rekombinante insuline in der therapie des diabetes mellitus typ 1

InterneBregenzNeue Rekombinante Insuline

Rekombinante Insuline in Rekombinante Insuline in der Therapie desder Therapie des

Diabetes mellitus Typ 1 Diabetes mellitus Typ 1

Kurzwirksame Humaninsuline & Verzögerungshumaninsuline

Kurzwirksame & langwirksame Insulinanaloga

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Zielsetzung für die Entwicklung der Insulinanaloga

• Bessere Synchronisation der Insulingabe mit der Nahrungsaufnahme

• Verbesserte glykämische Kontrolle

• Erweiterung der intensivierten Insulintherapie


Diabetes mellitus Typ 1• Störung der Insulinsekretion durch

überwiegend immunologisch vermittelte Zerstörung der pankreatischen B-Zellen mit meist absolutem Insulinmangel

• Max. 10 % aller Patienten mit Diabetes mellitus betreffend

• Derzeit werden ca. 30.000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 in Österr. errechnet.


Funktionelle Insulintherapie

• Standard in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1

• Insulingabe nach dem Basis-Bolus-Prinzip: mehrfach tägliche Insulingaben oder kontinuierliche Insulininfusion mittels externer Pumpe


Sdf

Physiologische Insulinsekretion

Tasaka et al., Horm Metab Research 1975, 7:205.

Plasma Insulin U/ml

Plasma Glukose mg/dl120

100

80

403020100


Funktionelle Insulintherapie

... versucht die physiologische glucoseinduzierte Insulinsekretion der ß-Zellen des Pankreas zu imitieren, um Hyper- sowie Hypoglykämien möglichst

zu vermeiden.


Die Basis-Bolus-Therapie ahmt das physiologische Insulinprofil nach

Sdf

0

10

20

30

40

50

60

Insu

lin

pro

fil (m

U/l

)

6 10 14 18 22 2 6

Tageszeit

schnellwirksames Insulin

Basalinsulin

Total

10U 10U 12U 24U

Bolus Basal


....bis zu den Fortschritten in der rekombinanten Gentechnologie....

• präprandial ein kurzwirksames Normal-/ oder Altinsulin s.c.

• mit grundsätzlich notwendigem Spritz-Ess-Abstand von 30 Minuten, einem Wirkgipfel erst nach 2 bis 3 Stunden, einer Wirkdauer von 6 bis 8 Stunden


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kurzwirksame Insulinanaloga

• Insulin LISPRO• Insulin ASPART• Insulin GLULISINE

• Wirkbeginn nach 10 bis 15 Minuten• Wirkgipfel nach 1 Stunde• Wirkdauer 3 bis 4 Stunden


Insulin Lispro

• Austausch einer Aminosäure in der natürlichen Sequenz der B-Kette, Position B28 und B29 betreffend

• Lispro kann dadurch in monomerer Form schneller resorbiert werden


Insulin Aspart

• Ersatz von Prolin durch Asparaginsäure an Position 28 der B-Kette

• nach s. c. Injektion rascher Zerfall in Monomere und Dimere


Thr

Lys

ProThr

Tyr Phe Phe Gly ArgGlu

Gly

Glu

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

Ser

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

Asn CysTyr

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

LeuSerCysIleSerThrCys

Cys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

A21

A1

B28B30

AspPro

Insulin Aspart (NovoRapid)


in klinischen Studien......

• um 20 bis 35 mg% geringerer postprandialer BZ-Anstieg im Vergleich zu kurzwirksamen Humaninsulinen ...

• um 25 % seltenere schwere Hypoglykämien

• Vzt. auch Nachweis von signifikanter Hba1c-Senkung


Kurzwirksame Insulinanaloga in der

Schwangerschaft• „es liegen noch keine abschließenden

Beurteilungen vor“

• Im Falle von Insulin Lispro gibt es bereits Beobachtungen für die Dauer der Schwangerschaft, während der keine Risiken für Mutter und Kind festgestellt wurden, jedoch fehlen Langzeitbeobachtungen


Kurzwirksame Insulinanaloga „im Alltag

des Typ 1 Diabetikers“• Kein oder „nur wenige Minuten dauernder“

Spritz-Ess-Abstand

• Evt. Insulingabe postprandial, (zB bei diabetischer Gastroparese, bei fettreicher Nahrung, „niedrigen“ BZ-Ausgangswerten)

• Keine notwendigen Zwischenmahlzeiten


....bis zu den Fortschritten in der rekombinanten Gentechnologie....

• als Basalrate - 1 bis 2 (bis 3) fach tägliche Gabe eines humanen Verzögerungsinsulins s.c.

