye entre las patologías marcadoras delSIDA. La edad media de aparición son 39años y el 90% de los casos son varones. Setrata de tumores de gran malignidad y mul-ticéntricos, que muestran predilección porla localización en ganglios basales, cuerpocalloso, tálamo, sustancia blanca periven-tricular y región subependimaria. Lostipos histológicos predominantes no difie-ren de los observados en los inmunocom-petentes, predominando los tumores decélulas grandes, inmunoblásticos y centro-blásticos, cuyas células contienen el geno-ma del VEB, lo cual no sucede en otros lin-fomas sistémicos asociados a SIDA.

Difieren en el diagnóstico, pronóstico ytratamiento respecto a los PCNSL enpacientes inmunocompetentes. Los linfo-mas primarios del SNC en pacientes conSIDA presentan más frecuentemente necro-sis central y captación de contraste en ani-llo, lo que plantea el diagnóstico diferencial



con toxoplasmosis cerebral46,47. La presen-cia de una lesión única sugiere más el diag-nóstico de linfoma, mientras que la presen-cia de un número de lesiones superior a 4hace que este diagnóstico sea más impro-bable. La toxoplasmosis cerebral se carac-teriza por la presencia de una o más fre-cuentemente varias lesiones hipodensasque captan contraste en anillo y se acom-pañan de edema y de efecto masa. Las loca-lizaciones más frecuentes son los gangliosde la base y los lóbulos frontoparietales.Aunque los hallazgos radiológicos de latoxoplasmosis cerebral son inespecíficos,la toxoplasmosis es la primera causa delesiones ocupacionales intracraneales enpacientes con SIDA. La mayoría de lospacientes afectos de toxoplasmosis cere-bral poseen serología positiva antitoxoplas-ma, siendo poco frecuente el diagnóstico detoxoplasmosis cerebral con serología nega-tiva (menos del 20% de los casos). Aunqueel diagnóstico definitivo de toxoplasmosisrequiere la realización de una biopsia cere-bral, ésta no está indicada como métododiagnóstico inicial. En los centros que lodispongan el PET-FDG48 (Positron EmisionTomography-fluorodeoxiglucosa), el Talio-201-SPECT (Single Photon Emision Compu-ted Tomography) y la espectroscopia pue-den ser útiles en el diagnóstico diferencialde lesiones cerebrales en pacientes conSIDA. Asimismo la detección mediante PCR(Polymerase Chain Reaction) diferencial deADN de VEB en LCR de pacientes con SIDAtiene elevada sensibilidad y especificidaden el diagnóstico de linfoma primario delSNC en estos pacientes49,50. En todo pacienteVIH (+) en el que se objetiven lesiones cere-brales múltiples que capten contraste elprimer diagnóstico de presunción es deenfermedad por Toxoplasma gondii y elpaciente debe recibir tratamiento empíricoantitoxoplasma y dexametasona para eledema cerebral. La biopsia cerebral quedareservada para aquellos casos que no res-pondan al tratamiento empírico administra-do durante 10-14 días, a no ser que otrosestudios, como la PCR de LCR o el SPECT,mostrasen suficiente evidencia diagnóstica.

En los casos afectos de SIDA el pronós-tico de los PCNSL es peor51,52. El tratamien-to activo antirretroviral (TARGA) de lainfección VIH ayuda a prolongar la super-

vivencia53. La supervivencia media sin tra-tamiento es de 3-6 meses y de 13 mesescon tratamiento. Esta supervivencia acor-tadada se debe normalmente a infeccionesoportunistas.

En conclusión, si bien la biopsia cere-bral estereotáxica y el estudio histológicoson necesarios para el diagnóstico definiti-vo de estos tumores y la implementaciónde una terapia adecuada, las técnicas noinvasivas como la SPECT y la RM conespectroscopia pueden ayudar al diagnós-tico precoz evitando el rápido deterioroclínico que caracteriza a estos pacientes.Del mismo modo, la fuerte asociación delVEB con la patogenia de estos tumoresobliga a incluir la detección del genoma deeste virus en LCR y tejido cerebral en elalgoritmo de diagnóstico de las masascerebrales ocupantes en pacientes conenfermedad VIH/SIDA avanzada.

