Endocrinol Nutr. 2013;60(6):308---319

ENDOCRINOLOGA Y NUTRICINwww.elsevier.es/endo

DOCUMENTO DE CONSENSO

Gua c to del prolactinoma yla hiperprolactinemia

Irene Halperin Rabinovicha,, Rosa Cmara Gmezb, Marta Garca Mourizc yDolores Neuroen

a Servicio db Servicio dc Servicio d

Recibido el Disponible e

PALABRProlactinHiperproGua cln

Autora pCorreo e

1575-0922/$http://dx.d

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/04/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.Ollero Garca-Agullc, en representacin del grupo de trabajo dedocrinologa de la SEEN

e Endocrinologa y Nutricin, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espanae Endocrinologa, Hospital Universitario y Politcnico La Fe, Valencia, Espanae Endocrinologa, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, Espana

13 de noviembre de 2012; aceptado el 26 de noviembre de 2012n Internet el 9 de marzo de 2013

AS CLAVEoma;lactinemia;ica

ResumenObjetivo: Proporcionar recomendaciones prcticas y actualizadas para la evaluacin, diagns-tico diferencial y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia en diversos contextosclnicos.Participantes: Miembros del Grupo de Neuroendocrinologa de la Sociedad Espanola de Endo-crinologa y Nutricin.Mtodos: Las recomendaciones se formularon de acuerdo al sistema Grading of Recommenda-tions, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) para establecer tanto la fuerza de lasrecomendaciones como el grado de evidencia. Se realiz una bsqueda sistemtica en Medline(Pubmed) para cada apartado, y se anadieron consideraciones de los autores en los aspectosen los que la bibliografa ofrece escasa evidencia. Tras la formulacin de las recomendacionesestas se discutieron de forma conjunta en el Grupo de Trabajo.Conclusiones: El documento establece unas recomendaciones prcticas y actualizadas deldiagnstico y tratamiento de la hiperprolactinemia y el prolactinoma incluyendo la hiperpro-lactinemia inducida por frmacos, diversas modalidades del tratamiento de los prolactinomas(frmacos, ciruga y radioterapia), prolactinoma y gestacin, efectos adversos de los frmacosdopaminrgicos, y prolactinomas resistentes a frmacos y malignos. 2012 SEEN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

ara correspondencia.lectrnico: halperin@clinic.ub.es (I. Halperin Rabinovich).

see front matter 2012 SEEN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.oi.org/10.1016/j.endonu.2012.11.005lnica de diagnstico y tratamien

Gua clnica de diagnstico y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia 309

KEYWORDSProlactinoma;Hyperprolactinemia;Clinical guidelines

Clinical guidelines for diagnosis and treatment of prolactinoma andhyperprolactinemia

Abstractp to ma andoc

ulatationvidenonsidcomm

videprols foffec

aa,

Metodoloclnica

Nos hemosoriginales,pos de expde nuestraSiempre qdencia exide recomecrine Sociesistema esto 2: dbile4 categorao OOO: mnados con que en mude alta cal

Introduchiperpro

Los prolactan prolacadenomas mujeres. Snomas (< 1son microael seguimiden formary de la enprolactinom

La PRL mina. Por solo a la hnes siolg

teranina.conja cau

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ndieere ce LHos sun pestruuje

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Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/04/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.Objective: To provide practical and udiagnosis, and treatment of prolactinoParticipants: Members of the NeuroeEndocrinology.Methods: Recommendations were formAssessment, Development, and Evalurecommendations and the quality of emed) for each subject, and authors cprovided scarce evidence. Finally, reGroup.Conclusions: The document provides efor diagnosis and management of hyperhyperprolactinemia, treatment optionprolactinoma in pregnancy, adverse emalignant prolactinomas. 2012 SEEN. Published by Elsevier Esp

ga de elaboracin de esta gua

basado en la revisin bibliogrca de trabajos metaanlisis y guas clnicas elaboradas por gru-ertos de reconocida solvencia, con el anadido

visin y experiencia personal sobre el tema.ue ha sido posible, hemos categorizado la evi-stente en cada tema de acuerdo con los gradosndacin (GRADE system) empleados por la Endo-ty en la elaboracin de sus guas clnicas. Esteablece recomendaciones de 2 grados (1: fuertes,s), y clasica la calidad de la evidencia en una des (: alta, O: moderada, OO: bajauy baja). Al igual que en otros temas relacio-

la neuroendocrinologa, debe tenerse en cuenta

que aldopam

En son un

Clnic

Indepeintercin den ambral de de las

En mdenom(oligoachos aspectos se cuenta con escasas evidenciasidad.

cin: prolactinomas elactinemia

tinomas son adenomas hiposarios que secre-tina (PRL); representan el 40% de todos loshiposarios y aparecen ms frecuentemente enegn su tamano, se clasican en microprolacti-0 mm) y macroprolactinomas ( 10 mm). El 90%denomas intraselares que no crecern duranteento1. Aunque raramente son hereditarios pue-

parte de la neoplasia endocrina mltiple (MEN1)tidad familial isolated pituitary adenomas2. Los

as malignos son poco frecuentes.se halla sujeta al efecto inhibitorio de la dopa-tanto, la hiperprolactinemia puede deberse noipersecrecin tumoral, sino a diversas situacio-icas y patolgicas, as como a mltiples frmacos

posmenopefecto mastinomas sopor efecto de otros edisminuciinfertilidadtorrea. El hse asocia cambos sexo

Los prolcursan con

Diagnst

Para la maycas normala 20 ng/ml

Tal y cotes, la detdate recommendations for evaluation, differentialnd hyperprolactinemia in various clinical settings.rinology Working Group of the Spanish Society of

ed according to the Grading of Recommendations, system (GRADE) to describe both the strength ofce. A systematic search was made in Medline (Pub-erations were added in areas where the literatureendations were jointly discussed by the Working

nce-based practical and updated recommendationsactinemia and prolactinoma, including drug-inducedr prolactinoma (drugs, surgery, and radiotherapy),ts of dopaminergic agents, and drug-resistant and

