re sumos raquel

7/26/2019 Re Sumos Raquel

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2011/2012

FFUP | Raquel Figueiredo

FFUP QUMICA FARMACUTICA I1 PARTE


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QUMICA FARMACUTICA I1 PARTE 2011/2012

Raquel Figueiredo 2

Captulo 1 Alvos e Comunicao

Os principais alvos moleculares para frmacos so protenas (enzimas, receptores e

transportadores estruturais como a tubulina) e cidos nucleicos, que so ambosmacromolculas.A interao de um frmaco com um alvo macromolecular envolve uma ligao numa

rea especfica da macromolcula, o stio de ligao.

Locais alvo a nvel estrutural: recetores, canais inicos, enzimas, transportadores, eADN.

Interaes

Eletrostticas

(Vamos fazer um remember McMurry)

As ligaes em que a distribuio dos eletres assimtrica so

ligaes covalentes polares. A polaridade da ligao deve-se a diferenasde eletronegatividade, isto , da capacidade intrnseca de um tomo deatrair os eletres de uma ligao covalente.

Os elementos do lado direito da TP so mais eletronegativos do que osdo lado esquerdo. As ligaes carbono-hidrognio, por exemplo, soapolares, porque o carbono e o hidrognio tm eletronegatividadessemelhantes.

Ligaes entre o carbono e elementos mais eletronegativos como o O, Fe Cl, so polares, e os eletres de ligao se afastam do C na direo do

tomo eletronegativo.

- Macromolculas com local ativo

onde a molcula mensageira seliga (ligando) e desencadeia umaresposta biolgica.

Mensageiro liga-se ao local ativodo recetor, sem haver reao

qumica.

H alterao da forma do recetore este envia uma mensagem

afetando outros elementoscelulares.

- Macromolculas proteicas com

local ativo que recebe substrato ecatalizam reaes qumicas.

Muitas vezes, um dado frmaco

vai bloquear a ao de uma

enzima, impedindo a produo de

um dado produto.


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Quando se fala da capacidade de um tomo em polarizar uma ligao, normalmente seutiliza o termo efeito indutivo deslocamento dos eletres de uma ligao em resposta eletronegatividade dos tomos adjacentes.

As foras de atrao eletrostticas podem incluir interaes:

Io-dipolo: fora resultante da interao de um io e uma espcie neutra polarizvel,com carga oposta do io;

Dipolo-dipolo: interao entre dois grupamentos com polarizaes de carga opostas;

Hidrofbicas

So individualmente fracas e ocorrem em funo da interao entre cadeias ou subunidadesapolares.

Normalmente, as cadeias ou subunidades hidrofbicas, encontram-se solvatadas por

molculas de gua. A aproximao das superfcies hidrofbicas promove o colapso daestrutura organizada da gua, permitindo a interao ligando-recetor.

Ligaes de Hidrognio

So as mais importantes interaes no-covalentesexistentes nos sistemas biolgicos.Do-se entre heterotomos eletronegativos, como O, N e F, e o tomos de H. O heterotomo

eletronegativo tem de ter um par de eletres disponvel.Como o tomo eletronegativo tem uma maior atrao por eletres, a distribuio destes pela

ligao favorecida perto do tomo eletronegativo, ficando o hidrognio com uma cargaparcial positiva tais grupos funcionais so conhecidos como dadores de ligaes dehidrognio.

O grupo funcional que fornece o H ao heterotomo eletronegativo conhecido comoaceitador de ligaes de hidrognio.


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Um bom aceitador de ligaes de hidrognio tem de ser eletronegativo e ter um par deeletres isolados. Azoto e oxignio so os tomos mais envolvidos na aceitao de ligaes deH.

Props-se que os alcinos e os aneis aromticos pudessem ser aceitadores de hidrogniodevido s suas regies de elevada densidade eletrnica. Contudo, a densidade eletrnica

difusa e as interaes de hidrognio so muito mais fracas do que as que se do com N e O.

Reconhecimento Molecular

Apesar do modelo chave-fechadura ser til na compreenso dos eventos envolvidos noreconhecimento molecular ligando-recetor, carateriza-se como uma representao parcial darealidade, uma vez que as interaes entre o recetor e o frmaco apresentam caractersticastridimensionais dinmicas. Dessa forma necessrio considerar a complementaridade deforma, tamanho e caractersticas estereoeletrnicas, para ocorrer ligao e

provocar/desencadear um efeito. Tal como considerar os processos de solvatao, asinteraes a longa distncia e alteraes conformacionais.

Neste contexto, Koshland introduziu os aspetos dinmicos que governam o reconhecimentomolecular do ligando pela macromolcula, na sua teoria do encaixe induzido o substratoinduz o local ativo a adquirir a forma ideal para o acomodar.

preciso ocorrerem mudanas conformacionais para otimizao da ligao ao local ativo.

A conformao bioativa aquela na qual um determinado composto interage, atravs decomplementaridade molecular, com as macromolculas endgenas. A conformao bioativanem sempre a termodinamicamente mais estvel.


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Captulo 2 Fatores que Influenciam a Ao dos

Frmacos

Nota: de acordo com o modo de administrao, os frmacos podem ou no ter efeitos deprimeira passagem (frmacos sofrem metabolizao antes de passarem para a correntesangunea).

A primeira coisa quefrmaco deve fazer

uando chega aorganismo deve serbertar-se da formarmacutica.

A passagem dormaco para o sangue

sempre feita porbsoro, menos na

dministraondovenosa.

- Frmacos muitolipossolveis acumulam-se no tecido adiposo.

- Frmacos com muitaafinidade para Ca2+acumulam-se nos ossos edentes.

No sangue existem

protenas a que ofrmaco se pode ligar.

Esta ligao dependeda concentrao dofrmaco e das protenas.


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Os frmacos podem sofrer metabolizao:

Antes do efeito: pr-frmacos, frmacos que do origem a metabolitos ativos;

Depois do efeito: frmacos que do origem a metabolitos mais hidrossolveis, sendo

mais fcil a eliminao;

Farmacocintica e Farmacodinmica

A Farmacodinmica uma rea que estuda como que os frmacos podem ser desenhadosde forma a otimizar as interaes de ligao com os seus alvos.

Contudo, o composto que melhores interaes de ligao tem para com o seu alvo, nemsempre o melhor frmaco a ser usado. Isto porque os frmacos tm de percorrer oorganismo de forma a atingir o seu alvo. O estudo de como que um frmaco atinge o seualvo, e o que acontece durante esse percurso, conhecido como Farmacocintica.

