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Ciclotroni ad uso biomedico

Produzione di radiofarmaci PET

..Spingarda moresca principio XVI secolo..

… In 1929 he invented the cyclotron, a device for accelerating nuclear particles to very high velocities without the use of high voltages. The swiftly moving particles were used to bombard atoms of various elements, disintegrating the atoms to form, in somecases, completely new elements. Hundreds of radioactive isotopes of the known elements were also discovered…

Early cyclotroneers (left to right): J. J.Livingood, F. Exner, M. S. Livingston, D. Sloan,Lawrence, M. White, W. Coates, L. J. Laslett, T. Lucci.

Il primo ciclotrone...

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“Bombardamento” di nuclidi stabili

Accelerazione di una particella carica (I)basse energie..

Forza centrifuga Fc = Forza elettromagnetica di Lorentz FL

)(22

1

2

vfmqB

rv

Tf

mqB

rv

qvBrmv

≠===

==

=

ππ

ω

Fc

B

v

FL

B

q+

(Cavità)

-

+(Cavità)

3

Accelerazione di una particella carica (I)

Fc

B

vFL

B

q+

(Cavità)

-

+(Cavit

à)

Accelerazione di una particella carica (II)

Teoria Relatività di Einstein

E tot = E massa a riposo + E cinetica = m tot relativistica • c2 =m0 • c2

E totale = n passaggi • V (keV)

Es. Scanditronix MC17

E finale= 170 • 100 keV = 17 MeV

tuttavia

tottot EBqcf

EBqc 22 == quindi e ω

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Accelerazione di una particella carica (III)..come superare i 10 MeV?

In prima approssimazione si considera come criterio di “desincronizzazione” :

E cinetica ≈ 1% m riposo

Protoni E0 = 938 MeV E max ≅ 10 MeVDeutoni E0 = 1877 MeV E max ≅ 20 MeVParticelle α E0 = 3733 MeV E max ≅ 40 MeV

Compensazione dell’effetto relativistico:SINCROCICLOTRONICICLOTRONI ISOCRONI

Sincrociclotroni (1945, Veksler – McMillan)

scin

s

s

E

tfconstBEBqc

rv

ω

ω

ωω

1)(

0

2

∝

==

===

e outilizzand

sincrono

Radiofrequenza, Rf(t), la particella può essere sincronizzata con il campo seguendo il suo aumento di massa relativisticaNon si produce un fascio di particelle continuo ma ad impulsi

E Max = 900 MeV (particella 3He, Corrente di fascio = 1µA)Diametri d’orbita di 5 – 17 m (!!)Fascio pulsato (!!)

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Ciclotroni isocroni (1938, L.H. Thomas) - I

nucleone

cin

s

nMeVErBrB

ErEBrB

mqB

•===

+=

=

938)0(

)(

)(1)(

0

0

00

erivoluzion per medio valore

doconsideran

ω

Ciclotroni isocroni - II

I Poli sagomati generano gradienti alternati di campo lungo la traiettoria (zone a campo forte e debole) per la focalizzazione del fascio di particelle

(Ciclotroni AVF, azimuthally varying field)

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Ciclotroni isocroni - IIIComponente Azimutale del campo B

Azimuth (0-90°)

Indu

zion

e B

(0)

“RIDGE”

“VALLEY”0 π/2

Ciclotroni isocroni - IV

Le forze che agiscono sulla partiella sono variabili: valore mediato in una rivoluzione (oscillazioni armoniche)

)/1( 0EEmBB

mq

cins +

==ω

Rf (kV) con frequenza ωRf

ωRf = h ωRf (h, numero armonico)Consente il mantenimento di ridotte dimensioni d’orbita

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Ciclotroni isocroni - V

Esempio:Ciclotrone Scanditronix MC17

MHz cm

T

262/

357.1

2 ==

==

EBqcf

rB

estrazione

π

Ciclotroni a ioni negativi

Ioni accelerati: H-, D-

Vantaggi:Efficienza d’estrazione 100%Maggior controllo d’estrazione (no hot spot)Partizione del fascio

Ottenimento di valori di corrente di fascio molto elevati (> 125 µA)

Ridotta attivazione internaEs. spessore della schermatura polietilene per una riduzione a 0.5mRem (5•10-3 Sv) quando 1 Ci 18F viene prodottoCiclotrone a ioni negativi (11MeV) - 85 mmCiclotrone a ioni positivi (17MeV)- 160 mm