CASUÍSTICA DE LINFOMASCEREBRALES PRIMARIOS EN LACOMUNIDAD AUTÓNOMA DENAVARRA EN LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS(2000-2004)

Durante los últimos 5 años (2000-2004)se han diagnosticado 5 casos de linfomacerebral primario en la Comunidad Autó-noma de Navarra (aproximadamente 1caso/500.000 habitantes/año). Todos lospacientes eran inmunocompetentes; 3 deellos varones y 2 mujeres. La edad mediaen el momento del diagnóstico fue de 56,8años. Tras el diagnóstico los pacientes fue-ron estadiados y tratados por el servicio dehematología. En ninguno de ellos se encon-tró linfoma sistémico en el momento deldiagnóstico. En 3 casos la neuroimagen(RMN) mostró lesiones múltiples en elmomento del diagnóstico y en 2 casos fue-ron lesiones únicas. En todos los casos laslesiones mostraron captación de contraste.En 2 de los casos además de lesionessupratentoriales se objetivaron lesiones anivel infratentorial. En todos los casoshubo lesión/es supratentoriales, siendo lalocalización más frecuente periventriculara nivel temporal y frontal. En todos loscasos las lesiones captaban contraste.Todos los pacientes debutaron con clínicaneurológica (ninguno hallazgo casual),

I. Zazpe y otros


siendo la forma más frecuente (en 3 de los5 casos) de debut la focalidad neurológica(hemiparesia, disfasia, parálisis de parescraneales VII y VIII, ataxia de la marcha,disartria de la marcha y dismetría). Otrasformas de aparición clínica fueron; altera-ciones cognitivas y de carácter en 2 de los5 casos y crisis epilépticas en 1 de los 5casos. Todos los pacientes fueron someti-dos a biopsia estereotáctica excepto unode ellos que fue sometido a reseccióntumoral por sospecha diagnóstica de astro-citoma y su supervivencia no ha resultadosuperior hasta el momento al resto de loscasos únicamente biopsiados. Todos loscasos fueron diagnósticados de linfoma noHodgkin de células B, tratándose de un altogrado en 4 de los 5 casos y de bajo grado enel caso restante. Todos los pacientes reci-bieron tratamiento con metotrexate intra-tecal, radioterapia holocraneal y altasdosis de Ara-C basado en el protocoloDeAngelis. A todos ellos se les administróMTX intraventricular tras colocación de unreservorio Ommaya. Sólo uno de los casosrequirió la retirada de este dispositivodebido a una infección del SNC. En la actua-lidad 2 pacientes han fallecido y 3 sobrevi-ven. La supervivencia media tras el diag-nóstico es en la actualidad de 25,6 meses.De los 3 pacientes que sobreviven en nin-guno hay imágenes de recidiva en las últi-mas RMN de control practicadas. Todosellos presentan cierto grado de deteriorocognitivo secundario a la radioterapia y enuno de los casos hay signos compatiblescon radionecrosis en la última RMN practi-cada, que se correlaciona clínicamente conun deterioro cognitivo severo.

CONCLUSIONESEl PCNSL es un tipo de linfoma no

Hodgkin poco frecuente, cuya incidenciaha sufrido un gran aumento en los últimos30 años. Al contrario que los linfomas noHodgkin sistémicos extranodales, tieneuna pobre respuesta al tratamiento. Sinembargo, el cambio en los regímenes detratamiento, basados en la quimioterapiacon metotrexate y la radioterapia holocra-neal, ha mejorado el pronóstico de estospacientes. Desgraciadamente, la neuroto-xicidad asociada a este tratamiento es muyelevada, especialmente en los pacientes

mayores de 60 años. A pesar del progresoen el tratamiento de los PCNSL, existenaún numerosas controversias como ladosis y frecuencia óptimas de aplicacióndel metotrexate, el tratamiento de las reci-divas54 y el establecimiento de protocolosde tratamiento más adecuados para cadaedad. Estas cuestiones han propiciado larealización de diversos estudios clínicosbuscando el modo de intensificar el trata-miento quimioterápico, limitar el uso de laradioterapia y disminuir así la potencialneurotoxicidad55. Los estudios de biologíamolecular buscan posibles oncogenes convalor pronóstico en el PCNSL, que ayudarí-an a desarrollar esquemas de tratamientoen función del riesgo de recidiva44.

Una clasificación basada en caracterís-ticas genéticas (marcadores pronósticos),podría tener utilidad clínica en cuanto apronóstico y tratamiento45.