S.L. All rights reserved.

la produccin, el transporte o la accin de la

unto, los prolactinomas y la hiperprolactinemiasa frecuente de consulta al endocrinlogo.

ntemente de su causa, la hiperprolactinemiaon la secrecin pulstil de GnRH e inhibe la secre-

y FSH; en consecuencia produce hipogonadismoexos e infertilidad. Por otra parte, la masa tumo-rolactinoma puede producir efectos compresivoscturas paraselares e hipopituitarismo.res, la mayora de los prolactinomas son microa-

se presentan con alteraciones menstrualesorrea), galactorrea e infertilidad. En mujeres

usicas, la clnica se deriva fundamentalmente dela del adenoma. En varones, el 80% de los prolac-n macroadenomas por lo que suele haber clnicamasa (cefalea, prdida visual) y/o por afectacinjes hiposarios. La hiperprolactinemia producen de la libido, disfuncin erctil, oligospermia e

y, con menos frecuencia, ginecomastia y galac-ipogonadismo inducido por la hiperprolactinemiaon disminucin de la densidad mineral sea ens1.actinomas son raros en ninos y adolescentes, y

retraso puberal y/o clnica por efecto masa.

ico de hiperprolactinemia

ora de los laboratorios, las concentraciones sri-es de PRL son inferiores a 25 ng/ml en mujeres yen varones (1 ng/ml equivale a 21,2 mUI/l).mo recomiendan las guas clnicas ms recien-erminacin de PRL en una extraccin nica es

310 I. Halperin Rabinovich et al

suciente para el diagnstico si la venopuncin no ha sidotraumtica (1). En casos dudosos (elevaciones levesde PRL) o discordantes con la clnica puede repetirse ladeterminacin en muestras obtenidas a intervalos de 15-20 min para minimizar el efecto de la pulsatilidad3,4.

Los testaportan ninPRL y por t

Generallacionan cadenomas ligeramento ganchoprcticameinmunoensdeterminac(1).el tumor nohiperprolac

Causas d

Existen mprolactinemencuentranel ejercicio

La causaes la acciny neurolpbloqueantepresivos, a

Diversosprolactinomde las neursario o coPRL).

En la inPRL puede miento.

Enfermehiperprolacciar hiperpfuncin tir30% de las sentan elev

Otra ca(molculasde la PRL glucosilacidisminucidetecta cocol.

Diagnsthiperpro

El primer pun pacientclnica minbles causasel empleo d

Tabla 1 Causas de hiperprolactinemia

Fisiolgicas: gestacin, lactancia, estimulacin del pezn,coito, sueno, ejercicio, estrs

acolgicasurolpticos/antipsicticos: fenotiacinas, haloperidol,irofenonasidepresivos: tricclicos, inhibidores de lanoaminooxidasa, inhibidores de la recaptacin de laotoninaihistamnicos H2rgenos: anticonceptivos oralesihipertensivos: verapamilo, metildopastsicosiconvulsivantesiceos: cocana, morna, heronazodiazepinasqueadores dopaminrgicos: metoclopramida,piride, domperidona, cisapridaotonina, noradrenalina

sos hipotlamo-hiposariosolognomumatologores

tstasis, quiste de Rathke, etc), granulomas,ermedades inltrativas, traumatismos con seccin dello

procesosuciencia renal crnica e insuciencia hepticaotiroidismo primariodrome de ovario poliqusticourognicas: trauma torcico, herpes zostererprolactinemia idioptica

oprolactina

aso inicial puede orientar ya hacia un tumor secretormpromiso neurolgico, o hacia una alteracin funcio-n escasa repercusin.recomienda realizar pruebas de funcin heptica,y funcin tiroidea en todos los pacientes con

2 Prevalencia de hiperprolactinemia con los distin-ntipsicticos

sicticos de primera generacinrpromazina, haloperidol, perfenazina 33-87%

sicticos de segunda generacinisulpirida 100%pripazol 3,1-5%zapina < 5%nzapina 6-40%etiapina 0-29%peridona 72-100%

liperidona es un metabolito activo de la risperidona conlevada prevalencia de hiperprolactinemia.e: Molitch9.

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/04/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.s dinmicos (TRH, L-dopa, domperidona, etc.) noguna ventaja frente a la determinacin basal deanto no se recomiendan3---5 (1).mente las concentraciones de PRL se corre-on el tamano tumoral del prolactinoma. Antede gran tamano con valores de PRL solo

e elevados debe descartarse el efecto Hook6, si bien este fenmeno es improbable onte inexistente con algunos de los nuevosayos3. Para detectarlo se recomienda realizar lain de PRL tras una dilucin 1:100 del suero3,4

Tambin debe considerarse la posibilidad de que sea secretor de PRL (ver el apartado Causas detinemia).

e hiperprolactinemia

ltiples situaciones que pueden dar lugar a hiper-ia (tabla 1). Entre las causas siolgicas se

la gestacin, la lactancia, el coito, el sueno, y el estrs.

ms frecuente de hiperprolactinemia no tumoral de frmacos3, fundamentalmente antipsicticosticos (tabla 2), pero tambin antihipertensivoss de los canales de calcio (verapamilo), antide-ntiemticos (metoclopramida), etc.

procesos hipotlamo-hiposarios, adems dela, pueden producir hiperprolactinemia por dano

onas dopaminrgicas, compresin del tallo hipo-secrecin hormonal (adenoma secretor de GH y

suciencia renal y heptica la concentracin deestar aumentada por una disminucin del aclara-

dades endocrinas muy prevalentes son causa detinemia. El hipotiroidismo primario puede aso-rolactinemia leve que revierte al normalizar laoidea con levotiroxina. Por otra parte, hasta elmujeres con sndrome de ovario poliqustico pre-aciones leves de PRL5.

usa de hiperprolactinemia es la macroprolactina de PRL de mayor tamano, en general por unina un anticuerpo IgG, o bien por dimerizacin on de la PRL monomrica), que se acumula por

n de su aclaramiento. La macroprolactinemia sen la precipitacin de la muestra con polietilengli-

ico diferencial de lalactinemia

aso para establecer el diagnstico diferencial ene con hiperprolactinemia es realizar una historiauciosa orientada especialmente a detectar posi-

secundarias de hiperprolactinemia ---incluyendoe frmacos---, y una exploracin fsica detallada.

