erweiterte medikamentöse therapie allergischer
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VersorgungsLeitlinie Asthma – Langfassung, 3. Aufl. Ver-sion 1. 2018
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25.3 Erweitertemedikamentöse Therapieallergischer Erkrankungenmit BiologikaClaus Kroegel †
Frage 820
6Was versteht man unter Biologika?
7 Biologika sind meist gentechnisch hergestell-te Arzneistoffe (meist monoklonale Antikör-per), die spezifisch die Wirkung eines odermehrerer Botenstoffe (Mediatoren) neutrali-sieren (z. B. Anti-Zytokin-Antikörper) bzw.blockieren (Rezeptorantagonisten).
Frage 821
6 Für welche allergischen Erkrankungen wur-den Biologika bisher zugelassen?
7 Die heute zur Verfügung stehenden Biologi-ka sind zur Behandlung des Asthmas, deratopischen Dermatitis und der chronischenRhinosinusitis mit Polyposis (CRSNP) zuge-lassen (▶Tab. 25.1).
Frage 822
6 Bei welchen allergischen Erkrankungen zei-gen Biologika einen günstigen Effekt, auchwenn sie für diese Indikationen bisher nichtzugelassen sind?
7 Einige Biologika zeigen neben den zugelasse-nen Indikationen einen günstigen Effektauch auf andere allergische Manifestationenbzw. Erkrankungen (▶Tab. 25.2).
Tab. 25.1 Allergische Erkrankungen und die jeweils fürdiese Indikation zugelassenen Biologika.
Allergische Erkrankung Biologikum
allergisches Asthmabronchiale
● Omalizumab● Mepolizumab● Benralizumab● Reslizumab● Dupilumab
chronische Rhinosinusitismit Polyposis (CRSNP)
Dupilumab
atopische Dermatitis Dupilumab
Tab. 25.2 Biologika mit einer günstigen Wirkung bei bis-her nicht für allergische Erkrankungen für die in Deutsch-land bisher keine Zulassung besteht.
Allergische Erkrankung Biologikum
Nahrungsmittelallergie Omalizumab
chronische Rhinitis Omalizumab
Angioödem Omalizumab
EGPA (Churg-Strauss) Mepolizumab, Benrali-zumab, Reslizumab
hypereosinophiles Syndrom Mepolizumab, Benrali-zumab, Reslizumab
allergische bronchopulmo-nale Aspergillose (ABPA)
Rituximab
Erweiterte medikamentöse Therapie allergischer Erkrankungen mit Biologika
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Frage 823
6 Auf welcher Grundlage wurden die Biologikaentwickelt?
7 In den letzten Jahren wurde eine zuneh-mende Zahl an bioaktiven Molekülen identi-fiziert, die an der Pathogenese der allergi-schen bzw. asthmatischen Entzündung be-teiligt sind und daher als potenzielle Zieleeiner erweiterten Behandlung schwerer al-lergischer Erkrankungen infrage kommen.
Auf dieser Grundlage wurde eine Reihe mo-noklonaler Antikörper (Biologika) ent-wickelt, die einzelne Signalwege der asth-matischen Entzündung selektiv unterbinden(▶Abb. 25.1).
8 Hierzu gehören neben der Blockade des freienIgE durch Omalizumab auch die Unterbrechungdes IL-5-Signals (Reslizumab, Mepolizumab)oder des IL-4/IL-13-Signals (Dupilumab) sowiedie Antagonisierung der Anti-IL-5-Rezeptors(Benralizumab).
DC
IL-33IL-25
Mastzelle
Anti-IL-4/-13Dupilumab
Anti-IgE-mAkOmalizumab
B-Zelle
NuozytILC2
TH2
pathogeneUmweltnoxen
eosinophileBronchitis
ophilechitis
Kollagen-disposition
Muskel-kontraktion
CD20
Hyper-sekretion
TH0
Allergen
Muskel-hypertrophie
Neo-vaskularisation
Anti-IL-4/-13Dupilumab
IL-5-RaBenralizumab Kortison
Anti-IL-5-mAkMepolizumab
ReslizumabFcεRI
FcεRII
FcεRI
IL-4
TSLP LT LTsPGECP EDN
MBP
EPO EPO
O₂ O₂ECP Hist
PG
IL-4
IL-5
IL-4IL-9
IL-9
IL-13
Eosinophiler
IL-5
R
Abb. 25.1 Monoklonale Antikörper. Vereinfachte Darstellung der an der allergischen und asthmatischen Entzündungbeteiligten Zellen und Zytokine sowie die Ansatzpunkte einer Auswahl antientzündlicher Biologika. Ak: Antikörper; DC:dendritische Zelle; ECP: eosinophiles kationisches Protein; EDN: von Eosinophilen abstammendes Neurotoxin; EPO:eosinophile Peroxidase; FcεR: IgE-Rezeptor; Hist: Histamin; IgE: Immunglobulin E; IL: Interleukin; ILC 2: Innate lymphoidCell, Nuozyt; mAk: monoklonaler Antikörper; MBP: Major basic Protein; PG: Prostaglandin; Ra: Rezeptorantagonist; TH0,naive T-Helferzelle; TH2: funktionelle T-Helferzelle (produziert IL-4, IL-5, IL-9, IL-13); TSLP: Thymic stromalLymphopoietin.