Fase farmacocintica: a fase farmacocintica de um frmaco diz respeito ao estudo dosfatores envolvidos na sua absoro (A), distribuio (D), metabolizao (M) e eliminao (E), ouseja, ADME.

Fase farmacodinmica: (formao do complexo frmaco-recetor) a fase responsvel peloestudo das interaes moleculares que norteiam o reconhecimento molecular de um frmacopelo recetor.

A intensidade da resposta biolgica funo da concentrao do frmaco e da afinidadedeste para o recetor.

Baixas concentraes do frmaco podem no ser suficientes para dar origem a uma resposta,enquanto que altas concentraes podem levar a uma saturao dos recetorespodem ligar-se a outros recetores e provocar efeitos secundrios.

A afinidade expressa pela constante de dissociao KD.

Quanto menor for KD, maior ser a afinidade do frmaco para o recetor e maior ser aconcentrao do complexo F-R.

Fatores que influenciam a ao dos frmacos

- Via de administrao;

- Modo de administrao: para a mesma via de administrao (ex:oral) podemos terdiferentes modos de administrao (comprimido, suspenso oral, etc);


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- Perodo de latncia: perodo desde a administrao at ao afeito farmacolgico. Depende dametabolizao, da facilidade de passagem pelas membranas, e do modo e via deadministrao.

Frmaco Ideal

Atua no local (alvo) certo, com a concentrao e durao adequadas. Implica o equilbrioentre as propriedades bio-fsico-qumicas para o composto atingir o local de ao noorganismo, a uma dada concentrao, durante uma durao de aonecessria e com uma

janela de seguranaadequada para dar a resposta teraputicaesperada.

Fatores que influenciam a atividade dos frmacos

So fatores relacionados especificamente com caractersticas dos frmacos, que influenciam

a farmacocintica e a farmacodinmica de um frmaco.

1) Propriedades Fsico-Qumicas

Coeficiente de Partilha (P)

Nos organismos vivos, a membrana celular constituda por uma bicamada lipdica, com oexterior hidroflico (meio aquoso), e o interior hidrofbico (meio no aquoso).

O frmaco tem de se conseguir dispersar no lquido e atravessar a fase lipdica. Tem de haverum equilbrio entre estas duas fases.

- Se o frmaco fosse muito lipoflicono teria capacidade de distribuio em locais aquosos eacumular-se-ia no tecido adiposo.

-Se o frmaco fosse muito lipofbicono atravessaria as membranas.

A Hidrofilicidade a tendncia que um determinado composto exibe para ser solvatado pelagua.

A Hidrofobicidade traduz-se pela associao de grupos ou molculas no polares num

ambiente aquoso e que surge da tendncia exibida pela gua para excluir molculas nopolares.

A Lipofilicidade (logP) representa a afinidade de uma molcula ou poro dela para umambiente lipoflico. habitualmente medida pelo seu comportamento de distribuio numsistema bifsico, seja liquido-liquido (ex. coeficiente de partilha em 1-octanol/agua) ousolido/liquido (ex. reteno em HPLC ou num sistema de TLC).

A Lipofilicidade definida pelo coeficiente de partilha de uma substncia entre uma faseaquosa e uma fase orgnica (o que a prof chama de leo?). Os frmacos que apresentammaior coeficiente de partilha, ou seja, tm maior afinidade pela fase orgnica, tendem aultrapassar com maior facilidade as biomembranashidrofbicas, apresentando melhor perfil

de biodisponibilidade, que se pode refletir num melhor perfil farmacolgico.


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O carter hidrofbico de um frmaco pode ser medido experimentalmente, testando-se asua distribuio relativa numa mistura de n-octanol/gua. As molculas hidrofbicas preferemdissolver-se na camada de n-octanol deste sistema e como tal vo apresentar um maiorcoeficiente de partilha, enquanto que as molculas hidroflicas vo preferir a camada aquosa ecomo tal, apresentar um menor coeficiente de partilha.

O equilbrio hidroflico/hidrofbico num frmaco pode ser alterado, se se alteraremsubstituintes facilmente acessveis.

- As molculas podem-se tornar menos polares se adicionarmos a um grupo funcional polar,um grupo alquilo ou acilo. A polaridade diminui tambm devido adio de um extra grupoalquilo, hidrofbico quanto maiores os grupos alquilo (mais Cs), maior o seu efeitohidrofbico e menor a polaridade.

- Um grupo funcional polar pode ser adicionado a um frmaco para aumentar a suapolaridade.

Coeficiente de Ionizao (Ka)

pKa: Essa a parte onde o pessoal se complica, na maior parte das vezes, simplesmenteporqu ridiculariza os conhecimentos de bioqumica adquiridos no primeiro ano (isso quandose importa de aprender bioqumica de verdade). O pKa, torna-se fcil de entender quando setem uma viso clara do pH em relao ao meio; por definio o pKa assim: pKa o pH onde ofrmaco 50% ionizado e 50% no ionizado. Parece difcil, mas no ; veja bem. O cidoAcetil-Saliclico (se no me engano, a famosa Aspirina), tem o seu pKa igual a 3.5, entoquando voc toma um comprimido disso, se o seu estmago estiver com um pH exatamenteigual a 3.5 (o normal de 1.4), metade das molculas de Aspirina vo ficar carregadas emetade vo ficar sem carga (50% ionizado e 50% no ionizado).

Sei que parece meio complicado, mas a vo os macetes. Primeiro se ligue sempre naclassificao da substncia, se ela cida ou base, pois voc precisa ter em mente uma coisamuito importante: Quanto mais uma substncia cida for para um meio bsico, mais ionizadoela vai ficar e consequentemente, quanto mais cido for o meio, menos ionizado ela fica. Arecproca verdadeira, se uma substncia bsica for colocada em um meio cido, maisionizado ela fica, e quanto mais bsico for o meio, menos ionizado ela fica.

Quando termino de explicar isso aos alunos, eles me olham com aquela cara de "No estouentendendo nada", ento escrevo assim:


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cido em Base fica ionizadocido em cido fica no-ionizado

Base em cido fica ionizado

Base em Base fica no-ionizado

"H...!" o que eles dizem, "pois " o que eu digo.

Segundo macete, o pKa no classifica a substncia com relao ao pH. Ento o cido Acetil-Saliclico no um cido por causa que o seu pKa 3.5, ele um cido porqu essa suacaracterstica qumica e ponto. Quero dizer que existem substncias cidas com pKa maior que7.0 e substncias Bsicas com pKa menor que 7.0. Ento sempre olhe sua classificao.