FarmNebutAntmoserAntEstAntAneAntOpBenBlosulSer

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Tablatos a

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AntipAmAriCloOlaQuRis

La pauna eFuenta hiposaria: prolactinomas, acromegalia,as plurihormonales, ciruga, radioterapia,ismo, hipositisa hipotalmica/compresin del tallo hiposario:

(craniofaringioma, germinoma, meningioma,

Gua clnica de diagnstico y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia 311

hiperprolactinemia, y descartar el embarazo en mujeres enedad frtil3---5 (1).

La macroprolactinemia es una alteracin benigna queest presente hasta en el 20% de los pacientes estudiadospor hiperprolactinemia7. Las molculas de macroprolactinason menosla hiperprla Endocrintes con hipsistemticaclsicos eses sencillozacin de otra, se hacasos de tumacroprolamia asinto

Ante cudebe realicon gadolin

Se hablaexcluido laRM hipospacientes noma, mieespontnea

La mayonemia prohiperprolacsin del taLos hallazga los del m250 ng/ml lactinoma hay que temetoclopragar a prodEn resumediagnsticoetiologas.

Hiperpro

En los pacsar hiperprnueva detepensin dese desconocin de PRen cuenta emplean m

En el camaco debeposibilidadmenos efecel empleo agonista y las concen

Si no es una RM pahipotalmi

El tratamiento de la hiperprolactinemia farmacolgicadebe limitarse a aquellos pacientes sintomticos en losque no pueda retirarse o sustituirse el frmaco en cues-tin. Sugerimos tratamiento sustitutivo con estrgenos enmujeres y testosterona en varones con hipogonadismo sin-

co yrata

hipuestiicterar,sintocticto sal cir

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inc, mo

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/04/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. bioactivas por lo que los sntomas tpicos deolactinemia suelen estar ausentes. La gua dee Society sugiere su determinacin en pacien-

erprolactinemia asintomtica3. La determinacin de macroprolactina en pacientes con sntomas

controvertida8. Por una parte, el procedimiento y poco costoso, y su diagnstico evitara la reali-procedimientos y tratamientos innecesarios; por

documentado la presencia de macroprolactina enmores. Por tanto, tambin sugerimos determinarctina en aquellos pacientes con hiperprolactine-

mtica (2OO).alquier hiperprolactinemia de causa no aclaradazarse una resonancia magntica (RM) hiposariaio3,4 (1).

de hiperprolactinemia idioptica cuando se hans causas secundarias de hiperprolactinemia y laaria es normal. En alrededor del 10% de estosse diagnostica de forma posterior un microade-ntras que en el 30% se produce una normalizacin

de las cifras de PRL4.ra de las causas secundarias y la macroprolacti-

ducen valores de PRL entre 25 y 100 ng/ml. Latinemia por dano hipotalmico o por compre-

llo hiposario suele ser inferior a 100-150 ng/ml.os en todas estas entidades son superponiblesicroprolactinoma. Valores de PRL superiores a

generalmente indican la presencia de un pro-(habitualmente un macroprolactinoma), peroner en cuenta que algunos frmacos como lamida, risperidona y fenotiazinas pueden lle-ucir valores de PRL superiores a 200 ng/ml1.n, los valores de PRL ayudan a orientar el, pero existe superposicin entre las distintas

lactinemia secundaria a frmacos

ientes tratados con frmacos que puedan cau-olactinemia sugerimos realizar, si es posible, unarminacin de PRL tras al menos 72 h de la sus-

dicho frmaco3,4 (2OO). En algunos frmacosce el tiempo necesario para que la concentra-L se normalice tras su retirada. Debe tenerseque este puede ser ms prolongado cuando seedicamentos con formulaciones depot.so de medicacin psicotropa, la retirada del fr-

ser realizada por el psiquiatra, valorndose la de administrar un tratamiento alternativo conto en las concentraciones de PRL. Otra opcin es

de aripiprazol, antipsictico atpico con actividadantagonista dopaminrgico que puede disminuirtraciones de PRL3.posible retirar el frmaco, se recomienda realizarra excluir la presencia de tumores hiposarios ocos3,4 (1OOO).

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En explorMonit

Prueb

En los el camcuandocin dse recotirotroms, ses recinicial,rizada/o disminucin de la densidad sea3,4,9 (2OOO).miento con agonistas dopaminrgicos en pacien-erprolactinemia inducida por antipsicticos estonado por el riesgo de exacerbacin de la cl-ica9. En nuestra opinin, esta opcin solo se debe

bajo control estricto, en casos de hiperprolacti-mtica en los que no pueda sustituirse el frmacoo y exista una contraindicacin absoluta de tra-ustitutivo con estrgenos/testosterona, o en lacunstancia de mujeres que, dentro de este con-en gestacin.