Prinzipien der allergologischen Therapie
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Frage 824
6Welche Biologika stehen derzeit zu Behandlungallergischer Erkrankungen zu Verfügung?
7 Die zur Behandlung allergischer Erkrankun-gen zugelassenen Biologika sind in ▶Tab. 25.3aufgelistet.
Frage 825
6Wie wirkt Omalizumab?
7 Beim Omalizumab (Xolair) handelt es sichum einen monoklonalen Anti-IgE-Antikör-per, der sich an das zirkulierende, freie Se-rum-IgE bindet. Das in den IgE/Anti-IgE-Komplexen gebundene IgE ist nicht biolo-gisch aktiv und wird somit durch Omali-zumab funktionell neutralisiert. Hierdurchkommt es zur1. Reduktion des freien Serum-IgE,2. Verminderung der zellulären FcεR-Ex-
pression auf Mastzellen, Basophilen unddendritischen Zellen) und der
3. Modulation zentraler immunologischerProzesse einschließlich der Antigenprä-sentation durch dendritische Zellen.
8 Omalizumab reduziert die Symptome desschwer-persistierenden Asthma bronchiale,vermindert die Zahl der Exazerbationen undverbessert die Lungenfunktion sowie die Le-bensqualität. Gleichzeitig lassen sich bei erhal-tener Krankheitskontrolle orale Kortikosteroideeinsparen oder deren Einnahme beenden. Ne-ben dem schwergradig persistierenden allergi-schen Asthma ist Omalizumab auch für die ato-pische Dermatitis zugelassen.
Frage 826
6Wie wird Omalizumab dosiert?
7 Die Dosis für Omalizumab wird einer Dosie-rungstabelle entnommen, die das Gewichtund die Gesamt-IgE-Konzentration im Se-rum berücksichtigt.
8 Das Medikament ist gut verträglich und seit2019 auch für die Selbstapplikation zugelassen.
Tab. 25.3 Zusammenfassung der zur Behandlung allergischer Erkrankungen zugelassenen Biologika.
Medikamentenklasse(Substanzen)
Wirkmechanismus Indikation Einnahmemodus
Anti-IgE-Antikörper● Omalizumab
Hemmung der allergischen bzw.asthmatischen Entzündung überdie Elimination des freien Immun-globulin E (über die Wirkung aufMastzellen, Basophile und dendriti-sche Zellen)
schwer-persistierendesallergisches Asthma (beieinem IgE-Spiegel bis1500 IU/l)
● Dosis in Abhängigkeit vonIgE-Spiegel und Gewicht
● Einnahme: 1- bis 2-malmonatlich (1 bis mehrereFertigspritzen
Anti-IL-5-Antikörper● Mepolizumab● Reslizumab
Neutralisation des IL-5 und damitHemmung der Bildung und Freiset-zung Eosinophiler aus dem Kno-chenmark sowie Reduktion derÜberlebenszeit und Deaktivierungeosinophiler Granulozyten
schwer-persistierendesallergisches oder nichtallergisches Asthma
● Unabhängig vom IgE-Spiegel und Gewicht
● Applikation: Mepoli-zumab: 1 Injektion(100mg) s. c. alle 4 Wo-chen; Reslizumab 3mg/kgKG i. v. alle 4 Wochen
Anti-IL 5-Rezptor-blocker● Benralizumab
Blockade des IL-5-Rezeptors, wasüber einen immunologischen Me-chanismus zur Zerstörung der Eo-sinophilen führt
schwergradig persistie-rendes allergisches odernicht allergisches Asth-ma
● Unabhängig vom IgE-Spiegel und Gewicht
● Applikation: 1 Injektion(30mg) s. c. alle 4 Wo-chen, ab der 3. Injektionalle 8 Wochen
Anti-IL 4/IL-13-Blocker● Dupilumab
Blockade von IL-4 und IL-13 unddamit der TH2-vermittelten Reak-tion mit Hemmung der Eosinophi-len, Mastzellen und B-Zellen
schwergradig persistie-rendes allergischesAsthma und atopischeDermatitis
Applikation: 1 Injektion(200mg oder 300mg) s. c.alle 14 Tage
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Frage 827
6Was versteht man unter einer IL-5-Blockade?