BIBLIOGRAFÍA1. SINGH AD, LEWIS H, SCHACHAT AP. Primary

lymphoma of the central nervous system.Ofthalmol Clin North Am 2005; 18: 199-207.

2. BATARA JF, GROSSMAN SA. Primary centralnervous system lymphomas. Curr OpinNeurol 2003; 16: 671-675.

3. HAO D, DIFRANCESCO LM, BRASHER P.M, DEMETZ

C, FULTON DS, DEANGELIS LM et al. Is primaryCNS lymphoma really becoming morecommon? A population-based study ofincidence, clinicopathological features andoutcomes in Alberta from 1975 to 1996. AnnOncol 1999; 10: 65-70.

4. CAMILLERI-BROET S, DAVI F, FEUILLARD J, SEILHEAN

D, MICHIELS JF, BROUSSET P et al. AIDS-relatedprimary brain lymphomas: histopathologicand immunohistochemical study of 51 cases.The French study group for HIV-associatedtumors. Hum Pathol 1997; 28: 367-374.

5. LEVY-CLARKE GA, CHAN CC, NUSSENBLATT RB.Diagnosis and management of primaryintraocular lymphoma. Hematol Oncol ClinNorth Am 2005; 19: 739-749.

6. COULON A, LAFITTE F, HOANG-XUAN K, MARTIN-DUVERNEUIL N, MOKHTARI K, BLUSTAJN J et al.Radiographic findings in 37 cases of primaryCNS lymphoma in immunocompetentpatients. Eur Radiol 2002; 12: 329-340.

7. ERDAG N, BHORADE RM, ALBERICO RA, YOUSUF N,PATEL MR. Primary lymphoma of the centralnervous system: typical and atypical CT and



MR imaging appearances. AJR Am JRoentgenol 2001; 176: 1319-1326.

8. KUKER W, NAGELE T, KORFEL A, HECKL S, THIEL E,BAMBERG M et al. Primary central nervoussystem lymphomas (PCNSL): MRI features atpresentation in 100 patients. J Neurooncol2005; 72: 169-177.

9. VAQUERO J, MARTINEZ R, ROSSI E, LOPEZ R.Primary Cerebral Lymphoma: the ”GhostTumor”. J Neurosurg 1984; 60: 174-176.

10. GREENBERG MS. Handbook of Neurosurgery(4th. Ed.). Greenberg Graphics, Lakeland,1997; 294-297.

11. HOWARD A, FINE MD, MAYER RJ. PrimaryCentral Nervous System Lymphoma. AnnIntern Med 1993; 119: 1093-1104.

12. KLEIHUES P, CAVENEE WK. Tumours of theNervous System. Pathology and Genetics.World Health Organization Classification ofTumours. IARC Press, Lyon, 2000; 198-203.

13. SHENKIER TN, BLAY JY, OŃEILL BP, POORTMANS P,THIEL E, JAHNKE K et al. PCNSL of T-cell origin:a descriptive analysis from the internationalPCNSL collaborative group. J Clin Oncol2005; 23: 2233-2239.

14. JAHNKE K, THIEL E, SCHILING A, HERRLINGER U,WELLER M, COUPLAND SE et al. Low-gradeprimary central nervous system lymphomain immunocompetent patients. Br JHaematol 2005; 128: 616-624.

15. GUINTO G, FELIX I, ARECHIGA N, ARTEAGA V,KOVACS K. PCNSL in immunocompetentpatients. Histol Histopathol 2004; 19: 963-972.

16. NAKAMURA M, SHIMADA K, ISHIDA E, KONISHI N.Histopathology, patogénesis and moleculargenetics in PCNSL. Histol Histopathol 2004;19: 211-219.

17. PAULUS W, JELLINGER K, MORGELLO S. Malignantlymphomas. Pathology and Genetics ofTumours of the Nervous System. Ed. byKleihuis and P. Cavenee WK. Lyon, France,International Agency for Research on Cancer1997; 154-159.

18. RICKERT CH, DOCKHORN-DWORNICZAK B, SIMON R,PAULUS W. Chromosomal imbalances inPrimary Lymphomas of the Central NervousSystem. Am J Pathology 1999; 155: 1445-1451.