Aprofundando-se um pouco mais, vamos descobrir que o grau de ionizao, vai aumentandoou diminuindo de acordo com a aproximao aos extremos da escala de pH, sendo que o 1.0 e

o 14 representam 100% de ionizao ou 100% de no-ionizao.

assim, vou usar o exemplo acima. Se o cido Acetil-Saliclico, que tem um pKa de 3.5estivesse em um meio de pH 3.5, ele seria metade ionizado e metade no ionizado. Mas elesendo um cido e pela regra de cido em cido fica no-ionizado, se o colocsse-mos em ummeio de 1.5, ele perderia carga e ficaria mais no-ionizado (talvez 80% no-ionizado e 20%ionizado). Se o meio tivesse o pH igual a 1.0, ele ficaria 100% no-ionizado. A mesma coisa valepara um meio bsico, quanto mais uma substncia bsica for para um meio perto do 14, maisno ionizado ela ficar e quanto mais o meio estiver distante do 14, mais ionizado ficar.

A maior parte dos frmacos tm caractersticas de cidos e bases fracas. Sendo que osfrmacos cidosencontram-se predominantemente na forma aninica, e os frmacos bsicosencontram-se predominantemente na forma catinica.

A constante de ionizao afecta a farmacocintica as formas ionizadas geralmente noatravessam as barreiras lipdicas e a farmacodinmica se os frmacos interagem com o

recetor na forma ionizada, o pKa e o pH afetam a sua atividade.O grau de ionizao inversamente proporcional lipofilicidade, de forma que as espciesno-ionizadas, por serem mais lipoflicas, conseguem atravessar as biomembranas portransporte passivo; j as espcies carregadas so polares e normalmente encontram-sesolvatadas por molculas de gua, dificultando o processo de absoro passiva.

Forma ionizada: hidrossolvel;

Forma no ionizada: lipossolvel; so as que mais facilmente atravessam as membranas,porque as formas ionizadas so normalmente solvatadas com H2O que d mais volume e incompatvel com os lpidos.


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Coeficiente de Distribuio (D)

2) Topografia e Estereoqumica dos Frmacos

Isomeria conformacional

A molcula de um frmaco pode assumir uma grande variedade de conformaes(confrmoros) e um recetor pode ligar-se apenas a um desses confrmoros conformaobioativa. As diferentes conformaes vo influenciar as ligaes frmaco/biomolcula.

Isomeria Geomtrica

A distncia entre os hidroxilos do ismero E e do estradiol so praticamente iguais, e isto importante para a estabilidade da ligao.

Enquanto que a distncia entre os hidroxilos do ismero Z e do estradiol so completamentediferentes, e mais difcil criar ligaes (nomeadamente ligaes de Hidrognio).

Quiralidade

Uma molcula pode ter os grupos de ligao corretos, mas se eles se encontram emposies relativas erradas, no vo ser capazes de formar ligaes simultaneamente. Como

resultado, as ligaes estabelecidas seriam muito fracas para poderem ser efetivas.


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Na figura seguinte, a molcula obviamente tem um dos seus grupos de ligao (grupohidroxilo) na posio errada.

A imagem espelhada de uma molcula, no capaz de estabelecer as mesmas ligaes.

Compostos que tm imagens especulares no sobreponveis so chamados quirais.S existem duas diferenas detetveis entre os enantimeros de um dado compostoquiral: desviam a luz polarizada em direes opostas, e interagem de forma diferentecom outros sistemas quirais, como enzimas.

Os enantimerosnormalmente apresentam um ou mais centros estereognicos, maspode haver quiralidade sem centro estereognico (tem um eixo quiral ou plano quiral)o que quiral a molcula! Depois podemos ter enantimeros.

Um recetor consegue diferenciar enantimeros se houver, pelo menos, trs locais deligaoo alvo tem de estabelecer trs tipos de ligaes com os enantimeros para osdiferenciar.


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A maioria dos frmacos sintetizada como uma mistura dos dois enantimerosumracemato. Embora s um dos enantimeros se ligue propriamente ao recetor, aindano se conseguiu descobrir para todas as molculas quirais, qual dos enantimeros que se liga ao recetor pretendido. Por isso mandam-se os dois, e um deles h de seligar ao recetor.

Quando existe estereosselectividade isomrica, o enantimero mais ativo denomina-se

eutmero, e o enantimero menos ativo denomina-se distmero.

Quanto mais perto o centro estereognico estiver da ligao, mais forte esta ser:

- Quando o centro estereognico est localizado na regio crtica de ligao ao recetor,verificam-se razes eudsmicas elevadas.

- Quando o centro estereognicoest localizado fora da regio crticade ligao ao recetor,

verificam-se razes eudsmicas baixas.

Chiral Switches: inicialmente eram misturas racmicas. Depois foram comercializados naforma pura.

-Atividade qualitativamente

diferente.-Podem ligar-se a recetoresdiferentes.

-Ambos os enantimeroscom a mesma atividadequalitativa e quantitativa.-Muito incomum mas podeacontecer.

- Apenas um dosenantimeros ativo-Situao desejvelmas incomum.

-Um deles mais ativo doque o outro (situao mais


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Captulo 3 Metabolismo

Os xenobiticos so todos os compostos estranhos ao organismo, que no desempenhamfuno biolgica (exemplos: frmacos, agentes de doping e halucinognicos, aditivosalimentares, cosmticos, toxinas, poluentes, etc).

Como que o nosso organismo se protege dos xenobiticos?

Impedindo os xenobiticos de entrarem para a corrente sangunea ou rgos

(impedimento da absoro ou distribuio);

Por eliminao fsica (excreo);

Por eliminao qumica (metabolismo=biotransformao): o xenobitico transformado no organismo em produtos (metabolitos), que so geralmente maishidrossolveis e fceis de excretar;

A principal via de transformao o fgado, e a principal via de excreo o rim.

Enzimas intervenientes no metabolismo

Ao contrrio das enzimas ditas clssicas, as enzimas metabolizantes de frmacos, podem

ser capazes de transformar uma variedade de compostos estruturalmente diferentes, teremcintica atpica, baixa velocidade de turnover e outras propriedades no usuais.

Oxidorredutases: catalisam reaes de oxi-reduo;

Hidrolases: catalisam a clivagem hidroltica de ligaes CO, CN, CC e outras;

Transferases: transferem um grupo de um dador para um aceitador;


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Fundamentos do Metabolismo dos Frmacos

Quando os frmacos entram no corpo, eles so sujeitos a ataques de variadas enzimas. O

papel destas enzimas degradar ou modificar esta estrutura desconhecida para estar poderser mais facilmente excretada. Como resultado, a maior parte dos frmacos submetida a

reaes metablicas, resultando destas estruturas conhecidas como metabolitos.