e imagen

de imagen indicada para el estudio de lesio-arias es la RM. La exploracin puede realizarsetar una hiperprolactinemia en la que se hans causas secundarias, o indicarse por otros moti-o de cefalea, alteraciones campimtricas, etc.),go de la lesin hiposaria, y posterior estudioiagnstico de hiperprolactinemia. Se recomiendaimgenes potenciadas en T1 y T2, y tras la inyec-ntraste paramagntico (gadolinio), con cortesm)10. Si no es posible esta exploracin, deber

una tomografa computarizada de alta denicin

ne en cuenta que la conducta inicial frente aolactinoma y una hiperprolactinemia idioptica

ser similar, no se plantea una bsqueda mse microadenomas cuando no son evidentes conacin. No se han valorado, por lo tanto, RM del como se ha estudiado en otros microadenomasretores de ACTH, cuya identicacin es crucial

tamiento11) en los que de todos modos no mejordad de localizacin. Tampoco se ha valorado demtica la tomografa de emisin de positroness trazadores como FDG, C11- metionina o F18-e ltimo estudiado en otras enfermedades ques dopaminrgicas, como la enfermedad de Par-

to a la periodicidad recomendada para lases de imagen, se trata en el apartado decin del tratamiento.

complementarias

oadenomas intraselares no es necesario valorarisual, ni tampoco la funcin hiposaria, exceptodesaparece el hipogonadismo tras la normaliza-

niveles sricos de PRL. En los macroadenomasnda una evaluacin global adenohiposaria (ejesgonadotropo, corticotropo y somatotropo). Ade-umor tiene contacto quiasmtico o lo comprimendable una valoracin neuroftlmica completaluyendo agudeza visual, campimetra computa-tilidad ocular extrnseca, estudio de pupilas y

312 I. Halperin Rabinovich et al

fondo de ojo3,4. Es conveniente realizar una tomografa decoherencia ptica siempre que sea posible, ya que no solopermite establecer el compromiso de la va ptica, sinotambin su potencial reversibilidad. La evolucin posteriorpuede, lgicamente, condicionar la estrategia de trata-miento.

Por otrauna historidida de deinicialmenttra opininla indicaciracin al re

Estudio g

Los tumoremayoritariaincluidos e(gen MEN1)de otros sde tumoremas) identisupresor tucarbon recllamado Mse han desno prolacten pacientfamiliar, asmas agresivdel pacientestudio dedel potency pronstic

Estos salgunos celos realizapgina de loga/Cat

Tratamie

Se resume

A. Objetivtinomas1. Dism

nica2. Dism3. Rest

nale4. Prev

B. Indicacide la hpacientpacientmas derindicactorrea m

Dado que los microprolactinomas raramente crecen15,los pacientes asintomticos con microprolactinomas noprecisan forzosamente tratamiento. Por tanto, sugeri-mos no tratarlos(2OOO). Puede ser la situacin depacientes posmenopusicas (tratadas o no previamente)

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Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/04/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. parte, si en el momento del diagnstico existea prolongada de hipogonadismo puede haber pr-nsidad mineral sea (DMO), que se debe evaluare mediante densitometra fotnica dual. En nues-

es aconsejable controlar su evolucin y valorarn de tratamientos especcos si no hay recupe-stablecerse la funcin gonadal.

entico

s hiposarios, y entre ellos los prolactinomas, sonmente espordicos. Sin embargo, algunos estn

n sndromes familiares bien denidos como MEN1 o el complejo de Carney (gen PRKAR1A), ademsndromes de predisposicin familiar al desarrollos de hipsis (familial isolated pituitary adeno-cados en los ltimos anos, en relacin con el genmoral AIP (codica la protena AIP-aryl hydro-

eptor-interacting proten)2,13. En relacin con elEN4 (por mutaciones del gen CDKN1B (p27kip1),crito tumores hiposarios en humanos, aunqueinomas. Se debe plantear el estudio genticoes con prolactinomas con historia de agregacinociacin con otras neoplasias endocrinas, o for-as y/o de inicio a edades tempranas. El fenotipoe y la historia familiar denirn la secuencia de

los diferentes genes. No existen aun evidenciasial impacto de esta informacin sobre el manejoo de la enfermedad.osticados estudios solo estn disponibles enntros. Puede consultarse los laboratorios quen en Espana y las personas de contacto en lala SEEN (www.seen.es), en la seccin Endocrino-logo de Pruebas/Gentica.

nto

en anexo 1:Algoritmo de tratamiento.

os: recomendamos el tratamiento de los prolac- para3,4,14:inuir las concentraciones de PRL y revertir la cl-.inuir el tamano tumoral.aurar la funcin gonadal y otros dcits hormo-s hiposarios.enir la recurrencia y progresin tumoral.ones: evitar los efectos del tamano tumoral yiperprolactinemia. Recomendamos tratar a loses con microprolactinomas sintomticos y a loses con macroprolatinomas (1). Los snto-ivados de la hiperprolactinemia que constituyeniones del tratamiento son: hipogonadismo, galac-olesta, infertilidad y disminucin de la DMO4.

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Trata

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A. Cabvidpora 0conmeprila nla tolcimecobro

B. Broel 30 antdaes s1,2maSindiaseamumemaacu

C. Quadm25 otr75 crip

D. LisuadmconLa

E. Perenfminue la hiperprolactinemia ya no condiciona hipo-mo.

nto mdico: agonistas dopaminrgicos

era eleccin en todos los casos en que estl tratamiento, incluso en los casos con dcitico4. Sus caractersticas se resumen en la tabla 3.