19. FERRERI AJ, DELLÓRO S, CAPELLO D, PONZONI M,IUZZOLINO P, ROSSI D et al. Aberrantmethylation in the promoter region of thereduced folate carrier gene is a potencialmechanism of resistance to methotrexate inPCNSL. Br J Haematol 2004; 126:657-664.

20. ZHANG SJ, ENDO S, SAITO T, KUONO M, KUROIWA T,WASHIYAMA K et al. Primary malignant

lymphoma of the brain: frequentabnormalities and inactivation of p14 tumorsuppressor gene. Cancer Sci 2005; 96: 38-41.

21. JULIEN S, RADOSAVLJEVIC M, LABOURET N,CAMILLERI-BROET S, DAVI F, RAPHAEL M et al. AIDSprimary central nervous system lymphoma:molecular analysis of the expressed VHgenes and possible implications forlymphomagenesis. J Immunol 1999; 162:1551-1558.

22. FITZSIMMONS A, UPCHURCH K, BATCHELOR T.Clinical features and diagnosis of PCNSL.Hematol Oncol Clin North Am 2005; 19: 689-703.

23. DEANGELIS LM, YAHALOM J, THALER HT, KHER U.Combined Modality Therapy for PrimaryCNS Lymphomas. J Clin Oncol 1992; 10: 635-643.

24. PLOTKIN SR, BATCHELOR TT. Primary nervoussystem lymphoma. Lancet Oncol 2001; 2:354-365.

25. HOANG-XUAN K, CAMILLERI-BROET S, SOUSSAIN C.Recent advances in primary CNS lymphoma.Curr Opin Oncol 2004; 16: 601-606.

26. YAMANAKA R, TANAKA R. Advances for thetreatment of primary central nervoussystem lymphoma (review). Oncol Rep 2004;12: 563-568.

27. SHENKIER TN, BLAY JY, OŃEILL BP, POORTMANS P,THIEL E, JAHNKE K et al. Primary CNSlymphoma of T-cell origin: a descriptiveanalysis from the international primary CNSlymphoma collaborative group. J Clin Oncol2005; 23: 2233-2239.

28. DEANGELIS LM, YAHALOM J. Primary centralnervous system lymphoma. En: DeVita VT Jr,Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:principles and practice of oncology.Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997: 2233-2242.

29. BATCHELOR TT, CARSON K, O’NEILL A, GROSSMAN

SA, ALAVI J, NEW P et al. Treatment of primaryCNS lymphoma with methotrexate anddeferred radiotherapy: a report of NABTT96-07. J Clin Oncol 2003; 21: 1044-1049.

30. MCALLISTER LD, DOOLITTLE ND, GUASTADISEGNI

PE, KRAEMER DF, LACY CA, CROSSEN JR et al.Cognitive outcomes and long-term follow-upresults after enhanced chemotherapydelivery for primary central nervous systemlymphoma. Neurosurgery 2000; 46: 51-60.

31. CORREA DD, DEANGELIS LM, SHI W, THALER H,GLASS A, ABREY LE. Cognitive functions insurvivors of primary central nervous systemlymphoma. Neurology 2004; 62: 532-533.

I. Zazpe y otros


32. DEANGELIS LM, HORMIGO A. Treatment ofprimary central nervous system lymphoma.Semin Oncol 2004; 31: 684-692.

33. JAHNKE K, KORFEL A, MARTUS P, WELLER M,HERRLINGER U, SCHMITTEL A et al: on the behalfof the German Primary central NervousSystem Lymphoma Study Group (G-PCNSL-SG). High-dose methotrexae toxicity inelderly patients with primary centralnervous system lymphoma. Ann Oncol 2005;16: 445-449.

34. HOANG-XUAN K, CAMILLERI-BROET S, SOUSSAIN C.Recent advances in primary CNS lymphoma.Curr Opin Oncol 2004; 16: 601-606.

35. FISHER L, THIEL E, KLASEN HA, KIRCHEN H, JAHNKE

K, KORFEL A. Response of relapsed orrefractory PCNSL to topotecan. Neurology2004; 62: 1885-1887.

36. ENTING RH, DEMOPOULOS A, DEANGELIS LM,ABREY LE. Salvage therapy for PCNSL with acombination of rituximab andtemozolamide. Neurology 2005; 64: 934.

37. LAUREN A, YAHALOM J, DEANGELIS LM.Treatment for primary CNS lymphoma: thenext step. J Clin Oncol 2000; 18: 3144-3150.