Na maior parte das vezes, estes metabolitos perdem a atividade do frmaco original, mas

em alguns casos podem reter algum nvel de atividade. Alguns metabolitos podem ficar com

uma atividade diferente da do frmaco que lhes deu origem, como adquirir toxicidade.

Os frmacos so substncias desconhecidas de quem o organismo se quer livrar, e como tal,

o corpo tem o seu prprio mtodo de se ver livre destas. Se o frmaco polar, vai ser

rapidamente excretado pelos rins. Contudo, frmacos no polares no so facilmenteexcretados e o metabolismo destes frmacos vai se basear em convert-los em molculas mais

polares, que podem ser facilmente excretadas. Enzimas no-especficas, em particular os

citocromos P450do fgado, so capazes de adicionar grupos funcionais polares a uma grande

variedade de molculas. Depois do grupo funcional polar ter sido adicionado, o frmaco fica

mais polar e solvel em gua, e por isso mais facilmente excretado quando passa pelos rins.

H outras reaes enzimticas alternativas, como por exemplo as das enzimas que

conseguem desmetilar um ter metlico para revelar um grupo hidroxilo mais polar. Estas

reaes todas, para tornar mais polar, so reaes de fase I (reaes de funcionalizao) e

geralmente envolvem oxidao, reduoe hidrlise.

Fase Itransferncia de grupos funcionais

Algumas das estruturas mais propensas a sofrer oxidao so grupos N-metilo, anis

aromticos, e posies terminais das cadeias alqulicas.

Grupos amina e carbonilo so propensos a sofrer reduo por redutases, enquanto que

amidase steresso propensos a sofrer hidrlise por esterases.


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As enzimas que constituem a famlia do citocromo P450 so as enzimas metablicas mais

importantes e esto localizadas nas clulas hepticas. So hemoprotenas e catalisam uma

reao que separa o oxignio molecular, de forma a que um os tomos de oxignio seja

introduzido no frmaco e o outro acabe a formar gua sendo por isso designadas

monoxigenases.


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A oxidao dos tomos de carbono pode ocorrer se o carbono se encontra exposto ou

ativado. Por exemplo, o carbono dos grupos metilo facilmente acessvel e oxidado para

formar lcoois, os quais podem ser posteriormente oxidados para formar cidos carboxlicos.


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oxidao

olefnica


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Reaes de reduona fase I so mais raras que as de oxidao, mas j foram observadas

redues de grupos carbonilo, nitro, azo e sulfxido, de frmacos especficos. Muitas das

reaes de oxidao descritas so reversveis, e catalisadas por redutases.

As enzimas do citocromo P450 esto envolvidas na catlise de algumas destas reaes,

porque embora sejam predominantemente enzimas oxidativas, tambm conseguem catalisar

algumas redues.


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A hidrlisede steres e amidas uma reao metablica comum, catalisada por esterases e

amidases, respetivamente. As amidas tendem a ser mais lentamente hidrolisadas do que os

steres. A presena de grupos retiradores de eletres pode aumentar a tendncia de ambas

amidas e steres para a hidrlise.


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Fase IIconjugao

As reaes metablicas da fase II ocorrem no fgado, sendo a sua maioria reaes de

conjugaoconjugao da molcula do frmaco ou de um seu metabolito da fase I com uma

molcula endgena polar (cido glucurnico, sulfato, aminocidos, glutationa) de PM

intermdio e carregada por uma coenzima, sendo que a reao catalisada por uma

transferase. Se no houver o acoplamento da molcula/metabolito do frmaco a umamolcula endgena, no se d a fase II. Com o aumento da polaridade e da hidrossolubilidade

mais fcil para o organismo excretar estas molculas na urina, preferencialmente, ou na bile.

As molculas resultantes da conjugao so normalmente inativas, mas h excepes. A

conjugao do cido glucurnico a mais comum destas reaes. Fenis, lcoois,

hidroxilaminas e cidos carboxlicos formam O-glucurnidos.


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Uma variedade de outros grupos funcionais como sulfonamidas, amidas, aminas e tiis

podem reagir para formar N- ou S-glucurnidos (quando o grupo funcional presente no

metabolito de fase I ou no frmaco SH).

Outra forma de conjugao a sulfatao. menos comum que a glucorinidao e restrita

a fenis, lcoois, arilaminas e N-hidrxidos. A sulfatao catalisada por sulfotransferases.

Grupos funcionais eletroflicos como epxidos, sulfonatos e espcies radicais podem reagircom a glutationa, numa reao catalisada pela glutationa transferase. Esta reao de

conjugao importante para destoxificar potenciais toxinas perigosas do meio ambiente.

Grupo acetilo


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Nem todas as reaes de fase II causam um aumento de polaridade. A metilao e a

acetilao so reaes importantes da fase II que normalmente diminuem a polaridade da

molcula do frmaco, contribuindo para a sua bioinativao. Os grupos funcionais que so

susceptveis de sofrer metilao so fenis, aminas e tiis. As aminas primrias so

susceptveis de sofrer acetilao.

Os cofatores enzimticos envolvidos na adio de grupos metil ou acetil so respetivamente

a S-adenosinametionina e a Acetil-CoA. A metilao ocorre menos frequentemente que

outras reaes de conjugao e mais importante nas vias biossintticas e no metabolismo de

compostos endgenos.


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Posies privilegiadas para hidroxilaes

Processos metablicos estereosseletivos

Nestes processos podem ocorrer vrias situaes:

- Molculas aquirais podem ser transformadas em metabolitos quirais;

- Dois enantimeros podem dar origem a dois metabolitos diferentes, via passos metablicosdiversos;

- Um racemato pode sofrer metabolismo como se tratasse de dois xenobiticos, em que cada

enantimero tem a sua farmacocintica e farmacodinmica prpria;

Captulo 4 Pr-Frmacos

Benzlica

Allica

Alfa carbonilo


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Pr-frmaco: substncia farmacologicamente inativa que tem de sofrer biotransformao

metablica para apresentar a atividade farmacolgica desejada. Pr-frmaco pode ser

tambm uma substncia que contm um grupo protetor, no txico, utilizado de uma forma

transitria, para alterar ou eliminar propriedades indesejveis da substncia ativa (molcula

base).

Os pr-frmacos tm sido uteis em contornar problemas como a sensibilidade cida, mau

sabor, baixa permeabilidade membranar, toxicidade, e curta durao de ao. Normalmente,

h uma enzima metablica envolvida na converso do pr-frmaco no frmaco ativo. Os pr-

frmacos tm vindo a ser elaborados para serem ativados por uma variedade de enzimas

metablicas.