dopaminrgicos

tualidad se han empleado varios, que describimoscin

lina: agonista dopaminrgico ergtico, su largadia permite que se administre una o 2 vecesana, va oral. La dosis de inicio es de 0,25

g/semana y se incrementa semanalmente hastair concentraciones normales de PRL. La dosiss de 0,5 a 1 mg/semana. Lo recomendamos como

opcin por su mayor ecacia (tanto respecto aalizacion de las concentraciones de PRL como ainucin del tamano tumoral (1) y mejorcia3,16. Las nicas excepciones podran ser el cre-o tumoral durante la gestacin o los motivosicos. En estos casos la primera eleccin sera lariptina.riptina: fue el primer frmaco introducido enmiento de la hiperprolactinemia hace ms de. Es un agonista dopaminrgico selectivo D2 yista D1. Habitualmente se administra 2-3 veces alsu vida media corta, aunque en algunos pacientesente con una dosis. Debe iniciarse a dosis de 0,62-/da, e incrementar 1,25 mg cada semana. El

teraputico suele oscilar entre 2,5 y 7,5 mg/da.argo, algunos pacientes llegan a necesitar dosisde 20-30 mg. Los efectos secundarios como nu-mitos, hipotensin arterial postural y cefalea soncuentes, aumentan si las dosis son elevadas, y a

limitan la adherencia al tratamiento. Es el fr-e eleccin en el embarazo por ms experienciaada, pero es peor tolerado que la cabergolina.lida: agonista dopaminrgico no ergtico. Setra en dosis nica diaria; se comienza cona durante 3 das, con incremento a 50 g/dadas, y a partir del sptimo da se contina cona. El 50% de los pacientes resistentes a bromo-

responden a quinagolida: tiene caractersticas similares a quinagolida. Setra en 2 tomas diarias; se inicia el tratamiento

mg por la noche, y se aumenta progresivamente. media es de 0,3 mg/da.a: retirada en EE.UU. por mayor frecuencia de

edad valvular que los restantes frmacos dopa-cos. No recomendamos su uso.

Gua clnica de diagnstico y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia 313

Tabl

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Efectos secundarios

Se producen sobre todo al inicio del tratamiento; por ello,las dosis iniciales deben ser muy bajas e incrementarse pro-gresivamente:

Gastrointos, estr

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del trata Otros: se

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Respuesta

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Las recomagresividadlactinomasincluso semdos con un

PRL sriperidicade dosis3

RM: a losestablectinoma asntomasmas.

Campimeriesgo deevoluci

DMO: al dismo, y

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Prolactino

La resistenel fallo enmxima tocia de redusituacin re

Alcanzar En pacie

cabergolalguno d

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al tratamiento

ra respuesta al tratamiento la normalizacin detraciones de PRL (respuesta bioqumica) y lael tamano tumoral3.

zacin del tratamiento

endaciones generales deben adaptarse a la de la enfermedad, de modo que los macropro-

invasivos requieren un seguimiento estrecho,anal, y los microprolactinomas pueden ser segui-

a periodicidad aun mayor que la comentada.

ca: al mes de iniciar el tratamiento y despusmente (en funcin de la respuesta) para ajuste.

3 meses en el caso del macroadenoma. No estido que sea necesario en el caso del microprolac-

menos que aumente la PRL o aparezcan nuevos3. Despus, anual en el caso de los macroadeno-

tra: valoracin inicial en macroadenomas con compresin del quiasma ptico y despus segnn.inicio si existe historia prolongada de hipogona-

despus valorar su repeticin si estaba afectada. funcin hiposaria: en macroadenomas al diag-

despus segn evolucin. Tambin se valoraradenomas en los que la funcin gonadal no se

al normalizar la PRL.

ma resistente

cia a agonistas dopaminrgicos se dene como lograr un nivel de PRL normal con la dosislerada de agonistas dopaminrgicos y la ausen-ccin del 50% en el tamano tumoral3. Ante estacomendamos:

la dosis mxima tolerada3 (1).ntes con resistencia a la bromocriptina, pasar aina3 (1) o como segunda opcin utilizare los otros agonistas dopaminrgicos. En algunos

314 I. Halperin Rabinovich et al

pacientes resistentes a la cabergolina se han obtenidorespuestas con bromocriptina18.

Ciruga transesfenoidal en pacientes que no responden aninguna de las pautas anteriores3.

Si falla el tratamiento quirrgico, radioterapia.

La causase ha descrnmero de10% de reslos macrop

Los proresistentes

Ecocardio

El riesgo deenfermedaagonistas dpacientes cmercado pcon la cabcin para de la dosistratamient

Aunqueriesgo, sugcontrol ecmiento en a la semanlo aconsejpacientes qlina (> 2 mgEn todo caspias (en ocde la dosis

Otras alte

Las mujeretacin puedopaminrtratadas coconcentracde expanside PRL4.

Interrup

Sigue discumiento, y interrupcitearse en recidiva dehiperprolac

La recutratamientmas, es un es el seguanos). La r

tratamiento con agonistas dopaminrgicos, los concentra-ciones de PRL en el momento del diagnstico y el tamanotumoral inicial. Las guas clnicas ms recientes sugierenla interrupcin del tratamiento farmacolgico en aquellospacientes que presenten durante al menos 2 anos concen-

es p remanoe laens

prolaientos gr

denenteo lo

as tr de lrase an hanuacroacionas ns sia.omedopasupeiasmnganuccin seral pemprajas

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es topeue la

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/04/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. de la resistencia no es totalmente conocida peroito, entre otros mecanismos, la disminucin del

receptores D2. Con cabergolina se produce unistencia en los microprolactinomas y un 18% enrolactinomas19.lactinomas en varones son ms frecuentemente

a los agonistas dopaminrgicos que en mujeres20.

grafa

enfermedad valvular cardaca, observado en lad de Parkinson tratada con dosis muy altas deopaminrgicos, fue estudiado recientemente enon hiperprolactinemia. La pergolida se retir delor esta causa y se realizaron estudios en relacinergolina, sin hallar evidencias claras de asocia-la dosis habitual y con una posible repercusin

total acumulada, que puede ser importante enos de dcadas de duracin21---24.