7 Aufgrund der zentralen Bedeutung des IL-5für die Bildung, Reifung und Aktivierung eo-sinophiler Granulozyten bildet die Blockadedieses Zytokins einen potenziellen Therapie-ansatz bei allergischen und anderen eosino-philenassoziierten Erkrankungen. Die Blo-ckade des IL-5-Signals erfolgt entwederdurch Neutralisation des IL-5-Proteins Me-polizumab (Nucala), Reslizumab (Cinqaero)oder durch Blockade des IL-5-Rezptors(▶Tab. 25.3).
8 Alle 3 Substanzen führen zu einer Depletion dereosinophilen Granulozyten im Blut und Spu-tum, den Atemwegen und dem Knochenmark.Der therapeutische Effekt beider Ansätze istvergleichbar und erstreckt sich auf die Reduk-tion der Zahl der Exazerbationen, die Häufig-keit und Dauer von Hospitalisierungen, die Ver-besserung der Symptome, der Lungenfunktionsowie der Lebensqualität. Eine Reduktion deroralen Kortikosteroiddosis ist möglich. DieWirksamkeit der Therapie korreliert direkt mitder Eosinophilenzahl im Blut. Alle Medikamentehaben ein akzeptables Nebenwirkungsprofilund werden in mehrwöchigen Abständen sub-kutan appliziert.
Frage 828
6Wie wirkt Dupilumab?
7 Der humane monoklonale Antikörper Dupi-lumab hemmt die sich überlappenden Sig-nale von IL-4 und IL-13 durch Bindung andie IL-4Ra-Untereinheit beider Rezeptoren.
IL-4 und IL-13 gelten als wichtige Zytokinefür den Ablauf der allergischen Reaktionüber die Ausbildung des TH2-Immunmus-ters. Sie induzieren u. a. die Entwicklung zuIgE-produzierenden Plasmazellen, die Funk-tion von Eosinophilen sowie Mastzellen undspielen beim Gewebe-Remodelling eine Rol-le (▶Abb. 25.1). Dupilumab verbessert dieLungenfunktion und die Asthmakontrolle.Es reduziert asthmatische Symptome, dieZahl an Exazerbationen sowie den Bedarf ankurz wirksamen β-Agonisten. Darüber hi-naus verbessert es die Lungenfunktion. DerEffekt wird trotz Beendigung der Therapiemit inhalierbaren Kortikosteroiden (ICS)und lang wirksamen β2-Sympathomimetika(LABA) beobachtet.
8 Dupilumab ist bei einer Bluteosinophilenzahlvon≥ 300 Zellen/μl und einer aktiven Atem-wegsentzündng (FeNO ≥25 ppb) besonderswirksam. Die Zulassung erstreckt sich auf dieBehandlung des schweren Asthmas von Er-wachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, aufdie atopische Dermatitis sowie auf die chro-nische Rhinosinusitis mit Polyposis (CRSNP).Dupilumab wird 2-wöchentlich subkutan appli-ziert und zeigt ein akzeptables Wirkungs-/Ne-benwirkungsverhältnis.
Frage 829
6 Nach welchen Kriterien wählt man ein Biolo-gikum zur Behandlung allergischer Erkran-kungen aus?
7 Die Kriterien für die Auswahl eines Biologi-kums zur Behandlung allergischer Erkran-kungen sind in ▶Tab. 25.4 aufgelistet.
Tab. 25.4 Die zur Auswahl eines Biologikums heranzuziehenden Kriterien bzw. Erkrankungen.
Kriterium/Biomarker Wirksam Weniger/nicht wirksam
IgE erhöht Omalizumab Mepolizumab, Benralizumab
Eosinophilie Mepolizumab, Benralizumab Omalizumab
multiple allergische Manifestationen Omalizumab Mepolizumab, Benralizumab
Asthma und atopische Dermatitis Dupilumab Mepolizumab, Benralizumab
chronische Rhinosinusitis mit Polyposis Dupilumab, Omalizumab Omalizumab
langjährige orale Kortisontherapie Mepolizumab, Benralizumab
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