38. SINGH AD, LEWIS H, SCHACHAT AP. Primarylymphoma of the central nervous system.Ofthalmol Clin North Am 2005; 18: 199-207.

39. NGUYEN PL, CHAKRAVARTI A, FINKELSTEIN DM,HOCHBERG FH, BATCHELOR TT, LOEFFLER JS.Results of whole-brain radiation as salvageof methotrexate failure forimmunocompetent patients with primaryCNS lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 1507-1513.

40. HERRLINGER U, KORFEL A, HEBART H, SCHLEGEL U,PLASSWILM L, ILLERHAUS G et al. Meeting report:primary central nervous system lymphoma:standards of care and future perspectives.Onkologie 2005; 28: 109-111.

41. KASALON YL, AMBINDER RF. AIDS-relatedPCNSL. Hematol-Oncol-Clin North Am 2005;19: 665-687.

42. FERRERI AJM, BLAY J-Y, RENI M, PASINI F, SPINA M,AMBROSETTI A et al. Prognostic scoringsystem for primary CNS lymphomas: theInternational Extranodal Lymphoma StudyGroup experience. J Clin Oncol 2003; 21: 266-272.

43. BRAATEN KM, BETENSKY RA, DE LEVAL L, OKADA

Y, HOCHBERG FH, LOUIS DN et al. BCL-6expression predicts improved survival inpatients with primary central nervoussystem lymphoma. Clin Cancer Res 2003; 9:1063-1069.

44. FERRERI AJ, RENI M. Establishing a prognosticscore for primary CNS lymphomas. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 303-304.

45. YAMANAKA R, AKUTAGAWA S, TAGUCHI F, YAJIMA N,TSUCHIYA N, UZUKA T et al. selection ofsurrogate marker genes in PCNSL for radio-chemotherapy by DNA array analysis. Int JOncol 2003; 23: 913-923.

46. RUIZ A, POST MJD, BUNDSCHU C, GANZ WI,GEORGIOU M. Primary central nervous systemlymphoma in patients with AIDS.Neuroimaging Clin N Am 1997; 7: 281-296.

47. BERGER JR. Mass lesions of the brain in AIDS:the dilemmas of distinguishingtoxoplasmosis from primary CNS lymphoma.AJNR Am J Neuroradiol 2003; 24: 554-555.

48. HOFFMAN JM, WASKIN HA, SCHIFFER T, HANSON

MW, GRAY L, ROSENFELD S et al. FDG-PET indifferenciating lymphoma fromnonmalignant central nervous systemlesions in patients with AIDS. J Nucl Med1993; 34: 567-575.

49. ANTINORI A, DE ROSSI G, AMMASSARI A, CINGOLANI

A, MURRI R, DI GIUDA D et al. Value ofcombined approach with thallium-201single-photon emission computedtomography and Epstein-Barr virus DNApolymerase chain reaction in CSF for thediagnosis of AIDS-related primary CNSlymphoma. J Clin Oncol 1999; 17: 554-560.

50. IVERS LC, KIM AY, SAX PE. Predictive value ofPCR of CSF for detection of EBV to establishthe diagnosis of HIV-related PCNSL. ClinInfect Dis 2004; 38: 1629-1632.

51. CORTI M, VILLAFONE F, TRIONE N, SCHTIRBU R,YAMPOLSKY C, NARBAITZ M. PCNSL in AIDSpatients. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22: 313-314.

52. NEWELL ME, HOY JF, COOPER SG, DEGRAAFF B,GRULICH AE, BRYANT M et al. HIV-relatedPCNSL: factors influencing survival in 111patients. Cancer 2004; 100: 2627-2636.

53. SKIEST DJ, CROSBY C. Survival is prolonged byhighly active antiretroviral therapy in AIDSpatients with PCNSL. AIDS 2003; 17: 1787-1793.

54. PLOTKIN SR, BETENSKY RA, HOCHBERG FH,GROSSMAN SA, LESSER GJ, NABORS LB et al.Treatment of relapsed PCNSL with high-dosemethotrexate. Clin Cancer Res 2004; 10:5643-5646.

55. GAVRILOVIC IT, ABREY LE. Primary centralnervous system lymphoma. Curr Oncol Rep2004; 6: 388-395.



resumen abstract - scielo.isciii.esscielo.isciii.es/pdf/asisna/v28n3/revision2.pdf · les por...

Documents