Modulao Farmacocintica

steres como pr-frmacos

Os pr-frmacos tm provado ser muito teis em mascarar temporariamente um grupo

funcional que importante para a ligao ao alvo. Por exemplo, um grupo funcional cido

carboxlico pode ter um importante papel na ligao da molcula do frmaco ao seu stio de

ligao via ligao inica ou de hidrognio.

Contudo, se este grupo estiver exposto, vai ser difcil para a molcula conseguir atravessar as

membranas celulares porque pode criar logo a ligaes inicas. A resposta a este problema

proteger este grupo cido como um ster. O ster menos polar consegue passar a membranacelular e uma vez na corrente sangunea hidrolisado de volta a cido carboxlico, por

esterases presentes no sangue.

Pr-frmacos com carregador

Contm na sua constituio uma ligao temporria de um dado composto ativo com um

grupo carregador, que leva a uma melhoria de propriedades fsico-qumicas ou

farmacocintica, e que pode ser facilmente removido in vivo geralmente por quebra

hidroltica.


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Pr-frmaco mtuo

Corresponde associao, numa nica molcula, de dois frmacos, geralmente sinergistas,

em que um deles funciona como carregador para o outro e vice-versa.

Reao de

esterificao

Carregador

Esterases

Frmaco ativo

Pr-frmaco inativo

Com o pr-frmaco inativo aumentou-se a lipofilicidade (-polar) alterou-se

uma propriedade fsico-qumica. Aumentou-se a durao de ao do frmaco

por formao de um pr-frmaco bipartido.


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Bioprecursor

Um pr-frmaco bioprecursor um pr-frmaco que no implica ligao a um grupo

carregador, mas resulta de uma modificao molecular de um composto ativo. Esta

modificao gera um novo composto, com capacidade de ser transformado metablica ouquimicamente, sendo o composto resultante o prprio composto ativo. Os bioprecursores so

ativados por oxidao, reduo ou hidrlise.

Obteno de pr-frmacos

Inactivo

ActivoActivo

Pr-frmaco tripartido: o

carregador est ligado ao frmaco

ativo por uma ponte qumica.


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Os pr-frmacos podem ser ativados por mecanismos enzimticos (hidrlise, oxidao,

reduo, conjugao) em que h dificuldade de optimizao, por mecanismos no-

enzimticos (principalmente hidrlise) em que a optimizao mais fcil, ou por uma

sequncia de duas etapasenzimtica seguida de no-enzimtica.

Modulao Metablica

A Farmacodinmica a ao da droga no corpo e o Metabolismo a ao do corpo na

droga. O planeamento de novos frmacos tem o objetivo de criar frmacos com maior

durao de ao, menor toxicidade e que favoream o retardamento/impedimento de

modificaes metablicasda sua estrutura.

O objectivo quanto modulao metablica obter uma molcula farmacologicamente

activa mas resistente biotransformao e excretada sem alterao.


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Frmacos Brandos

Um metabolismo oxidativo(heptico) vai originar intermedirios muito reativos (epxidos,

radicais livres) que vo levar a problemas de toxicidade. Os frmacos brandos/soft drugs

promovem o metabolismo no oxidativo.

Uma estratgia para evitar/minimizar os problemas de toxicidade relacionados com o

metabolismo oxidativo atravs da criao de frmacos activos com o metabolismo

controlvel e previsvel, que originem metabolitos no txicos depois de produzir o efeito

farmacolgico adequado.

Os frmacos brandos so compostos biologicamente ativos (frmacos) que tm ummetabolismo previsvel e controlvel, que origina metabolitos inativos e no-txicos depois

deria ocorrer uma oxidao

CH2OH - que tornaria a

molcula mais facilmente

excretvel

Trocamos o metilo pelo Cl-, que

no oxidado

Fig - Reaes metablicas que pretendemos impedir e as

respetivas modificaes que so feitas com esse objetivo.

Mais facilmente

excretvel A desalquilao

dificultada

Mais difceis de

hidrolisar do que os

ster


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dos frmacos brandos terem exercido a sua atividade. Os objetivosdos frmacos brandos so

terem curta durao de ao e ausncia de derivados txicos de longa ao.

So um conceito oposto ao do dos pr-frmacos, porque estes so biologicamente inativos,

enquanto que os frmacos brandos so ativos.

Obteno de Frmacos Brandos

As modificaes efetuadas so para facilitar o metabolismo. O objetivo das modificaes

moleculares no geral so melhorar as propriedades farmacocinticas, aumentar a atividade,

diminuir a toxicidade, alargar o espetro de ao e conferir maior especificidade.

Metabolismo previsvel e controlado

Formao de metabolitos no txicos

Biodesativao

Nunca pode alterar o farmacforo


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Ante-frmacos

Novo conceito que considera a toxicidade desde o incio do design. Um frmaco pode ser um

pr-frmaco e um ante-frmaco.

Captulo 5 Descoberta, Planeamento e Obteno

de Frmacos

Frmacos:pequenas molculas que modulam (ativam/inibem) patologias por ligao a alguma

protena alvo e nesse local alteram o comportamento dessas protenas. A protena alvo pode

ser do organismo humano ou de um organismo invasor.

Primeiro preciso identificar o alvo com que o novo frmaco vai interagir. A partir da, pode-

se comear a pesquisar um hit compound.

O hit ideal deve ligar-se ao alvo com uma ligao no covalente reversvel, e com alta

afinidade para este.

Composto Lder

O prximo passo encontrar um composto lder, um composto que mostra a actividade

farmacolgica desejada. O nvel de atividade pode no ser muito bom e podem existir efeitos

indesejveis, mas o composto lder fornece o incio para o design do frmaco e o processo de

desenvolvimento.

Lder: corresponde a uma estrutura derivada de um hit e, embora continue sem ser

optimizada, possui caractersticas apropriadas para ser precursor de um frmaco.

Normalmente derivam de um hit, mas h excepes (ex: morfina).

- Resulta muitas vezes de um screening de vrios compostos, de origem natural ousinttica, para um dado bioensaio.- Corresponde a uma estrutura (composto ativo de interesse) no optimizada (sem

modificaes moleculares) obtida a partir de um processo de screening (pode ser

obtido de muitas fontes) numa protena alvo.


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Fontes

Produtosnaturais

Produtos desntese

Frmacos j

existentes

Mtodos

Observao edescobertaacidental

Rastreio aoacaso

Rastreio nocasual

Estratgias

Estratgiasclssicas

Planeamentoracional

Tem estrutura qumica definida, mas apresenta caractersticas indesejveis, como alta

toxicidade, insolubilidade, problemas metablicos, e outros, e como tal tem de haver

optimizao do composto lder, para se obter a actividade biolgica/farmacolgica pretendida.