no est aun establecida la dosis acumulada deerimos que no es indispensable realizar de rutinaocardiogrco en los primeros anos de trata-los pacientes que reciban 1-2 mg de cabergolinaa3, a menos que coexistan factores clnicos queen. Por otra parte, sugerimos realizarlo en losue requieran dosis iniciales elevadas de cabergo-/semana), o al cabo de > 5 anos de tratamiento.o, teniendo en cuenta la duracin de estas tera-asiones, de por vida) se aconseja llevar registro

acumulada de dopaminrgicos.

rnativas

s con microprolactinomas que no desean ges-den no requerir tratamiento con agonistas

gicos. Las que estn en amenorrea pueden sern estrgenos y debe determinarse anualmente lain de PRL. La RM se repetir en caso de signosn del tumor o si aumentan las concentraciones

cin de los agonistas dopaminrgicos

tindose cul es la duracin ptima del trata-si este puede suspenderse denitivamente25. Lan de los agonistas dopaminrgicos debe plan-casos cuidadosamente seleccionados, porque la

la enfermedad puede implicar reaparicin de latinemia y reexpansin tumoral.

rrencia de la hiperprolactinemia al suspender elo dopaminrgico, en micro y macroprolactino-fenmeno frecuente, tanto ms cuanto ms largoimiento (llega hasta alrededor del 80% a los 8ecurrencia se correlaciona con la duracin del

traciontumorsu tamnen qusu suspmacrotratamnrgicla PRLnalm

Com120 dracinse retdeberluego de macentrasntomRM, mdenom

Recnistas lmite del qumanteno redpodratumorsis, siedosis b

Cirug

Solo usugerimcon agcionesde micpuestaclnica

Los75 y e80% pdepentamanlas cona 200 micro a quecos pubrosi

Si lrrgicael posmos qersistentes de normoprolactinemia y ausencia deanente visible en RM o disminucin notable de

inicial (tabla 4) (2OOO). Barber et al. propo- duracin del tratamiento dopaminrgico hastain sea superior a 2 anos, fundamentalmente enctinomas26. Cuando se decida la interrupcin delo sugerimos reducir la dosis de agonistas dopami-adualmente, tanto como nos permita mantenertro de la normalidad (2OO), hasta retirarla.s valores de PRL pueden seguir suprimidos hastaas su retirada27, sugerimos que la primera valo-os niveles de PRL tras suspender esta medicacin3 meses. Posteriormente los controles de PRLacerse cada 3 meses durante el primer ano ylmente, al menos 5 anos, sobre todo en casosdenomas. Si hay aumento importante de las con-es de PRL, superando los 100 ng/ml, o apareceneurolgicos o prdida de visin, se debe solicitar

el paciente presentaba inicialmente un macroa-

ndamos no interrumpir el tratamiento con ago-minrgicos en aquellos pacientes en los que elrior del adenoma se encuentre a menos de 5 mma ptico, exista invasin de senos cavernosos5, o

concentraciones elevados de PRL y/o aumento on del tamano tumoral (tabla 4). Una excepcin

los microadenomas sin disminucin del tamanoro con cambios radiolgicos sugestivos de necro-e que mantengan niveles de PRL controlados con

de agonistas dopaminrgicos.

inora de pacientes requiere ciruga. En general,la ciruga transesfenoidal cuando el tratamientotas dopaminrgicos no disminuya las concentra-RL o el tamano de los macroadenomas. En casoenomas, la ciruga suele limitarse a casos sin res-ratamiento farmacolgico y con manifestacionesrsistentes (2OOO) (tabla 5).entajes de curacin quirrgica oscilan entre el% para los microadenomas y entre el 18 y ellos macroadenomas. Los resultados quirrgicose la experiencia y calidad del neurocirujano, deloral y de las concentraciones de PRL28. Cuando

traciones de PRL prequirrgicas sean superioresdisminuye el porcentaje de curacin, tanto en

en macroadenomas29. Algunos trabajos apuntanratamiento previo con agonistas dopaminrgi-empeorar los resultados quirrgicos por inducir

rujanos son experimentados, la mortalidad qui-muy baja (0,2%) y hay pocas complicaciones enratorio inmediato28. Considerando esto, sugeri-

ciruga hiposaria se centralice en hospitales

Gua clnica de diagnstico y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia 315

Tabla 4 Criterios para la interrupcin del tratamiento con agonistas dopaminrgicos

Favorables Excluyentes

Duracin del tratamiento > 2 anosConcentraciones normales de prolactinaAusencia de imagen radiolgica de adenomaDisminucin de tamano tumoral:- > 50% sobre el inicial- Descenso de los macroadenomas a 10 mmumoral muy prximo a quiasma pticon de senos cavernosos

ilidad de realizar seguimiento mdico adecuado

apia

be considerarse la ecacia de la radioterapiaas complicaciones derivadas del propio trata-

radioterapia convencional logra normalizar lasiones de PRL en solo el 34,1% de casos y, la

veces, tras un largo periodo de latencia y conaterales importantes (riesgo de hipopituitarismo,e neoplasias intracraneales secundarias, lesinano de nervios pticos). Sugerimos que la radio-emplee solo en pacientes con grandes tumoresn candidatos a tratamiento quirrgico y que noa agonistas dopaminrgicos o no puedan ser tra-ellos, y en casos de prolactinomas agresivos o

(2OOO).videncia cientca que apoye la recomendacin

autores de suspender los agonistas dopaminr- de administrar la radioterapia para mejorar sus5.onoce si la radioterapia esteroatxica es supe-nvencional para reducir los efectos secundariossminuir ms rpidamente los niveles hormonaleso tumoral. Los tumores con extensin suprase-los en los que hay menos de 5 mm de separacinmites tumorales y el quiasma ptico, no debenn dosis nica de radioterapia36. Los prolactino-vasin de seno cavernoso pueden recibir dosisdioterapia, ya que los nervios craneales a estelativamente radiorresistentes.

roductiva

en edad frtil se debe aconsejar el empleo de

tivos de barrera cuando se inicia el tratamientoico porque, una vez normalizada la hiperprolac-uede recuperarse con rapidez la ovulacin y la

eres premenopusicas que no desean gestacinntan microprolactinomas e hipogonadismo, y noo responden a los agonistas dopaminrigos, pue-tadas con contraceptivos orales para prevenir la

masa sea. No existe evidencia de que el tra-strognico aumente el tamano tumoral en estaspero seran necesarios estudios prospectivos parae punto.