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Reazioni nucleari 14N(p,α)11C

protone

nucleo di azoto-14

energeticameneinstabile

nucleo dicarbonio-11

particella alfa

La particella incidente deve superare una barriera energetica repulsiva (barriera coulombiana)

Le forze nucleari interne al nucleo prevalgono sulla repulsione elettrostatica

La struttura finale del nucleo rappresenta la soluzione energeticamente più stabile

+

+

Parametri produzione di radionuclidi (I)

Resa bombardamento

Spessore del bersaglio (Threshold enegy, Energia incidente, Densità)

es. 14N +p → 11C + α +Q (MeV) Eth=Q (Mi+Mt) / Mt con Q < 0

Definizione intervallo di EnergiaTecnologia del contenitore di irraggiamento

Stopping Power Tables E > EthMinimizzare resa radionuclidi indesiderati/massimizzare resa della reazione nucleare Utilizzo delle funzioni di eccitazione, σ (mb vs MeV) e delle curve “Thick Target Yield” T.T.Y (Ci/µA vs MeV)

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Parametri - produzione di radionuclidi (II)

Resa di saturazione S=A / l corrente p (1-e-λt), mC/µAResa di estrazione dal target chimica delle superficihot-atom chemistryCaratteristiche del radionuclideattività specificaforma chimica e purezza radiochimicaContaminazione radionuclidicaCorrosione ed Ion-sputteringreazioni nucleari parassite

Componenti del ciclotrone (I)

Magnete (B0, ≈ 2T)Radiofrequenza (Rf system, 35 kV, ≈27 MHz)Sorgente di ioni (Ion source, H2 – D2)Estrazione (> 70 – 75%)TargetsVuoto (H- 1.5 10-5 bar, D- 1.0 10-6 bar)

… Interfaccia operatore ! H- da 16 MeVD- da 8.4 MeV

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Componenti del ciclotrone (I)

MagneteNecessario per forzare l’orbita della particella (orbita ciclica)Campo magnetico “statico” prodotta da un elettromagnete (200 coils) Campo “medio” B0, ≈ 2TNecessario per la sorgente di ioni (plasma ion source)POLI a settori (Valleys, Hills)

Alimentazione 500 A DC

.. E un sistema raffreddamento.. !

Componenti del ciclotrone (II)

“Rf – Cavity”Accelera il fascio“Spinge” gli ioni fuori (ion source)Importanza dell’isolamento (isolatori ceramici)Accoppiamento Rf (Coupling loop, Rf feeder cable)Cavità risonanti (DEES): 35 kV – 27.5 MHz4 accelerazioni per rivoluzione≈ 200 turns H- Energia finale 16 MeV≈ 60 turns D- Energia finale 8.4 MeV

.. E un sistema raffreddamento.. !

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2

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4

DEE 1

DEE 2

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Componenti del ciclotrone (III)

“Ion Source”Plasma genera H- , D-

B0 mantiene l’arco del plasma concentratoColonna del plasma e catodi di ridotte dimensioni (manteniemnto del vuoto)Probe di misura della corrente (beam current > 100 Aµ)

PSARC (3kV, 1.3A) .. E un sistema raffreddamento.. !

Rf Cavity (I)

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Rf Cavity (II)

Ion Source (I)

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Ion Source (II)

Extraction system (I)

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Extraction system (I)

Extraction system (III)

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Cypris 325 (CGR MEV)

PET Trace (GE)

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PET Trace (GE)

PET Trace (GE)

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PET Trace (GE)

PET Trace (GE)

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“Shielding”

Cyclotroneer alla consolle !

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Sintesi di radiotracciantistrategia di sintesi

precursori radioattivi e non purificabilità

resa radiochimica

attività specifica

automazioneradioprotezione

standardizzazione

efficienza

“Black boxes” – automazione della radiosintesiProduzione di 18F-FDG

“Kit-based synthesizers”RadioprotezioneRiproducibilita della sintesiElevata produttivitàControllo remoto

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L’impiego di tecnicheradioisotopiche nella ricerca farmaceutica può conesentirerilevanti risparmi economici nel processo di sviluppo del farmaco.

La disponibilità e la qualità dei nuovi radiotraccianti PET consentono di affrontare il tema della caratterizzazione biochimica in vivo del processo patologico in vista di un’azione terapeutica mirata.