Geralmente, o lder pode ser:

Um frmaco conhecido ou um anlogo de um frmaco;

Se o alvo uma enzima, pode ser um substrato ou um anlogo deste;

Em muitos casos pode ser descoberto por screening ao acaso;

Problemas:

- Se se comea com um frmacopode no ser gerada diversidade suficiente para descrever os

compostos pela propriedade intelectual;

- Se se comea com um produto naturalbiologicamente activo, pode ser necessrio fazer o

design de compostos de alto pH e sntese/isolamento difcil;

- Se for por screening ao acaso pode levar uma nova classe de compostos mas que pode no

conter um conjunto de compostos acessveis por sntese ou ter problemas de solubilidade,

biodisponibilidade ou toxicidade;

Origem e mtodos de procura, descoberta e obteno defrmacos

Produtos naturais

Os produtos naturais so uma fonte rica de compostos biologicamente ativos. Muitos dos

medicamentos dos nossos dias ou so obtidos diretamente de uma fonte natural, ou so

desenvolvidos atravs de um composto lder normalmente obtido de uma fonte natural. As

fontes naturais tm algum tipo de atividade biolgica, e o composto responsvel por essa

atividade o princpio ativo. Tal estrutura pode funcionar como composto lder.


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A maior parte dos produtos naturais biologicamente ativos so metabolitos secundrioscom

estruturas complexas. Essa complexidade torna a sntese difcil e o composto normalmente

tem de ser extrado um processo caro, lento e ineficiente. Normalmente faz-se o design de

anlogos, nestes casos.

Os produtos naturais so exemplos de como resolver problemas no reconhecimentomolecular, porque evoluram aprendendo a interagir com macromolculas.

Origem Vegetal

As plantas sempre foram uma fonte rica de compostos lder (morfina, cocana, nicotina, etc).

Muitos destes compostos lderes funcionam como frmacos diretamente, e outros servem de

compostos lder para frmacos sintticos.

Venenos e Toxinas

So extremamente potentes porque normalmente tm interaes muito especficas com umalvo macromolecular do corpo. Tm sido usados como compostos lder para desenvolvimento

de frmacos.

Origem Marinha

Utilizam-se compostos de algas, esponjas, coelenterados, molsculos e outros invertebrados.

uma fonte largamente inexplorada, que apresenta diversidade qumica e grande interesse.

Produtos de Sntese

A sntese qumica a habilidade de fazer qualquer coisa virtualmente, qualquer compostoque quisermos. Isto permite explorar reas que outros grupos de investigao hesitam em

considerar porque so muito difceis, envolventes e complicadas.

Estratgias em sntese:

- Sntese orientada para o alvo(TOS): baseia-se numa anlise retrossinttica, em que a partir

de uma estrutura complexa as reaes so planeadas na direo sinttica inversa para obter

materiais de partida simples;

- Sntese orientada para a diversidade(DOS): anlise sinttica a partir de materiais de partida

simples e reaes so planeadas para formar estruturas complexas e diversas;

- Sntese orientada para a funo (FOS): sntese baseada na identificao de caratersticas-

chave relevantes para uma determinada funo (dados de actividade biolgica para conduzir a

sntese de anlogos por desenho);

- Sntese orientada para a estrutura(SOS): so usadas ferramentas como a cristalografia raios

X, RMN, espetroscopia de massa e modelao molecular para planear a sntese de novos

compostos-lder;


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Frmacos j existentes

Apresentam caractersticas drug-like e j superaram vrios ensaios clnicos.

Descoberta do frmaco ao acasoSerendipismo

O serendipismobaseia-se em descobertas por acidente ou sagacidade, de coisas que no se

estava espera. Contudo, necessrio algum com uma mente preparada para reconhecer a

tais descobertas e tirar partido delas.

Rastreio ou Screening

Um bioensaio um meio de determinar, num sistema biolgico e em relao a um composto

controlado, se o composto em estudo possui atividade desejada (efeito biolgico ou

farmacolgico pretendido) e qual a sua potncia(dose do frmaco requerida para produzir um

efeito especfico de dada intensidade quando comparado com um padro de referncia).

Estratgias para descoberta de novos frmacos

- Melhoria de frmacos j existentes: com o objetivo de diminuir efeitos secundrios,

aumentar a potncia, melhorar a especificidade, aumentar a segurana, etc. Explora-se efeitos

laterais para desenvolver novas molculas com a mesma aplicao teraputica e menos efeitos

secundrios. Transformao de um efeito secundrio numa aplicao teraputica til pode-

se optimizar eliminando o efeito principal e explorando o efeito secundrio.

Muitas companhias usam frmacos estabelecidos pelas companhias concorrentes como

compostos-lder, para desenvolver novos frmacos. O objetivo modificar a estrutura de

forma suficiente a evitar restries de patente, a manter a actividade, e melhorou as

propriedades teraputicas. Esses novos frmacos so conhecidos por me too drugs e podem

apresentar na maior parte dos casos uma melhoria (me better drugs) em relao ao frmaco

anterior.

Molculas naturais como modelo

Screening de intermedirios desntese

Melhoria de frmacos j existentes

Aproveitamento de efeitossecundrios

Fase I das vias metablicas

Clssicas

Baseado na "pequena molcula"

Baseado em "estrutura dabiomacromolcula"

PlaneamentoRacional


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Captulo 6 Noo de Farmacforo

Farmacforo: poro do frmaco que estabelece ligaes com o recetor. Constitudo pelo

conjunto dos grupos eletrnica e estereoquimicamente relevantes para uma determinada

atividade.

No sentido de se interpretar o mecanismo de ao dos frmacos a nvel molecular

necessrio entender como interage uma determinada molcula bioativa com o recetor, ou seja

qual a poro essencial dessa molcula para elicitar essa resposta biolgica.

Uma vez que tenha ficado estabelecido que grupos so importantes para a atividade do

frmaco, possvel seguir para a prxima fasea identificao do farmacforo. O farmacforo

resume os grupos de ligao importantes e que so precisos para a atividade, e as suas

posies relativas em relao aos outros.

O frmaco ser o palanque estrutural (tridimensional) mais simples que inclua os grupos

essenciais para a atividade em causa.