316 I. Halperin Rabinovich et al

En hombres, el tratamiento con agonistas dopaminrgi-cos causa habitualmente una mejora en la calidad del semenjunto con la restauracin de la funcin gonadal y la dismi-nucin del tamano tumoral37.

Planica

Se recominormalizactamano tusesfenoidao macroadtas dopamino disminu(2OOO). puede causempleo de

Cuando res con micemplear ci

En la prder la cabetambin atagonistas d

Gestaci

Cuando falembarazo tamiento c(2OO).

Duranteaumentan puticas enlos sntomaciones plasminar de fo

En el etamano podaria a lasde crecimiedel 2,2-5%puede elevsera prudeminrgicosconseguidosobre todoquiasma psido tratadriesgo de clar al de lo

En mujemente evaEn mujeresms estudifrecuenciacimiento su

Si aparese recomiecon RM sin con macrop

Si se produce aumento sintomtico del tamano tumoralrecomendamos reiniciar el tratamiento con bromocrip-tina, si previamente se haba suspendido (1OO). Hayya constancia de que el empleo de bromocriptina no hacausado aumento del riesgo de malformaciones fetales en

e 2. mengo, aes mrololinatrataos dsmoa cala acuticainrga. SnitonsestrminrO).

rto

l parta de de

la al14, croae esobad.oximla noir decen

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scasos en

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enda que antes de la concepcin se logre lain de las concentraciones de PRL y que elmoral sea < 10 mm (1OOO). La ciruga tran-l puede ser una opcin en mujeres con microenomas con intolerancia o resistencia a agonis-nrgicos4 y en mujeres con macroadenomas queyan de tamano con tratamiento farmacolgico38

Sin embargo, la ciruga transesfenoidal tambinar hipopituitarismo, obligando posteriormente al

tcnicas de reproduccin asistida.no se consigue restaurar la ovulacin en muje-roprolactinomas que desean fertilidad sugerimostrato de clomifeno o terapia con gonadotropinas.ogramacin previa al embarazo se debe suspen-rgolina e introducir bromocriptina aunque estaraviesa la barrera placentaria39 y el empleo deopaminrgicos no est aprobado en el embarazo.

n

te el primer periodo menstrual y la prueba desea positiva, recomendamos interrumpir el tra-on bromocriptina para evitar la exposicin fetal

el embarazo normal las concentraciones de PRLms de 10 veces40 y por eso las decisiones tera-

mujeres con prolactinomas deben tomarse segns y signos que presenten y no por las concentra-mticas de PRL. Adems, estos no se deben deter-rma rutinaria durante la gestacin (1).

mbarazo normal, la hipsis puede duplicar sur hiperplasia de las clulas lactotropas, secun-

concentraciones altas de estrgenos41. El riesgonto tumoral sintomtico durante el embarazo es

para mujeres con microprolactinomas, pero sear hasta el 31% en macroprolactinomas. Por eso,nte mantener el tratamiento con agonistas dopa-

en mujeres con macroprolactinomas que han gestacin mientras seguan este tratamiento,

si los tumores son invasivos o estn cerca deltico. Si las pacientes con macroadenomas hanas previamente con ciruga o radioterapia, elrecimiento sintomtico es solo del 2,8-4,3%, simi-s microadenomas.res con microprolactinomas sugerimos exclusiva-luacin clnica en cada trimestre de gestacin.

con macroprolactinomas se debe realizar ade-o trimestral de campimetra, o incluso con ms

si antes del embarazo ya haba evidencia de cre-praselar.cen sntomas neurolgicos o alteraciones visualesnda realizar estudio oftalmolgico y morfolgicousar gadolinio, en gestantes tanto con micro comorolactinomas (1OO).

ms dlina esembarde serillo neucaberg

El en casdel micados hasta terapdopamla ciruser moga tracasi a dopam(1O

Pospa

Tras eagonismas qude quetumoren maderarscomprtacin

Aprblece a partlos con

Sololactinecasos sel tratcon se

Prola

Los prcuenteprolaclo quedopamcia de inmedagresiv

Prola

Hay etinoma500 embarazos42. La experiencia con cabergo-or, pero los datos parecen ser similares42,43. Sinlgunos hallazgos recientes43 senalan la necesidads amplias con estudio y seguimiento del desarro-gico posterior de los ninos expuestos intratero a.miento quirrgico tambin puede considerarsee crecimiento tumoral. Los benecios y riesgos

frente al tratamiento mdico deben ser expli-da paciente, porque no hay estudios controladostualidad que indiquen cul es la mejor opcin. Probablemente la reintroduccin del agonista

gico es menos lesiva para la madre y el feto quei se opta por el tratamiento farmacolgico, debe

rizado de forma continua, recomendndose ciru-fenoidal o induccin al parto, si el feto estino, cuando no haya respuesta a los agonistas

gicos con empeoramiento progresivo de la visin38

y lactancia

to no se introduce de nuevo el tratamiento conopaminrgico en las pacientes con microadeno-seen lactancia materna. Aunque no hay indicioslactancia materna induzca aumento de tamanoen general, se desaconseja la lactancia maternadenomas (1OOO); sin embargo, podra consi-ta si existiese deseo de la madre y no se hao aumento de tamano tumoral durante la ges-

adamente a las 6 semanas del parto se resta-rmoprolactinemia en las gestaciones normales y,

ese momento, se pueden empezar a reevaluartraciones de PRL.ha descrito remisin espontnea de la hiperpro-

en mujeres con microprolactinomas44. En estosede considerar discontinuar de forma prolongadanto con agonistas dopaminrgicos tras el partoiento regular durante al menos 5 anos.