• mit unterschiedlichem Wirkmaximum und unterschiedlicher Wirkdauer, abhängig vom Injektionsvolumen und vom Durchmischungsgrad

• unregelmäßige Neigung zu nächtlicher Hypoglykämie


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Langwirkende Insulinanaloga

• Insulin Glargin• Austausch von Asparagin mit Glycin• Ergänzung mit 2 Arginin Molekülen• Kristallisation an der Injektionsstelle durch

Verschiebung des pH-Wertes• Langsame und gleichmäßige Resorption• Konstante Insulinbasalrate

„ohne“Wirkmaximum


Insulin Glargin im „Alltag des Typ 1 Diabetikers“

• Meist nur einmalige tägliche s. c. Injektion

• Klare Lösung

• kein Unterschied in der Resorption aus der Subcutis des Abdomens, Oberarms oder Oberschenkels;


Insulin Detemir

• Bindung einer 14C-freien Fettsäure an das Insulinmolekül;

• Dadurch kommt es in der nativen Form zur Aggregation der Hexamere und in der monomeren Form zur Bindung an Albumin


Struktur von Insulin Detemir

Sdf

LysB29-tetradecanoyl, des-(B30) Insulin

C14 Fettsäure(Myristinsäure)

Des Threonin + Myr (Mir-)istinsäure


Verzögerung

Subkutanes

Depot

Plasma

Interstitiell

• erhöhte Hexamerstabilität• verstärkte Hexamer-Hexamer- Wechselwirkung• Albuminbindung

Albuminbindung

Albuminbindung

>98% von Detemir im Plasma an Albumin gebunden


Variabilität im Wirkprofil verschiedener Basalinsuline

GIR Profile nach 4 Insulin-Einzelinjektionen mit gleicher Dosierung (0,4 E/kg, Oberschenkel) bei 3 Patienten

Heise T et al. Diabetes 2004; 53: 1614-1620


Insulin Detemir im „Alltag des Typ 1 Diabetikers“

• Durch den neuen Verzögerungsmechanismus ergibt sich eine besser voraussagbare und homogenere Insulinwirkung

• Klare Lösung

• Dosierung 1 bis 2 x täglich


*HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam)**NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam)

Gly

Arg Arg

Insulin Glargin

Insulin Lispro

Insulin Aspart

HMR 1964 *

Insulin Glargin

NN 304 **

Lys Glu

Pro

Thr

Asn2015105

A-Kette

Asn 5 10 15 20 25 Pro Lys Thr

B-Kette

FettsäureLys

Asp

Lys


in klinischen Studien.....

• Bei gleicher Nüchtern-BZ-senkung signifikant weniger Hypoglykämien,...

• „besser voraussagbare“ Wirkung mit reduzierter Varianz der Nü-BZ-werte

• Geringere Gewichtszunahme im Vgl. zu NPH-Insulin


Insulinanaloga in der Insulinpumpe

• Wie bei der Basis-Bolus-Therapie – Imitation der physiologischen Insulinfreisetzung mittels Basalrate und Bolus

• Pumpeninsuline: Kurzwirksame Humaninsuline oder kurzwirksame Insulinanaloga

• Keine Verzögerungsinsuline


Insulinpumpe

• Die Basalrate deckt den zirkadianen basalen Insulinbedarf ab, wird dem jeweiligen Tagesbedarf angepasst.

• Der Insulinbedarf zu den Mahlzeiten wird durch Insulinboli, die bedarfsgerecht abgerufen werden können, abgedeckt.


Insulinpumpen einst …


....und jetzt


Pumpeninsuline• Zugelassen: Normalinsuline &

Insulinanaloga Lispro und Aspart

• Anteil an Insulinpumpenträger (Analoga) Studien: Wirksamkeit & geringe Rate an NW

• Bessere Steuerbarkeit der Insulinanaloga

• Ketoazidosegefahr höher bei Verwendung von Insulinanaloga und auftretendem Pumpendefekt


Indikationen für die Therapie mittels

Insulinpumpe• Ausgeprägte BZ-schwankungen unter einer

intensiviert konventionellen Insulintherapie• Unterstützung einer flexiblen Lebensweise• Nächtliche Hypoglykämien; verminderte

Hypoglykämie-Wahrnehmung• Beg. Diabetische Sekundärveränderungen• Schwangerschaft und präkonzeptionelle

Stoffwechselnormalisierung,....• Geringer Insulinbedarf


Sicherheitsaspekte von Insulinanaloga

• Hypoglykämie: Risiko wird verringert• Keine vermehrte Immunreaktion im

Vgl. zu Humaninsulinen• Keine Hinweise für vermehrte

Mitogenität über unterschiedliches Rezeptor-Bindungsverhalten am Insulinrezeptor und am IGF-Rezeptor


IGF-I Rezeptor Affinität

Mitogenes Potential (Saos/B10 Zellen)

Human insulin 100 100

B10 Asp 587 ± 50 975 ± 173

Insulin aspart 81 ± 9 58 ± 22

Insulin lispro 156 ± 16 66 ± 10

Insulin glargine

641 ± 51 783 ± 13

Insulin detemir

16 ± 1 11


Derzeitiger Benefit• Die Therapie mit Insulinanaloga

Verbesserung des Stoffwechsels bei Diabetikern Anzahl der Betroffenen kann damit das Therapieziel „HbA1c unter 7 %“ erreichen.

• Durch die Verwendung von Insulinanaloga kann daher die Entstehung den Spätkomplikationen verzögert oder sogar verhindert werden.

... und dadurch ...


... eine bessere Lebensqualität!

rekombinante insuline in der therapie des diabetes mellitus typ 1

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