Mtodos atuais de identificao do farmacforo

Identificar farmacforos com estrutura tridimensional relativamente fcil para estruturas

cclicas rgidas. Com estruturas mais flexveis isto no to simples porque a molcula pode

adquirir um variado nmero de formas e conformaes. Normalmente, apenas uma dessasdiferentes conformaes reconhecida e se liga ao stio de ligao conformao ativa. Para

se identificar a estrutura tridimensional necessrio conhecer-se a conformao ativa. H

vrias formas de isso ser feito.

Relao estrutura-atividade

Existe uma relao entre a estrutura molecular de um composto e a sua atividade que

fundamental compreender.

QSARquantitative structure activity relationship

Existem vrias estratgias usadas no design de frmacos. Muitas dessas envolvem uma

mudana na forma da molcula, de forma a que esta se condiga ligar melhor ao alvo. Outras

estratgias envolvem uma mudana nos grupos funcionais ou substituintes, de forma a

melhorar a farmacocintica do frmaco ou a sua ligao com o alvo.

Essas estratgias envolvem muitas vezes a sntese de anlogos, e o nmero de possveis

anlogos que podem ser sintetizados infinito, se considerarmos todos os substituintes

possveis. Por isso, convm seguir uma abordagem que nos permita decidir quais os

substituintes que o anlogo que vamos sintetizar deve apresentar. A abordagem QSAR

bastante til para contornar este problema.


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Atravs da QSAR possvel identificar e quantificar as propriedades fsico-qumicas de um

frmaco e ver quando que cada uma dessas propriedades tem um efeito na atividade

biolgica deste.

Portanto, possvel definir uma equao que quantifica a relao estrutura-atividade

(equao de Hansch).

Vantagens:

- Previso dos anlogos ativos;

-Clculo da atividade biolgica de um novo suposto anlogo;

-Direcionamento de esforos para os anlogos com maior probabilidade de terem boa

atividade;

Propriedade Fsico-Qumicas mais estudadas

Muitas propriedades fsicas, estruturais e qumicas tm vindo a ser estudadas em QSAR, mas

as mais comuns so as propriedades hidrofbicas, eletrnicas e estricas porque so

possveis quantificar.

1.

Hidrofobicidade (logP)

O carter hidrofbico de um frmaco crucial para se saber quo facilmente este

atravessa as membranas celulares.

Variando os substituintes do composto lder, obtm-se uma srie da anlogos com

diferente Hidrofobicidade e como tal, diferentes valores de P. Se pusermos esses

valores de P em funo com a atividade biolgica desses frmacos, possvel ver se

haver alguma relao entre essas duas propriedades. A atividade biolgica expressa

como log(1/C), onde C a concentrao de frmaco necessria para se atingir um

determinado nvel de atividade biolgica.

Normalmente, o aumento da Hidrofobicidade de um composto lder resulta num

aumento da atividade biolgica deste. Isto reflete o facto que os frmacos tm de

atravessar barreiras hidrofbicas como as membranas celulares, de forma a atingirem

o seu alvo. Como tal, o aumento da Hidrofobicidade ajuda o frmaco a cruzar barreirashidrofbicas e a ligar-se ao seu alvo.


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3. Efeitos Estricos

Esto relacionados com a tridimensionalidade das molculas. Influenciam a fase

farmacodinmica e so mais difceis de quantificar do que as propriedades

hidrofbicas e eletrnicas.

Captulo 7 Estratgias e Metodologias de

Modificao Molecular

A modificao molecular pode ser usada para tornar um hit em lder, para optimizar um

lder, para proceder a estudos de relao estrutura-atividade (QSAR), para contribuir para a

identificao do farmacforos e para modular a actividade de um frmaco (aumentar apotncia, alterar o sabor, modificar a biodisponibilidade ou a farmacocintica, etc).


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Uma vez que os grupos de ligao e o farmacforo do composto lder tenham sido

identificados, possvel sintetizar anlogos que contenham o mesmo farmacforo. E porque

que nos vamos incomodar a fazer anlogos, se o composto lder tem atividade biolgica til?Porque so poucos os compostos lderes que so ideais. Muitos tm pouca atividade, pobre

seletividade, e efeitos secundrios significantes. Para alm disso, podem ser difceis de

sintetizar. A modificao molecular permite otimizar as interaes de um frmaco com o seu

alvo, de forma que este ganhe maior atividade ou seletividade.

Um anlogo um frmaco cuja estrutura est relacionada com a de outro, mas cujas

propriedades qumicas e biolgicas so diferentes deste. Um anlogo estrutural tem estrutura

qumica semelhante e propriedades farmacolgicas diferentes. Um anlogo farmacolgico tem

propriedades farmacolgicas semelhantes e estrutura qumica diferente.

Mtodos de Modificao Molecular

Simplificao (variao estrutural disjuntiva)

Esta estratgia, que consiste na modificao da estrutura preservando pontos e grupos

farmacofricos de um composto de interesse teraputico, normalmente produtos de origem

natural, geralmente com estruturas polifuncionais complexas, em muitos casos com mais de

um centro estereognico, visa reduzir o padro de complexidade molecular do prottipo

original.

A estratgia de simplificao molecular, til para o desenho ou modificao de compostos de

interesse teraputico, refere-se introduo de mudanas estruturais planejadas, num

determinado composto lder, capazes de resultar numa nova molcula estruturalmente mais

simples, compreendendo a reduo do peso molecular, a diminuio do nmero de grupos

funcionais e de centros estereognico, entre outros.

Uma vez que os grupos essenciais de um composto lder tenham sido identificados, possvel

descartar as partes no essenciais da estrutura, sem que esta perca atividade. Normalmente

removem-se grupos funcionais que no so parte do farmacforo, simplificando a estrutura.


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Associao Molecular

Consiste na unio de duas estruturas com uma determinada actividade, com o objetivo de a

potenciar. Pode ser feita atravs de adio (associao de molculas diferentes por ligaes

dbeis (inicas, dipolo-dipolo, lig.hidrognio), replicao (associao covalente de unidades

idnticas), ou hibridao (associao covalente de duas ou mais unidades diferentes)

molecular.

A associao molecularenvolve a adio de outros grupos funcionais ao composto lder. Os

compostos lder so capazes de se ligar ao alvo e tm os grupos funcionais necessrios para

interagir com regies especficas do alvo. Porm, possvel que eles no interajam com todas

as regies de ligao disponveis no alvo.

A hibridao molecularcompreende a reunio de caractersticas estruturais, parciais de dois

compostos bioativos distintos numa nica nova estrutura, originando uma nova substncia

que poder apresentar a atividade de um dos padres originais ou conjugar ambas as

atividades numa nica molcula.

Replicao Moduladora

a estratgia mais frequente. Consiste na substituio ou introduo de determinados

grupos, segundo critrios determinados, tendo como base um composto lder.