omas en ninos y adolescentes

tinomas son los adenomas hiposarios ms fre- ninos y adolescentes. Prcticamente todos losas diagnosticados en ninos son sintomticos por

bligado su tratamiento45. El empleo de agonistasgicos es la primera opcin teraputica en ausen-plicaciones que requieran tratamiento quirrgico

La radioterapia debe limitarse a los casos mssin respuesta a agonistas dopaminrgicos.

omas en menopausia

s estudios sobre el tratamiento de los prolac- pacientes posmenopusicas. El manejo de los

Gua clnica de diagnstico y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia 317

macroprolactinomas no diere del que se sigue en otrosgrupos de edad, pero probablemente no sea necesario eltratamiento de los microadenomas (1OOO). Adems sehan descrito casos en los que la menopausia puede estarrelacionada con la resolucin de la hiperprolactinemia46. Sise decide la suspensin del tratamiento farmacolgico sedebe mantener un seguimiento regular de las pacientesdurante al menos 5 anos.

Tratamiento de prolactinomas malignos

La incidencia de prolactinomas malignos es muy baja. Sedebe sospechar su existencia en casos con falta de respuestaal tratamiento farmacolgico o despus de recurrencias trasla ciruga. El diagnstico de malignidad solo se establecepor la extensin del tumor a reas no continuas del sis-tema nervioso central o por la presencia de metstasis. Elestudio anatomopatolgico no es concluyente aunque hayparmetros atpicos que sugieren malignidad como la pre-sencia de numerosas mitosis, atipias y pleomorsmo nuclear,inmunorreactividad positiva p53, ndice proliferativo Ki-67superior al 3%, e invasin47.

Solo el 60% de los pacientes con carcinomas producto-res de PRLmetstasisciruga, radgicos, empresultados

La temozadores entores de Pcon agonisaunque invmaco en pque no se c

Estudio h

Los prolacthiposarioen las sertratamientcamente m

frmacos agonistas dopaminrgicos, ya porque tienen grantamano al diagnstico y elevada tasa de recurrencia tras eltratamiento quirrgico. Por lo tanto, la informacin histo-patolgica clsica ya comentada se debe complementar condatos que puedan predecir mayor agresividad, invasividad,e incluso malignidad (denida, en los tumores hiposarios,por la presencia de metstasis a distancia)47. Los datos tradi-cionales de agresividad o malignidad (polimorsmo nuclear,atipia, reas de necrosis) tienen utilidad limitada en estostumores. El hallazgo de un ndice de proliferacin Ki.67> 3%, o inmunorreactividad para p53 > 3% se consideranpredictivos de mayor invasividad y recurrencia. Se estninvestigando otros marcadores de ciclo celular y adhesividad(ciclinas D1 y E, PCNA - proliferating cell nuclear antigen-, PNCAM - polysialylated neural cell adhesion molecule-,expresin reducida de E-cadherin/catenin), y la expresinalterada de genes reguladores de la angiognesis (FGF,VEGF y otros), que en el futuro podran tener utilidadclnica51. Recientemente se ha descrito que la inmunoex-presin de 06-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT),asociada a un comportamiento agresivo en tumores hiposa-rios (y especialmente en prolactinomas) puede predecir unarespuesta positiva a temazolamida50,52. Por ltimo, los estu-

olecuinr

clnibles

de do Moimosaci

icto

tores

o 1.

mo d conienttinom

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/04/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. sobreviven ms de un ano tras el desarrollo de. En la mayora de los casos el tratamiento conioterapia, quimioterapia o agonistas dopaminr-leados solos o en combinacin, producen falta deo solo respuesta parcial48.zolamida se ha utilizado con resultados esperan-

varios casos de carcinomas hiposarios produc-RL49, cuando no existe respuesta al tratamientotas dopaminrgicos y en prolactinomas benignosasivos50. Por eso, sugerimos emplear este fr-acientes con prolactinomas malignos o invasivosontrolan con ciruga y radioterapia (1OOO).

istolgico. Nuevas tecnologas

inomas representan ms del 50% de los tumoress, pero tienen una representacin muy inferiories quirrgicas debido a su buen manejo cono farmacolgico. Sin embargo, algunos son clni-s agresivos, ya sea porque resultan resistentes a

dios mdopammacindisponptimoRegistrlos ltinform

Con

Los au

Anex

Algoritnes detratamprolaclares de expresin y funcionalidad de receptoresgicos y estrognicos tambin pueden dar infor-icamente relevante. Todas estas tcnicas, solo

en algunos laboratorios, encuentran su marcoesarrollo en estudios multicntricos, del tipo dellecular de Adenomas Hiposarios, promovido en

tiempos en Espana desde la SEEN. (Contacto en en: http://www.remahnacional.com).

de intereses

declaran no tener ningn conicto de intereses.

e tratamiento. Ver texto para las consideracio-trol de RM y campo visual, y la suspensin deo, en los casos de microprolactinoma y macro-a.

318 I. Halperin Rabinovich et al

Algoritmo para eltratamiento

Agonista Dopaminrgico

oleran

Controla

Seguimie

DA: Agonista

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Otro DA

Repetir PRLCampo Visual

RM

Disminuir dosis ysuspender?

No se controla

Ciruga

No se controla

Radioterapia

do Recidiva

nto Reinstaurartratamiento

dopaminrgico.

fa

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