Critrios Clssicos Para a Modificao Molecular

No planeamento de anlogos importante considerar:

- evitar introduzir vrias modificaes simultneas na molcula lder (no modificar demais aj conhecida substncia ativa);

- a experincia mostrou que alteraes estruturais simples na molcula lder originaraminformao til;

- a acessibilidade sinttica das molculas;

1) Abertura e formao de anis

2)

Introduo de insaturaes

Fazem-se com o objetivo de aumentar a rigidez molecular, modificar propriedades fsico-qumicas e para possibilitar a alterao de propriedades farmacolgicas.


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A ligao dupla fornece maior rigidez, o que favorece a fixao dos grupos econsequentemente a conformao bioativa.

O grupo vinilo ou combinaes destes pode(m) transmitir os efeitos eletrnicos

caractersticos de grupos conjugados (efeito de ressonncia). Quando a ao farmacolgica

est ligada ao efeito eletrnico, a atividade mantm-se nos vinlogos do composto de

referncia.

3)

Homologia

SRIE HOMLOGA: uma srie de compostos que diferem uns dos outros por uma unidade

repetida, geralmente um grupo metileno.

Aumento da lipofilia: aumenta n, aumenta PM, aumenta lipofilicidade, aumenta logP.

4) Introduo de grupos volumosos

Para causar impedimento estrico, que impede a aproximao, e para aumentar o tempo de

semivida do composto.

A extenso molecular feita para encontrar regies hidrofbicas adicionais no local ativo,

para sondar interaes de ligaes de hidrognio ou inicas adicionais, e para converter

agonistas em antagonistas.

5) Introduo/variao de substituintes em anis aromticos

6)

Isosterismo


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Captulo 8 - Isosterismo

Numa molcula ativa, a substituio de um tomo ou grupo de tomos por outro que

apresente um arranjo eletrnico e estrico comparvel, baseada no conceito de isosterismo.

Issteros so tomos ou grupos de tomos que tm semelhanas qumicas ou fsicas

(densidade, solubilidade, etc). Por exemplo, SH, NH2e CH3so issteros de O, enquanto que S,

NH e CH2so issteros de O.

Segundo o conceito de Langmuir, duas molculas so consideradas isostricas se contm o

mesmo nmero de tomos e o mesmo nmero e arranjo de eletres (nmero de eletres de

Lei de deslocamento de hidreto: um determinado tomo ser isstero de uma espcie que

resulta da adio de hidreto (H-) ao tomo que o precede no sistema peridico.

Erlenmeyer expandiu o conceito de isosterismo, definindo issteros como elementos,

molculas ou ies nos quais as camadas perifricas de eletres pudessem ser consideradasidnticas.

Substituio de N por CH

uma substituio

isostrica


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Com Erlenmeyer ficou definido tambm que issteros

eram todo o grupo de elementos presente numa dada

coluna da tabela peridica; grupos que primeira vista

parecem totalmente diferentes, mas que na prtica

possuem propriedades similares (-Cl, -CN, -SCN); e

equivalentes anelares.

Bioisosterismo

O conceito de bioisosterismo refere-se a compostos ou subunidades estruturais de

compostos bioativos que apresentam volumes moleculares, formas, distribuies eletrnicas e

propriedades fsico-qumicas semelhantes, capazes de apresentar propriedades biolgicas

similares.

comum a confuso entre os conceitos de substituio isostrica e bioisosterismo. Os

conceitos esto relacionados, mas no so a mesma coisa!

Substituio isostrica a troca de um grupo por outro com configuraes estricas e

eletrnicas semelhantes. Isso significa que a grande maioria dos issteros possui volume

molecular, nmero de tomos e disposio eletrnica semelhante.

Bioisosterismo , na verdade, uma substituio isostrica em que se busca uma melhoria das

propriedades do frmaco no qual se realizamos processos de modificao molecular.

Obrigatoriamente, para ser considerado um bioisstero, o congnere produzido a partir da

substituio isostrica deve possuir a mesma ao biolgica que o frmaco prottipo.

Alfred Burger classificou e subdividiu o bioisosterismo em duas categorias: clssico e no-

clssico. Dividiu o bioisosterismo clssicoem funo da valncia de tomos, grupos ou radicais,

incluindo nesta categoria os aneis aromticos ou no, equivalentes. As demais possibilidades

foram classificadas como bioisosterismo no-clssico: bioisosterismo envolvendo grupos

funcionais com propriedades estruturais equivalentes, incluindo o retroisosterismo,subunidades estruturais com stios de interao equivalentes com biorrecetores, alm da

introduo ou abertura de anis.

Conceito atual de isosterismo

O principal conceito para isosterismo que dias molculas isostricas devem apresentar

volumes e formas (tridimensionalidade) semelhantes ou idnticas. Os issteros muitas vezes

so mais semelhantes nas suas propriedades biolgicas do que nas suas propriedades fsicas e

qumicas.

Em relao ao isosterismo no-clssico preciso ter em considerao factores que

influenciam a ligao do frmaco ao recetor:

Cl-tem efeito retirador de eletres, e CN-

tem efeito semelhantesubstituir um

pelo outro no faz grande diferena


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- Posio relativa se certos grupos (farmacforo);

- Densidade eletrnica (condiciona a ligao molcula recetora);

- Acidez, solubilidade (farmacocintica), capacidade de ligaes de H;

- Tridimensionalidade;

Modificaes isostricas mais frequentes

So feitas sempre com o objetivo de optimizar!

1) Substituio de tomos ou grupos univalentes (s 1 ponte de ligao)

2)

Substituio de tomos ou grupos bivalentes

3)

Substituio de tomos ou grupos trivalentes

Substituio de halogenetos

com o mesmo efeitoindutivo retirador de

eletres

Compostos com

atividade biolgica

semelhante

(anlogos)


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4) Equivalentes anelares

5) Substituio por grupos com efeitos polares similares

- da funo cido carboxlico;

-da funo ster: muito frequente a troca de ster por amida e vice-versa. As amidas so

muito mais estveis, e os steres so facilmente hidrolisveis, tambm porque existem muitas

esterases;

-de amidas e pptidos (no so muito frequentes);


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Todos estes parmetros so afetados simultaneamente, ao mudar um acabamos por mudar

todos os outros!

A abordagem do isosterismo s ser interessante se levar a um aumento de potncia,

seletividade e melhoria da biodisponibilidade e/ou diminuio da toxicidade e efeitos laterais

indesejveis.

Aqui, comeamos a estudar a sebenta do

Pedro Brando :)

re sumos raquel

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